滕 月 來瑞鶴 孫一文 李愛梅 蔣 沖

不明原因發(fā)熱(fever of unknown origin，F(xiàn)UO)是臨床診療過程工作中面臨的難題之一，已知病因多達 200余種。早期準確診斷病因對于發(fā)熱患者的治療以及改善預后至關重要。在實際臨床工作中，多數FUO患者在初診時可能并無明顯的器質性病變，常規(guī)影像檢查則只能體現(xiàn)病變的形態(tài)改變，而PET/CT不僅可以定性觀察病灶的形態(tài)學改變，還可以定量分析其代謝方面的變化。

18F-脫氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglueose,18F-FDG)作為一種葡萄糖類似物，能夠被腫瘤、感染和炎癥等葡萄糖代謝旺盛組織細胞大量攝取。正電子發(fā)射斷層顯像/計算機體層掃描(positron emission tomography/computed tomography, PET/CT)作為一種最先進的多模式影像診斷技術，可以對患者病灶的解剖結構以及全身代謝信息進行融合顯像顯示，對FUO的病因診斷提供幫助。本研究回顧性分析總結122例臨床診斷為FUO患者的PET/CT影像特征，旨在探討18F-FDG PET/CT在不明原因發(fā)熱病因診斷中的價值。

對象與方法

1.研究對象:收集2013年1月～2018年2月在南京鼓樓醫(yī)院因不明原因發(fā)熱接受PET/CT檢查患者資料?；颊叻螰UO診斷標準，即發(fā)熱持續(xù)≥3周，體溫超過38.5℃,且臨床診斷不明。本研究已獲得南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院醫(yī)學倫理學委員會批準并征得受試者同意。

2.最終診斷金標準：通過手術探查或穿刺活檢獲得病理診斷結果或常規(guī)影像學檢查(包括胸片、B超、CT及MRI)以及臨床診斷而非手術治療者隨訪時間≥6個月為診斷的金標準。

3.18F-FDG PET/CT顯像方法：所有患者行檢查前均需禁食6h以上，血糖水平控制在 11.1mmol/L以下，根據患者體重注射適量18F-FDG(3.7MBq/kg)，經患者的前臂進行淺靜脈注射18F-FDG。18F-FDG購自南京安迪科公司，放化純度達97%以上?；颊呓邮茏⑸浜箪o臥休息50～60min，于仰臥位平靜呼吸下行PET/CT圖像采集。顯像設備為Philips GXL-16 PET/CT。全身掃描范圍由顱底至大腿中部，必要時至雙足水平。CT掃描條件為管電壓 120kV、管電流 100mA，采用軟組織算法重建，層厚 2mm。PET掃描一般為 7～10個床位，每個床位采集 1.5min，采用有序子集最大希望值算法重建。在患者結束之后，為患者實施響應線圖像重建進行圖像處理，以此獲得 CT、PET 的橫斷面、矢狀面、冠狀面圖像，PET 圖像采用 CT 數據進行衰減校正，采用MEDX軟件合成PET/CT 融合圖像。

4.18F-FDG PET/CT診斷評價:所有患者PET/CT影像均由兩位高年資核醫(yī)學科醫(yī)生共同閱片完成，并依據圖像特征做出診斷。若PET/CT病灶FDG攝取程度高于周圍正常組織且相應異常密度或解剖學結構改變則認為陽性，其余為陰性。

PET/CT真陽性為18F-FDG PET/CT顯像陽性并經病理或臨床隨訪證實為不明原發(fā)發(fā)熱的原因病灶；假陽性為顯像陽性結果且均與發(fā)熱原因無關；真陰性為顯像未能發(fā)現(xiàn)病灶且臨床隨訪無結論；假陰性為顯像未能發(fā)現(xiàn)病灶但病理或臨床隨訪最終明確原因病灶。對發(fā)熱原因病灶進行半定量分析，如有多個病灶則選取 FDG 攝取最高的部位，利用MEDEX軟件的百分閾值法勾畫病灶ROI，以40%SUVmax為閾值邊界，獲得最大標準化攝取值(SUVmax)，平均標準化攝取值(SUVmean)以及標準化攝取值峰值(SUVpeak)。若PET/CT上無病灶顯示，則標記為0。

5.統(tǒng)計學方法：采用SPSS 20.0統(tǒng)計學軟件對數據進行統(tǒng)計分析。計算PET/CT診斷效能：正確率、敏感度、特異性、陽性預測值及陰性預測值。對腫瘤組、感染組及非感染炎癥組SUVmax、SUVmean及SUVpeak進行組間獨立樣本t檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

1.一般情況:122例不明原因發(fā)熱患者最終明確病因88例，另外34例原因不明，患者中男性69例，女性53例，患者年齡15～88歲，平均年齡為54.4±18.5歲。

2.FUO病因分布：88例明確診斷的患者中，惡性腫瘤是FUO的首要原因，(33例，占37.5%)，其次為感染性疾病(29例，占33.0%)，非感染性炎癥(26例，占29.5%)。具體疾病中，淋巴瘤最為常見，其次為結核、成人still病等，詳見表1。

