袁婕，張偉，王捷忠

(1. 福建衛(wèi)生職業(yè)技術學院，福建 福州 350101；2. 福建省腫瘤醫(yī)院，福建醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院，福建 福州 350014)

肺癌是占據(jù)我國發(fā)病率和死亡率第一位的腫瘤[1]，非小細胞肺癌是肺癌最常見的類型，其病理類型主要包括鱗癌和腺癌。隨著基因檢測技術的進步和靶向治療的發(fā)展，肺腺癌的療效和預后取得了長足的進步，但對于肺鱗癌來說，由于缺乏特異性的基因突變和相關靶向治療，仍以傳統(tǒng)的治療方式為主。對于不能手術的局部晚期肺鱗癌患者，放化療是主要的治療方式。目前臨床上肺鱗癌根治性放化療主要包括三種方式：序貫放化療、同步放化療、誘導化療+同步放化療。本文旨在對接受三種不同方式放化療患者進行生存分析，并分析局部晚期肺鱗癌放化療的預后影響因素，以期對局部晚期肺鱗癌患者的放化療治療方案的優(yōu)化有所幫助。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 選擇2014年1月—2018年5月就診于福建省腫瘤醫(yī)院放療科的95例局部晚期肺鱗癌患者為研究對象，所有患者均有明確的病理診斷：鱗癌，完善檢查后根據(jù)國際肺癌協(xié)會IASLC 2009年第七版分期為Ⅲa期～Ⅲb期。95例患者均無法手術或拒絕手術治療，有根治性放化療指征，無放化療禁忌證，均接受了至少3周期紫杉類+鉑類的雙藥化療和根治性放療。納入了性別、年齡、TNM分期、是否吸煙、化療周期數(shù)、放療劑量、治療前是否合并阻塞性肺炎和肺氣腫、是否有鎖骨區(qū)淋巴結轉移、治療后是否發(fā)生放射性肺炎等多項分析因素?；颊呔唧w信息如下：95例患者中男87例，女8例；年齡范圍42～78歲，平均59歲；國際肺癌分期T1～T4分別12例、25例、19例、39例；N分期0～3分別2例、4例、53例、36例；7例接受了3周期化療、83例接受了4周期化療、5例接受了5周期化療；治療前44例患者合并阻塞性肺炎，51例無阻塞性肺炎；治療前23例患者合并肺氣腫，72例患者無肺氣腫；治療前31例患者合并鎖骨上淋巴結轉移；放療劑量根據(jù)LQ線性模型公式換算為生物效應劑量(BED)后，BED≤70 Gy的患者22例，70 Gy80 Gy患者10例；放療后根據(jù)CTC4.0標準對放射性肺炎進行分級，其中1級放射性肺炎3例，2級20例，3級17例，55例患者未發(fā)生放射性肺炎。

1.2 方法 95例無法手術或拒絕手術的局部晚期肺鱗癌患者分別接受序貫放化療、同步放化療、誘導化療+同步放化療。序貫放化療組34例患者在完成4周期紫杉類+鉑類的雙藥方案化療后開始調強放療；同步放化療組35例患者紫杉類+鉑類的雙藥方案化療與調強放療同時開始；誘導化療+同步放化療組26例患者先行紫杉類+鉑類的雙藥方案化療2周期后再行同步放化療。所有患者的放療均采用調強放射治療，以6 mV高能X線照射，以CT所見肺部病灶及淋巴結轉移灶為放療靶區(qū)總靶向體積(GTV)，GTV外擴5 mm為GTV-P，處方劑量95%等劑量線包括計劃靶體積(PTV)。為了便于比較，所有放療劑量均根據(jù)LQ線性模型公式換算為生物效應劑量BED。治療后進行長期隨訪，隨訪終點為患者死亡，隨訪的截止日期為2019年11月20日。根據(jù)隨訪結果統(tǒng)計各組患者的無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)。對所有患者總生存時間的影響因素進行多因素分析。

1.3 統(tǒng)計學方法 統(tǒng)計分析采用PASW 18.0統(tǒng)計學軟件，PFS和OS的計算從確診日期開始，到隨訪終點或隨訪截止日期為止，以月為單位，采用Kaplan-Meier法對各組的PFS和OS進行生存分析，應用logrank檢驗法比較組間差異。應用Cox回歸模型對影響患者預后的因素進行多因素分析。

2 結果

2.1 不同放化療患者生存期比較 95例患者的中位生存期為22個月，其1年生存率為88.42%，2年生存率為45.26%，3年生存率為15.79%，5年生存率為4.21%。所有患者的中位PFS為13個月。統(tǒng)計結果及生存曲線提示三組在PFS和OS上差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1、表2、圖1。

表1 三組不同方式放化療患者OS

注：表內數(shù)據(jù)以中位數(shù)(估計±標準誤)表示。

表2 三組不同方式放化療患者PFS

注：表內數(shù)據(jù)以中位數(shù)(估計±標準誤)表示。

圖1 三組不同方式放化療患者OS和PFS生存曲線

2.2 局部晚期肺鱗癌患者預后影響因素分析 將性別、年齡、TNM分期、是否吸煙、化療周期數(shù)、放療劑量、治療前是否合并阻塞性肺炎和肺氣腫、是否有鎖骨區(qū)淋巴結轉移、治療后是否發(fā)生放射性肺炎、放化療方式等11項可能影響預后的因素進行單因素分析，結果如表3所示，根據(jù)單因素分析結果，將與預后相關性較明顯的6項因素性別、放療劑量、是否吸煙、化療周期數(shù)、阻塞性肺炎、鎖骨區(qū)淋巴結轉移通過Cox回歸模型進行多因素分析。多因素分析結果如表4所示，結果顯示是否吸煙(P=0.002)、性別(P=0.045)、化療周期數(shù)(P=0.034)及放療劑量(P=0.024)是影響預后的因素。

