高泳，盧露，廖新紅

(廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530021)

鼻咽癌是我國南部最常見的頭頸部惡性腫瘤之一，其首選治療方法為放射治療或同步放化療，導致治療失敗及患者死亡的主要原因是腫瘤局部殘存或復發(fā)[1]。放射治療的療效受多種因素影響，如個體差異、腫瘤情況、治療方案等，其中決定放療療效及患者預后的重要因素之一是瘤體對放療的敏感性，這與腫瘤內(nèi)血供情況及氧含量密切相關。磁共振成像(MRI)是目前鼻咽癌診斷、療效及預后評估首選的影像學方法[2]，但是MRI操作時間較長，尤其是多參數(shù)MRI序列掃描對設備要求以及費用相對較高。超聲造影時間-強度曲線( time-signal intensity curve，TIC)可以通過量化方式反映組織血流特點，超聲造影定量參數(shù)如峰值強度(peak intensity，PI)、達峰時間(time to peak，TTP)、平均渡越時間(mean transit time，MTT)、衰減速率(Slope)等可客觀、準確地反映組織中血流灌注改變情況[3]，并間接顯示缺血、乏氧情況，因此可應用于肝癌、腎癌、前列腺癌等多種惡性腫瘤的療效評估與預測[4]。但是，超聲造影在預測鼻咽癌原發(fā)灶療效方面的應用目前仍少見報道。本研究擬在治療前對鼻咽癌患者進行超聲造影，探討超聲造影定量參數(shù)預測患者治療效果的臨床應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2015年5月—2018年12月于廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院放療科擬接受治療的鼻咽癌初診患者20例，納入標準為：①經(jīng)病理確診為鼻咽癌的患者；②患者尚未接受任何治療；③患者于治療開始前行超聲造影及MR檢查，于治療結束13周時再次行MRI檢查；④無MRI及增強掃描禁忌證(包括超聲造影劑和MRI造影劑過敏史等)。排除標準：①未能完成全部誘導化療+同步放化療治療的患者；②未能按時于治療開始前行超聲造影及MRI檢查，未能按時于治療結束后13周行MRI掃描的患者。本研究遵循人體倫理委員會制定的倫理學標準，且檢查前及治療前均與患者簽署知情同意書。

1.2 超聲檢查方法 超聲儀器使用東芝Aplio 500彩色多普勒超聲診斷儀，凸陣探頭，頻率3.5～5.0 MHz?；颊呷⊙雠P位，頭部偏向檢查部位的對側，并略向后仰，探頭置于耳后乳突與下頜骨下頜支之間，囑患者吞口水以確定鼻咽部氣線的位置，在縱切面上行扇形掃查。發(fā)現(xiàn)腫塊時，常規(guī)記錄腫塊二維及彩色多普勒超聲信息(如腫塊位置、大小、邊界、內(nèi)部回聲及血供情況等)，未發(fā)現(xiàn)腫塊時注意通過兩側對比觀察黏膜有無增厚。確定可疑病灶區(qū)后探頭置于最佳顯示的縱切面，啟動造影模式，選用低機械指數(shù)0.07。經(jīng)肘靜脈團注入超聲造影劑SonoVue 1.0 ml，并用5 ml生理鹽水沖管。記錄造影動態(tài)過程不少于3 min，存儲于硬盤中待分析。

1.3 MRI檢查方法 MRI檢查均在GE 1.5T超導型磁共振成像儀上進行。采用8通道頭頸聯(lián)合線圈。掃描范圍為鞍上池至胸鎖關節(jié)水平，包括顱底、鼻咽部及咽后組淋巴結。患者取仰臥位，頭先進，囑患者保持平靜呼吸，盡量不要做吞咽動作。MRI掃描序列包括：①橫軸位T1加權像；②橫軸位T2加權像；③橫軸位及冠狀位STIR-T2W；④橫軸位DWI序列；⑤橫軸位動態(tài)增強T1W；⑥橫軸位、矢狀位、冠狀位增強T1加權序列。

1.4 數(shù)據(jù)測量及圖像處理 由兩名高年資超聲診斷醫(yī)師(均有從事超聲造影診斷5年以上經(jīng)驗)在不了解任何患者臨床資料的情況下，參考二維及造影增強圖像，避開壞死、囊變或出血區(qū)域，勾畫出腫瘤整體面積感興趣區(qū)(ROI)作為腫瘤平均強化區(qū)，在增強最明顯和最不明顯處分別選取ROI作為腫瘤高增強區(qū)及低增強區(qū)，醫(yī)師意見不統(tǒng)一時經(jīng)共同協(xié)商達成一致。由儀器自帶分析軟件得出不同區(qū)域ROI的TIC曲線，根據(jù)曲線走勢將TIC曲線分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三型[5]：Ⅰ型(速升-速降-緩降型)；Ⅱ型(速升-速降-平臺型)；Ⅲ型(速升-平臺型)。同時，分別獲取ROI 的定量參數(shù)，包括PI、TTP、MTT、Slope。由兩名高年資 MR 影像診斷醫(yī)師(均有從事磁共振成像診斷10年以上經(jīng)驗)在不了解任何患者臨床資料的情況下進行計算及測量，意見不統(tǒng)一時經(jīng)共同協(xié)商達成一致，分別于患者接受治療前及治療結束后13周時行MR掃描。