表1 FUO患者病因及18F-FDG分布特點[n(%)]

3.PET/CT 檢查結果符合率:詳見表2。(1)腫瘤病變：33例腫瘤患者經病理活檢最終確診11種腫瘤類型，且18F-FDG PET/CT 均提示病灶陽性。最常見的病理類型為淋巴瘤(圖1)。(2)感染性疾病：29例感染患者18F-FDG PET/CT 診斷準確性為69.0%，其中1例主動脈支架術后感染患者，18F-FDG PET/CT影像顯示主動脈局部管壁增厚伴代謝增高，而常規(guī)CT及多次血培養(yǎng)未發(fā)現(xiàn)異常(圖2)。13例最終確診結核患者中，11例18F-FDG PET/CT均準確發(fā)現(xiàn)異常FDG聚集病灶，僅有2例18F-FDG PET/CT 所示陽性病灶而與結核無關。(3)非感染性炎癥：26例非感染性炎癥患者18F-FDGPET/CT 診斷準確性為65.4%，其中1例復發(fā)性多軟骨炎(圖3)和1例巨細胞性動脈炎，18F-FDG PET/CT影像顯示多處軟骨或多處大動脈管壁代謝增高，而常規(guī)CT均未發(fā)現(xiàn)異常。(4)診斷不明： 34例無法診斷的患者18F-FDG PET/CT診斷準確性為76.5%，其中26例18F-FDG PET/CT結果顯示未見異常，在隨訪期間發(fā)熱癥狀消失。

表2 PET/CT影像結果和臨床診斷比較

圖1 臨床診斷為非霍奇金淋巴瘤病例患者，男性，78歲。PET/CT(A～D)顯示左腭扁桃體、左頸部淋巴結及脾臟放射性攝取濃聚。A.左腭扁桃體橫斷位PET/CT圖像，SUVmax為10.98，SUVmean為7.03，SUVpeak為3.42；B.左頸部淋巴結橫斷位PET/CT圖像，SUVmax為7.42，SUVmean為4.28，SUVpeak為4.97； C.脾臟橫斷位PET/CT圖像， SUVmax為3.55，SUVmean為2.83，SUVpeak為2.88；D.全身MIP像

圖2 臨床診斷為動脈炎的病例圖像患者，女性，65歲。PET/CT(A～F)顯示頸動脈、升主動脈及主動脈弓壁彌漫代謝明顯增高，其中主動脈弓的SUVmax為2.46，SUVmean為1.46，SUVpeak為2.07，考慮動脈炎可能性大。A.主動脈弓橫斷位PET圖像；B.胸主動脈冠狀位PET圖像；C.胸主動脈矢狀位PET圖像；D.主動脈弓橫斷位PET/CT圖像；E.胸主動脈冠狀位 PET/CT圖像；F.胸主動脈矢狀位 PET/CT圖像

圖3 臨床診斷為復發(fā)性多發(fā)性軟骨炎病例患者，男性，67歲。PET/CT(A～D)顯示氣管支氣管、多肋軟骨、鼻、耳道、胸腺軟骨、環(huán)狀軟骨，考慮復發(fā)性多發(fā)性軟骨炎可能性大。A.鼻咽橫斷位PET/CT圖像，SUVmax為2.91，SUVmean為1.65，SUVpeak為1.16；B.肋骨冠狀位PET/CT圖像，SUVmax為3.91，SUVmean為2.37， SUVpeak為3.06； C.環(huán)狀軟骨層面PET/CT圖像，SUVmax為3.18，SUVmean為1.89，SUVpeak為2.39；D.全身MIP像

4.半定量指標SUVmax、SUVmean及SUVpeak分析結果：惡性腫瘤的SUVmax為11.65±5.63(3.40～27.90)、SUVmean為7.70±4.34(2.40～17.90)、SUVpeak為8.55±4.36(2.20～18.90)，感染病灶SUVmax為5.91±2.78(0～13.20)、SUVmean為3.76±2.25(0～9.30)、SUVpeak為4.19±2.19(0～9.60)，非感染性炎癥的 SUVmax為5.12±1.50(0～7.10)、SUVmean為3.00±1.10(0～5.10)、SUVpeak為3.44±1.36(0～6.60)。惡性腫瘤與感染或非感染炎癥比較，差異有統(tǒng)計學意義[(SUVmaxP<0.01,t=4.836;P<0.01,t=6.179)、(SUVmeanP<0.01,t=4.168;P<0.01,t=5.610)、(SUVpeakP<0.01,t=4.538;P<0.01,t=6.358)]。然而，感染與非感染炎癥在SUVmax、SUVmean及SUVpeak間比較，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.114,t=1.636；P=0.094,t=1.741；P=0.080,t=1.826)。

