吳 昱 龔 勇 張常勤 張 寅 王冬雪 丁 霞 屈 磊 劉 剛 周亦倫

特發(fā)性膜性腎病(idiopathic membranous nephropathy,IMN)是導(dǎo)致成人腎病綜合征的最主要原因之一，也是在腎移植后最常復(fù)發(fā)的腎小球疾病(約40%)[1,2]。近年來IMN在發(fā)展中國家的發(fā)生率明顯上升，尤其是在中國。IMN的發(fā)病高峰一般在中老年，而近期大規(guī)模流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明，近年中國IMN發(fā)生率的成倍增長主要是由于青年患者(14～44歲)的增長[3]。因此，明確中老年發(fā)病與青年發(fā)病IMN不同的臨床病理特點(diǎn)十分重要。但目前關(guān)于青年發(fā)病的IMN的研究非常有限且存在爭議。本研究回顧性分析了首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院79例不同年齡段IMN患者的臨床、病理特點(diǎn)，以期為本疾病臨床診斷和治療提供參考及指導(dǎo)。

材料與方法

1.研究對象:選擇2014年1月～2020年3月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬天壇醫(yī)院腎內(nèi)科經(jīng)超聲引導(dǎo)下腎穿刺活檢確診為IMN的患者79例。排除系統(tǒng)性紅斑狼瘡、乙型肝炎、腫瘤、感染性疾病等疾病者。所有患者均行腎穿刺活檢病理提示MN，且臨床病理資料完整。按年齡分為青年組(≤35歲)、中年組(36～59歲) 和老年組(≥60歲)。

2.研究方法:收集3組患者的臨床資料，包括性別、年齡、病程、高血壓病史、糖尿病史、收縮壓、舒張壓、臨床表現(xiàn)等，并收集實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)結(jié)果，包括24h尿蛋白、血尿、尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)、尿酸(UA)、總蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、血紅蛋白(Hb)。應(yīng)用CKD-EPI公式對腎小球?yàn)V過率(eGFR)進(jìn)行估算[4]。在B超引導(dǎo)下行腎活檢穿刺術(shù)，所獲取的腎組織送至北京大學(xué)第一醫(yī)院腎臟病理室分別行光鏡、免疫熒光和電鏡檢查。HE、PAS、PASM 及Masson 染色下進(jìn)行光鏡檢查，觀察腎小球、腎間質(zhì)及小動脈病變情況。IgG、IgA、IgM、C3、C1q、Fib 染色下進(jìn)行免疫熒光檢查。

結(jié) 果

1.一般資料特征:本研究共納入79例IMN患者，年齡18～65歲，其中青年組26例(男性16例，女性10例)，中年組33例(男性21例，女性12例)，老年組20例(男性9例，女性11例)，詳見表1。

表1 不同年齡組IMN患者臨床資料比較

2.臨床特征及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較:所有患者病程0.2～36.0個(gè)月，均有蛋白尿，其中腎病綜合征72例(90.1%)，血尿35例(46.5%)，均為鏡下血尿。

青年組病程短于中老年組(P=0.037)。老年組合并高血壓、糖尿病的比例高于中青年組(P=0.028，P=0.000)。老年組的腎小球?yàn)V過率(eGFR)低于中青年組(P=0.000),血紅蛋白低于中青年組(P=0.001)。3組性別、收縮壓、舒張壓、24h尿蛋白、血尿、尿素氮(BUN)、尿酸(UA)、總蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見表1。

3.腎臟病理特征比較：79例IMN患者中，Ⅰ期38例(48.1%)，Ⅰ～Ⅱ期21例(26.6%)，Ⅱ期19例(24.1%)，Ⅱ～Ⅲ期1例(1.3%)，無Ⅲ期及Ⅳ期病例。腎小球內(nèi)免疫熒光沉積以IgG(100%)、C3(88.6%)為主，部分伴有IgM(54.4%)沉積，個(gè)別伴有IgA、C1q，沿毛細(xì)血管袢呈顆粒狀分布。

老年組腎小管萎縮、腎小管間質(zhì)纖維化、炎細(xì)胞浸潤比例均高于中、青年組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。老年組腎小球硬化比例(65.0%)顯著高于青年組(30.8%)和中年組(39.4%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.048)，詳見表2。

表2 不同年齡組IMN患者病理指標(biāo)比較[n(%)]