1.5 治療方案及療效評估 誘導化療采用TP方案2周期，具體用藥：多西他賽75 mg/m2，順鉑80 mg/m2，21 d為1周期。誘導化療結束14 d后行調(diào)強適形放射治療，單次劑量2.24 Gy，每周5次，共32次，總劑量為71.68 Gy。同期化療采用PF方案2周期，具體用藥：第1 d順鉑80mg/m2，第1～4 d氟尿嘧啶600 mg/m2/d。按公式計算腫瘤消退率：腫瘤消退率=(放療前直徑總和-放療中直徑總和)/放療前直徑總和×100%。療效評估參考實體瘤療效評價標準 RECIST 1.1[6]，將腫瘤分為兩組：①完全緩解(CR)組，所有病灶消失，腫瘤消退率達100%； ②非完全緩解(CR)組，其中包括PR組(腫瘤部分好轉，腫瘤消退率達 30%以上 )及SD組(腫瘤消退率低于30%或腫瘤體積不縮小反而增大)。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 13.0軟件對所有數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析。采用成組設計t檢驗分析CR組與非CR組間腫瘤平均強化區(qū)、高增強區(qū)、低增強區(qū)超聲造影定量參數(shù)有無差異；采用Spearman等級相關分析分別評價腫瘤平均強化區(qū)、高增強區(qū)、低增強區(qū)超聲造影定量參數(shù)與鼻咽癌治療療效的相關性，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 20例鼻咽癌患者，其中男16例，女4例，年齡32～62歲，平均(45.8±9.6)歲。腫瘤分期參照UICC AJCC第七版鼻咽癌分期標準[7]，其中T2期2例，T3期15例，T4期3例。

2.2 不同強化區(qū)域的超聲造影TIC曲線 鼻咽癌病灶超聲造影TIC曲線主要表現(xiàn)為兩型：Ⅰ型(速升-速降-緩降型)和Ⅱ型(速升-速降-平臺型)。同一鼻咽癌病灶，不同強化區(qū)域ROI的TIC曲線類型不一定相同，其走勢分型具體見表1。CR組有8例，非CR組有12例。CR組中，腫瘤平均強化區(qū)和高增強區(qū)TIC曲線以Ⅰ型為主；非CR組中，低增強區(qū)TIC曲線以Ⅱ型為主。

表1 兩組不同強化區(qū)域的超聲造影TIC曲線分型

2.3 CR組與非CR組間腫瘤平均強化區(qū)、高增強區(qū)、低增強區(qū)超聲造影定量參數(shù)的差異性 鼻咽癌患者CR組與非CR組不同強化區(qū)域的平均超聲造影定量參數(shù)結果具體見表2。采用t檢驗對比分析CR組與非CR組間腫瘤平均強化區(qū)、高增強區(qū)、低增強區(qū)超聲造影定量參數(shù)間的差異，結果見圖1。CR組與非CR組間腫瘤平均強化區(qū)、高增強區(qū)、低增強區(qū)的PI、MTT、Slope值差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，CR組腫瘤平均強化區(qū)、高增強區(qū)、低增強區(qū)的PI、Slope值高于非CR組，而MTT值低于非CR組。CR組與非CR組間腫瘤高增強區(qū)的TTP值差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，且CR組低于非CR組。

表2 腫瘤不同強化區(qū)域平均超聲造影定量參數(shù)值

圖1 CR組與非CR組間腫瘤不同ROI區(qū)域超聲造影定量參數(shù)對比分析

2.4 超聲造影定量參數(shù)與療效的相關性 治療結束13周時，鼻咽癌患者不同強化區(qū)域的超聲造影定量參數(shù)與療效(CR組與非CR組)相關性分析結果具體見表3。平均強化區(qū)、高增強區(qū)、低增強區(qū)的PI值、Slope分別與治療效果呈正相關，而TTP值均與治療效果呈負相關；平均強化區(qū)、低增強區(qū)的MTT值與治療效果呈負相關。

