齊心思

摘 要：自噬對(duì)于哺乳動(dòng)物來(lái)說(shuō)是保證機(jī)體正常運(yùn)行的重要過(guò)程，其工作機(jī)理是通過(guò)溶酶體對(duì)老舊細(xì)胞以及多余蛋白質(zhì)的降解從而使細(xì)胞能夠正常代謝，從而使機(jī)體內(nèi)部運(yùn)轉(zhuǎn)達(dá)到平衡。哺乳動(dòng)物的自噬可以分為大自噬、小自噬、分子伴侶介導(dǎo)的自噬三種，而且其發(fā)生過(guò)程的分子機(jī)制都較為復(fù)雜。本文通過(guò)相關(guān)資料對(duì)哺乳動(dòng)物自噬的相關(guān)調(diào)控因素進(jìn)行羅列綜述，以便參考。

關(guān)鍵詞：哺乳動(dòng)物;自噬;調(diào)控因素

1 緒論

自噬過(guò)程的本質(zhì)就是溶酶體對(duì)錯(cuò)誤、多余的蛋白質(zhì)以及老舊、受損的細(xì)胞器進(jìn)行充分的降解。細(xì)胞內(nèi)的自噬過(guò)程分為大自噬、小自噬、分子伴侶介導(dǎo)的自噬三種，本文主要研究的是哺乳動(dòng)物中最常見(jiàn)的自噬過(guò)程——大自噬。自噬過(guò)程會(huì)收到多種調(diào)控因素的影響，比較常見(jiàn)的原因有：DNA損傷、缺氧、缺乏生長(zhǎng)因子等。自噬過(guò)程的主要作用有提供生物大分子和能量、消除細(xì)胞內(nèi)的有害物質(zhì)，從而保證細(xì)胞內(nèi)部的正常運(yùn)轉(zhuǎn)以及內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。自噬是能夠影響生物機(jī)體生理和病理過(guò)程的重要因素，通常情況下是一種保護(hù)機(jī)制。重要的是，細(xì)胞對(duì)于癌癥發(fā)展的各個(gè)階段都有著極大的影響，癌癥初期時(shí)，通過(guò)分解細(xì)胞內(nèi)的有害蛋白質(zhì)起到對(duì)癌癥的抑制作用;在癌癥的發(fā)展過(guò)程中，自噬過(guò)程所分解的生物大分子和能量即為腫瘤發(fā)展所用，同時(shí)抵御治療過(guò)程中的藥物正常發(fā)揮作用，促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。自噬除了在哺乳動(dòng)物體內(nèi)起降解作用，同時(shí)影響哺乳動(dòng)物的分泌過(guò)程。

2 自噬的調(diào)控因素

2.1 營(yíng)養(yǎng)和生長(zhǎng)因子缺乏

此因素對(duì)于自噬過(guò)程的主要影響途徑是影響兩種信號(hào)（mTORC1和5′-腺苷酸激活蛋白激酶（AMPK））的傳導(dǎo)過(guò)程。正常情況下通過(guò)mTORC1對(duì)各種上游營(yíng)養(yǎng)途徑的整合、調(diào)控等，從而達(dá)到對(duì)細(xì)胞增殖、存活、生長(zhǎng)、代謝過(guò)程的控制。mTORC1被氨基酸激活的過(guò)程中會(huì)有中間產(chǎn)物hVps34的產(chǎn)生。結(jié)節(jié)性硬化癥復(fù)合物1以及結(jié)節(jié)性硬化癥復(fù)合物2形成的TSC1/2能夠影響mTORC1的激活過(guò)程，當(dāng)生長(zhǎng)因子不夠時(shí)不能對(duì)該復(fù)合物起到很好的抑制作用，從而影響自噬過(guò)程的信號(hào)激活。

AMPK是能夠?qū)δ芰科鸬秸{(diào)控作用的感受能量變化的重要物質(zhì)。細(xì)胞內(nèi)葡萄糖不能滿足正常使用時(shí)會(huì)激活A(yù)MPK從而引起自噬上調(diào)。是因?yàn)楫?dāng)能量較低的時(shí)候，AMP/ATP之間的比率上升，影響細(xì)胞的自噬過(guò)程。

此外，營(yíng)養(yǎng)和生長(zhǎng)因子缺乏的情況下的自噬和轉(zhuǎn)錄水平有密切的關(guān)系。當(dāng)細(xì)胞能量較為缺乏時(shí)，會(huì)加強(qiáng)自噬過(guò)程中基因的表達(dá)水平以及溶酶體基因的表達(dá)。同時(shí)在饑餓條件下，PPARα（能夠促進(jìn)自噬的受體）和FXR（對(duì)自噬起抑制作用）會(huì)競(jìng)爭(zhēng)啟動(dòng)子的位點(diǎn)對(duì)自噬過(guò)程進(jìn)行調(diào)節(jié)。

2.2 低氧

低氧環(huán)境下會(huì)對(duì)自噬過(guò)程起到上調(diào)作用。在條件下會(huì)促進(jìn)蛋白3（BNIP3）和BNIP3樣蛋白（BNIP3L）的表達(dá)而對(duì)自噬過(guò)程起促進(jìn)作用。同時(shí)，低氧環(huán)境能夠影響到AMPK（中心壓力感受器）對(duì)mTOR的負(fù)向調(diào)節(jié)的過(guò)程，從而對(duì)自噬過(guò)程產(chǎn)生影響。