討 論

膜性腎病按發(fā)病原因分為特發(fā)性膜性腎病(IMN)及繼發(fā)性膜性腎病(secondary membranous nephropathy, SMN)。近年來發(fā)現(xiàn)IMN與針對M-型磷脂酶A2受體(M type phospholipase A2 receptor，PLA2R)、1型血小板反應(yīng)蛋白7A域(thrombospondin type 1 domain containing 7A)等靶抗原的自身抗體有關(guān)，部分病因仍不明確。SMN是指繼發(fā)于臨床疾病如乙型肝炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腫瘤等。IMN 可發(fā)生于任何年齡，以中老年人最為多見，一般發(fā)生在31～60歲，但近年來發(fā)病呈現(xiàn)年輕化的趨勢[5,6]。本研究分析比較了青年IMN 患者與中、老年IMN患者在臨床病理特點(diǎn)方面的差異性，以期指導(dǎo)臨床醫(yī)生對于不同年齡階段的IMN患者采取個(gè)體化治療。

IMN主要臨床表現(xiàn)是水腫、腎病綜合征、高血壓、鏡下血尿，而腎衰竭不多見。本研究中100%的患者存在蛋白尿，表現(xiàn)為腎病綜合征者90.1%，與國外報(bào)道相近[2,7]。血尿的發(fā)生率為46.5%，主要表現(xiàn)為鏡下血尿，符合IMN的臨床特征。分析各組臨床表現(xiàn)發(fā)現(xiàn)，青年IMN患者病程更短，而中老年IMN患者合并高血壓、糖尿病的比例明顯高于青年患者，且隨著年齡的增長腎功能呈下降趨勢。而在24h尿蛋白蛋白定量、血白蛋白水平、血尿酸、血脂等方面在各年齡組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。關(guān)于各年齡段尿蛋白量、低蛋白血癥程度的差異，目前研究結(jié)果尚有爭議，可能與樣本量、納入標(biāo)準(zhǔn)不同等因素有關(guān)[8～12]。文獻(xiàn)報(bào)道腎活檢時(shí)血肌酐升高是影響IMN患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素, 高血壓、持續(xù)大量蛋白尿亦與IMN患者預(yù)后密切相關(guān)[13～16]。因此存在上述因素時(shí)，應(yīng)密切隨訪。

典型的膜性腎病免疫熒光表現(xiàn)為IgG和C3在腎小球毛細(xì)血管袢上皮下和基膜沉積，電鏡表現(xiàn)為電子致密物在上皮下沉積，除此之外多伴有一定程度的腎小管間質(zhì)及小血管損害[17]。本研究結(jié)果顯示老年組的腎小球硬化比例遠(yuǎn)高于中青年組(P<0.05)，因膜性腎病本身進(jìn)展緩慢，故推測老年組腎小球硬化比例偏高與其病程較長以及伴隨疾病如高血壓等因素有關(guān)，與以往研究結(jié)果一致[15]。既往證據(jù)表明嚴(yán)重的慢性腎小管間質(zhì)損傷是進(jìn)展至終末期腎病的危險(xiǎn)因素[18]。本研究中老年組腎小管萎縮、腎小管間質(zhì)纖維化、炎性細(xì)胞浸潤比例均高于中青年組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，有待于擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

在3個(gè)年齡段的患者中均有部分病例表現(xiàn)為多種不同的免疫復(fù)合物(IgA、IgM、C1q)在多部位(系膜區(qū)、上皮下、基膜)沉積。一般出現(xiàn)明顯系膜細(xì)胞增殖、免疫熒光陽性，電子致密物多部位沉積應(yīng)排除繼發(fā)性膜性腎病的可能，而本研究納入患者在臨床上未發(fā)現(xiàn)繼發(fā)性因素。2018年開展的一項(xiàng)研究報(bào)道了不典型膜性腎病(aMN)的臨床病理特點(diǎn)，臨床無明確病因、病理除腎小球基膜病變外表現(xiàn)為細(xì)胞增殖、免疫復(fù)合物多部位沉積的病例被歸為aMN[19]。研究發(fā)現(xiàn)，aMN在MN中占44.39%；與IMN患者比較，aMN患者更年輕(47.13歲vs 54.77歲)、吸煙比例更高且易合并腎炎綜合征。吸煙比例高提示aMN患者更易受環(huán)境影響。另外近年來也有研究報(bào)道空氣污染與膜性腎病發(fā)生率增高密切相關(guān)[20]。這部分具有不典型病理表現(xiàn)的患者未來預(yù)后是否與典型IMN患者不同仍需進(jìn)一步關(guān)注。

綜上所述，老年IMN 患者臨床及病理表現(xiàn)較重的比例增加。與中老年患者比較，青年IMN 患者病程更短，腎功能受累少，腎臟病理腎小球硬化比例低。在臨床上針對不同年齡段及危險(xiǎn)度患者，應(yīng)選擇適當(dāng)?shù)闹委煏r(shí)機(jī)進(jìn)行個(gè)體化治療。