討 論

國內外絕大多數關于FUO的分析研究中，感染被認為是FUO的最常見原因，其次為非感染性炎癥及惡性腫瘤[1～3]。而本研究發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤占37.5%，位居首位，感染性疾病及非感染性炎癥為33.0%和29.5%，分別列為第2位和第3位，該結果與翟永志等[4]的研究結果一致。筆者認為這可能與醫(yī)院設備、地域及臨床醫(yī)生對于18F-FDG PET/CT 檢查適應證把握上存在差異有關。

目前，超聲、X線、CT、MRI等常規(guī)影像學檢查對一些隱匿病灶的探查仍然存在巨大挑戰(zhàn)。究其原因可能為：(1)在疾病早期，病灶解剖形態(tài)尚未出現(xiàn)明顯變化。(2)手術后改變使疾病在影像診斷過程中存在漏診或誤診風險。(3)普通成像技術掃描范圍有限[4]。PET/CT作為一種全身代謝形態(tài)融合顯像，不僅可以在提供病灶的功能信息，還能夠實現(xiàn)病灶的精準定位以及詳細形態(tài)學信息，從而提高了病灶的檢出率及診斷的準確性[5]。此外，顯像劑FDG作為一種葡萄糖類似物，不僅可用于腫瘤代謝顯像，其同樣能夠被細胞表面高表達葡萄糖轉運體(GLUT-1 和 GLUT-3)的炎性細胞(如巨噬細胞或成纖維細胞)較高攝取，在炎性疾病顯像方面具有巨大潛力[6]。

本研究所納入的122例FUO患者中，18F-FDG PET/CT為臨床在75%以上的病因診斷中提供幫助。特別是在惡性腫瘤方面，18F-FDG PET/CT診斷敏感度和準確性均為100%，優(yōu)勢明顯，與之前的研究結果相近[7,8]。其中淋巴瘤16例，在惡性腫瘤患者中比重最大(48.5%)。18F-FDG PET/CT在淋巴瘤診斷方面敏感度和特異性均高，其診斷和療效評價中的優(yōu)勢已被廣泛認可，目前已作為淋巴瘤Ann Arbor分期標準[9]。此外，18F-FDG PET/CT還能為患者的穿刺活檢部位提供指導[10]。Povoski等[11]對13例疑似淋巴瘤的患者術前行18F-FDG PET/CT檢查，術中切除18F-FDG攝取高的淋巴結，術后病撿結果顯示92.3%(12/13)為淋巴瘤，僅7.7%(1/13)為良性病變，提示18F-FDG PET/CT在患者淋巴結活檢部位有重要指導作用。本研究中10例患者行傳統(tǒng)影像學檢查提示縱隔或腹腔或腹膜后多發(fā)淋巴結顯示，活檢取材難度較大，而18F-FDG PET/CT顯像發(fā)現(xiàn)全身多處淋巴結異常攝取，選取頸部或鎖骨區(qū)或腹股溝FDG高攝取淋巴結活檢，最終確診淋巴瘤。

在感染性疾病和非感染性炎癥方面，18F-FDG PET/CT敏感度、準確性分別為74.1%、69.0%和70.8%、65.4%，與之前研究結果比較略低[12]。分析其原因可能與所納入病種分布有關：(1)本研究感染性疾病中尿路感染共有6例，占感染性疾病的21.7%。由于FDG 通過泌尿系統(tǒng)排泄，對泌尿系統(tǒng)內病灶觀察干擾較大，因此容易導致假陰性[13]。(2)本研究非實體性病灶炎性疾病共有5例(干燥綜合征4例，銀屑病1例)，占非感染性炎癥19.2%，這些免疫相關性疾病及感染性疾病中的敗血癥、菌血癥，均未形成明確的實體病灶，在PET上無法準確顯示病灶，從而降低了18F-FDG PET/CT在非感染性炎癥診斷的準確度。在18F-FDG PET/CT影像特點上，非感染性炎癥FDG分布因病種而異，以淋巴結、關節(jié)、肌肉、血管多見為特點，但與感染性疾病之間存在一定交叉，兩者的鑒別仍然需要結合患者癥狀、體征以及實驗室指標。

惡性腫瘤、感染性疾病及非感染性炎癥是導致FUO的常見原因，但惡性腫瘤與其他兩者的臨床治療和患者預后截然不同，因此發(fā)熱原因的鑒別診斷對臨床診治意義重大。本研究發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤SUVmax、SUVmean及SUVpeak均顯著高于感染病灶及非感染性炎癥，差異有統(tǒng)計學意義，提示PET/CT半定量指標可以有效幫助判斷發(fā)熱患者病變的良惡性。本研究中感染病灶在SUVmax、SUVmean及SUVpeak與非感染性炎癥比較，差異無統(tǒng)計學意義，筆者推測可能與兩者產生炎癥的分子病理學機制存在共通性有關。

綜上所述，18F-FDG PET/CT因高敏感度和準確性，能有效為臨床不明原因發(fā)熱的診斷(尤其對惡性腫瘤的診斷)和鑒別診斷提供更多的信息，并且能對患者的穿刺活檢進行指導。此外，PET/CT半定量指標SUVmax、SUVmean及SUVpeak在FUO病因良、惡性鑒別上具有重要價值。