2.3 氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激調(diào)控因素對(duì)自噬過(guò)程的調(diào)控主要通過(guò)常見(jiàn)的具有高反應(yīng)的含氧活性介質(zhì)，例如超氧陰離子（O2）、過(guò)氧化氫（H2O2）、羥自由基（HO）、一氧化氮（NO）等，這幾種活性介質(zhì)對(duì)自噬過(guò)程的作用機(jī)制各有不同。H2O2是對(duì)mAtg4活性位點(diǎn)的81位半胱氨酸殘基進(jìn)行氧化從而使其失去活性，從而達(dá)到阻斷mAtg4吞噬小泡膜上的LC3的脂化過(guò)程的目的。氧化應(yīng)激反應(yīng)能夠激活JNKs與cJun-N端的結(jié)合，從而上調(diào)Beclin1的表達(dá)水平。

2.4 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激對(duì)自噬過(guò)程的調(diào)節(jié)作用是通過(guò)影響未折疊蛋白反應(yīng)等過(guò)程來(lái)實(shí)現(xiàn)的。在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中積累了較多未折疊蛋白時(shí)，會(huì)激活UPR效應(yīng)分子蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶，進(jìn)一步的引發(fā)自噬相關(guān)蛋白的產(chǎn)生，從而上調(diào)自噬過(guò)程。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)中對(duì)自噬的調(diào)控還可以是肌醇必須酶1（IRE1）對(duì)JNK信號(hào)通路的激活，誘發(fā)胞漿內(nèi)鈣離子含量的增加，激發(fā)AMPK，進(jìn)一步上調(diào)自噬水平。

2.5 DNA損傷

常見(jiàn)的引發(fā)DNA損傷的過(guò)程有化學(xué)治療劑、紫外線輻射、電離輻射等，這些都是對(duì)自噬過(guò)程的調(diào)控因素。DNA損傷會(huì)直接觸發(fā)腫瘤抑制因子的活性，致使抑制因子p53轉(zhuǎn)錄水平的上調(diào)以及自噬相關(guān)基因的表達(dá)，相關(guān)基因包括有編碼溶酶體蛋白損傷相關(guān)自噬調(diào)節(jié)蛋白（DRAM）以及一些核心Atgs。

2.6 電離輻射

IR是臨床醫(yī)療中治療惡性腫瘤的常見(jiàn)手段，經(jīng)查閱資料發(fā)現(xiàn)IR對(duì)于哺乳動(dòng)物的細(xì)胞自噬有誘導(dǎo)作用。通常情況下，自噬是細(xì)胞自身的一種保護(hù)機(jī)制，在細(xì)胞中加入自噬抑制劑或者其他對(duì)細(xì)胞自噬有抑制作用的藥物或基因等會(huì)提高放療時(shí)的敏感性。但是，在某些細(xì)胞系中，誘發(fā)其自噬作用同樣能夠提升對(duì)放療的敏感程度，該情況下細(xì)胞的自噬就不再是一種保護(hù)作用，而是同細(xì)胞毒素一樣了。

2.7 免疫系統(tǒng)的激活

自噬過(guò)程與免疫過(guò)程是息息相關(guān)的，相關(guān)免疫分子以及其他免疫過(guò)程例如：抗菌免疫防御、炎癥、獲得性免疫等都會(huì)對(duì)免疫有調(diào)節(jié)作用。有相當(dāng)一部分的自噬調(diào)節(jié)介質(zhì)已經(jīng)被證明了，例如Toll樣受體、白介素1β、白介素-6、干擾素等。同時(shí)被證明的自噬抑制劑有白介素10、白介素13，通常情況下白介素-4對(duì)自噬過(guò)程是有抑制作用的，但是近期有研究表明，它能夠?qū)細(xì)胞的自噬過(guò)程起到誘導(dǎo)作用。

2.8 抑癌基因p53

通常情況下，抑癌基因p53分布在細(xì)胞質(zhì)和核內(nèi)。核內(nèi)抑癌基因的作用是作用于自噬過(guò)程中多個(gè)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，或者是通過(guò)參與到mTORC1的調(diào)節(jié)從而上調(diào)自噬水平。細(xì)胞質(zhì)抑癌基因發(fā)揮作用的過(guò)程是抑制mTORC1的活性，從而達(dá)到抑制自噬過(guò)程的目的。

2.9 表現(xiàn)遺傳修飾和信使RNA沉默

除了上述能夠影響自噬過(guò)程的調(diào)控因素外，遺傳基因和mRNA對(duì)自噬過(guò)程同樣有介導(dǎo)作用。相關(guān)資料顯示，自噬過(guò)程中，組蛋白第16位賴氨酸乙?；磉_(dá)下調(diào)與自噬基因的表達(dá)降低有一定的關(guān)系。

3 小結(jié)與展望

細(xì)胞自噬是一個(gè)保守的過(guò)程，細(xì)胞自噬對(duì)于維持細(xì)胞內(nèi)部平衡穩(wěn)定的內(nèi)環(huán)境有極大的影響作用，與某些病理過(guò)程息息相關(guān)。目前相關(guān)領(lǐng)域?qū)τ诩?xì)胞自噬的過(guò)程及作用了解也更加深入，對(duì)細(xì)胞的自噬進(jìn)行詳細(xì)的研究可以對(duì)免疫性疾病起到預(yù)防和控制的作用，在細(xì)胞自噬的研究方面要對(duì)其作用機(jī)制以及調(diào)控方式進(jìn)行更為深入的了解。

參考文獻(xiàn)：

[1]劉文玲，賀修勝.哺乳動(dòng)物自噬的調(diào)控因素[J].中南醫(yī)學(xué)科學(xué)雜志，2019，47（03）：333-336.

*通訊作者：黃華，北京工業(yè)大學(xué)。