3 討論

肺癌的發(fā)生是一項多因素、多階段的復雜過程，其中吸煙是公認的危險因素。2015年國內發(fā)表的一項多地區(qū)的前瞻性隊列研究中顯示男性吸煙患者肺癌發(fā)病風險明顯升高，其中非腺癌的發(fā)病風險(RR=5.83，95%CI：5.02-6.77)顯著高于腺癌(RR=1.78，95%CI：1.36-2.34)[2]。吸煙除了是誘發(fā)肺癌的危險因素外，也是影響預后的重要因素，在我們的研究中可以看到，經(jīng)過多因素分析，性別和吸煙都是影響預后的因素，這與國內外的研究結果是一致的。國內一項對246例非小細胞肺癌的預后影響因素分析的研究認為性別、是否吸煙以及疾病分期和是否手術是影響非小細胞肺癌預后的獨立因素[3]。另一項針對肺癌預后分析的研究也指出性別在肺癌預后中表現(xiàn)出差異[4]。國外研究者對非小細胞肺癌預后因素分析結果也顯示性別是影響預后的因素之一[5-6]。

對于不能手術和拒絕手術的局部晚期非小細胞肺癌患者的治療，放化療綜合治療要顯著好于單純放療，早在1990年Dillman RO等[7]的研究就表明化療后序貫放療對比單純放療能顯著提高Ⅲ期非小細胞肺癌患者的中位生存時間。國外一項針對9項臨床研究包括1764位患者的Meta分析結論指出同步放化療較單純放療能顯著提高患者的生存時間[8]。劉天成[9]研究發(fā)現(xiàn)同步放化療要優(yōu)于單純放療。國內針對非小細胞肺癌的一項研究中雖然同步放化療表現(xiàn)出較序貫放化療更好的療效[10]，但其納入病理類型包括了鱗癌和腺癌。近10年來，隨著靶向治療的不斷進步，肺腺癌患者的療效和預后都獲得了大幅的提高，但對局部晚期鱗癌患者來說，放化療綜合治療仍然是目前的共識，但對于放化療的順序一直以來存在爭議。我們的研究對放化療的順序進行了分組，包括了目前臨床上最常見的三種治療方式，即：序貫放化療、同步放化療、誘導化療+同步放化療。Murali AN等[11]對同步放化療和序貫放化療研究后認為同步放化療組的PFS和OS均優(yōu)于序貫放化療，但是同步放化療并非適合所有患者，荷蘭的一項研究結果提示408/686(59%)的局部晚期肺癌患者并不適合同步放化療[12]。同步放化療對于患者的基礎情況有更高的要求，較為年輕和身體狀況好的患者適合同步放化療，而對于年齡大、體質弱的患者來說，序貫放化療仍有重要的臨床意義。而在我國，高齡腫瘤患者偏多，而且由于腫瘤篩查和預防相對于發(fā)達國家還存在一定不足，導致許多患者確診時已是中晚期，體質狀況普遍偏差，所以臨床需要根據(jù)患者個體情況選擇放化療方式。在我們的研究中，三種不同方式放化療的患者其OS和PFS均未表現(xiàn)出明顯差異。對于同步放化療與序貫放化療來說，既往表現(xiàn)出明顯生存差異的臨床研究多為大樣本、長期隨訪的研究，我們研究中二者無明顯差異可能與我們研究的樣本量不足有關。對于誘導化療+同步放化療來說，其與同步放化療組的OS和PFS無明顯差異，與其他研究的結果是一致的，Vokes EE等[13]報道了一項針對不可切除Ⅲ期非小細胞肺癌患者的誘導化療+同步放化療對比同步放化療預后的研究，結果顯示，中位OS為14個月比12個月(P=0.3)，二者差異無統(tǒng)計學意義。我們的研究表明三種放化療方式未表現(xiàn)出明顯的生存差異，所以根據(jù)患者個體情況選擇合理的放化療方式是可行的，Agarwal JP等[14]研究也認為根據(jù)患者的身體情況和分期合理安排放化療順序是一種合理、可靠的方式。我們的研究中多因素分析提示化療周期數(shù)是患者預后的影響因素，我們納入的病例中化療周期數(shù)在3～5周期之間，患者普遍可以耐受，在治療安全范圍內更多的化療周期數(shù)可以有生存獲益。多因素分析也提示，放療劑量是影響預后的因素，在我們的研究中為了方便不同分割劑量和照射次數(shù)的比較，將所有放療劑量換算為生物效應劑量，結果顯示更高的劑量療效更好，但高劑量也會增加放療不良反應出現(xiàn)概率，所以目前臨床使用的標準放療劑量多為60 Gy/30 F，CHARTWEL研究[15]和RTOG 0617研究[16]均指出標準放療劑量的中位PFS優(yōu)于更高劑量，但隨著放療技術的發(fā)展和進步，更多個體化的放療方案值得探討[17]。

表3 95例局部晚期鱗癌患者預后影響因素單因素分析

表4 95例局部晚期鱗癌患者預后影響因素多因素分析

綜上所述，接受三種不同放化療方式治療的局部晚期肺鱗癌患者的生存時間無明顯差異，可根據(jù)患者的身體情況和分期制定合理的放化療方案。吸煙、性別、化療周期數(shù)和放療劑量是影響局部晚期肺鱗癌患者的預后因素。