表3 不同強化區(qū)域的超聲造影定量參數(shù)與療效相關性分析

3 討論

腫瘤放化療的療效會受到諸多因素的影響，如腫瘤體積、分期，瘤體對放射線的敏感性，治療方案的選擇等。有研究表明，瘤體對放射線的敏感性是決定瘤體療效的重要因素之一[8]。超聲造影是一種無創(chuàng)、可重復性強且準確度高的功能成像方法，其定量參數(shù)可客觀、準確地反映組織中血流灌注的改變。已有文獻報道[9]，應用超聲造影參數(shù)，可定量評估腫瘤放化療、射頻消融或靶向藥物治療后瘤體內(nèi)微循環(huán)灌注的改變，如肝癌、前列腺癌、轉移性腎癌等。但超聲造影在評估鼻咽癌放化療療效方面的應用報道少見，因此，本研究對比分析不同療效組超聲造影定量參數(shù)的差異，探討造影定量參數(shù)與鼻咽癌治療效果的相關性。

本研究結果中，CR組與非CR組間腫瘤平均強化區(qū)、高增強區(qū)、低增強區(qū)的PI值差異具有統(tǒng)計學意義，且CR組腫瘤不同ROI區(qū)域的PI值均高于非CR組，其與治療效果呈正相關。這是因為強化越明顯，說明該瘤體內(nèi)新生血管越多，血管的滲透性和灌注程度越高[10]。同時，強化愈顯著即微血管更豐富的惡性腫瘤其細胞氧含量更高，對放射線和化療藥物具有更強的攝取能力。

本研究結果顯示，CR組與非CR組間腫瘤不同ROI區(qū)域的MTT、Slope值差異均具有統(tǒng)計學意義，CR組Slope高于非CR組，而MTT值低于非CR組。腫瘤不同ROI區(qū)域的Slope與治療效果呈正相關，平均強化區(qū)、低增強區(qū)的MTT值與治療效果呈負相關，腫瘤不同ROI區(qū)域的TTP值與治療效果呈負相關。在惡性腫瘤中，微血管密度較高的區(qū)域，新生成的血管內(nèi)皮細胞間隙較大，基底膜通透性大，血管通透性強，因此造影表現(xiàn)為Slope較高，而MTT值較低。腫瘤不同ROI區(qū)域的TTP值與治療效果呈負相關，TTP 越短，代表腫瘤越早期強化并迅速達到峰值，說明在高通透性的區(qū)域，治療藥物能夠更好地被吸收[10]。因此，TTP 越短，腫瘤早期強化越明顯者，其治療效果越好；反之，療效較差。有研究表明[11-12]，腫瘤內(nèi)高增強區(qū)域主要是由大量癌細胞堆積組成，微血管密集，血管通透性較好，氧合程度較高，因此對放射線和化療藥物更敏感。低增強區(qū)域則多為纖維組織以及散在的一些癌細胞組成，新生血管稀少，血供不足會導致腫瘤細胞慢性缺氧，癌細胞容易對治療產(chǎn)生抗拒，導致治療效果不佳。本研究結果中，腫瘤高增強區(qū)CR組的PI、Slope均高于非CR組，PI、Slope與治療效果呈正相關，而TTP、MTT均低于非CR組，TTP值與治療效果呈負相關。這表明對于治療敏感者，癌細胞大量聚集的區(qū)域，微血管更豐富，造影表現(xiàn)為PI值更高，新生血管的通透性更好，造影表現(xiàn)為Slope更高，而TTP、MTT值更低，因此CR組高增強區(qū)域的TIC曲線絕大多數(shù)表現(xiàn)為Ⅰ型。同時，血管通透性更高，氧合程度更高，對放射線和化療藥物更敏感，因此高增強區(qū)PI值、Slope更高者或TTP值更低者，其療效更好。由此可見，鼻咽癌超聲造影參數(shù)的差異可反映腫瘤灌注與細胞密度的不同，從而反應腫瘤氧合程度的不同，進一步推測治療的敏感性。

本研究的不足之處在于病例數(shù)較少，未能根據(jù)鼻咽癌不同病理類型或臨床分期進行分組，下一步將繼續(xù)擴大樣本量，同時繼續(xù)隨訪，在治療前、治療后隨訪的不同時期均進行超聲造影及MRI檢查，對超聲造影灌注模式和定量分析參數(shù)等在鼻咽癌診斷、分期、療效及預后等方面進行更深入的研究。

鼻咽部超聲造影定量參數(shù)可無創(chuàng)性的評估鼻咽癌原發(fā)腫瘤內(nèi)部微血管以及氧合情況，可對鼻咽癌治療的敏感性進行預測，從而為臨床個體化治療方案的制定提供非常有用的影像學資料。