孫 杰 王 睿 宋翠豪 劉卉瑩 黃 敏 丁香玉 李承新

中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心，北京，100853

銀屑病是一種以紅斑、鱗屑為特點(diǎn)的慢性炎癥性皮膚病,發(fā)病率國外報道為2%～4%[1],近年來國內(nèi)報道的發(fā)病率有所升高[2]。隨著生物制劑應(yīng)用越來越廣泛，其也成為銀屑病治療的主要方法之一[3]。目前臨床上仍然使用銀屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù)(psoriasis area and severity index，PASI)評分對斑塊型銀屑病的病情進(jìn)行評估及療效評判，雖可較好地反映皮損嚴(yán)重程度，但其受主觀因素影響較大，且不能反映患者系統(tǒng)炎癥狀態(tài)，故一個客觀、便捷、經(jīng)濟(jì)的實(shí)驗(yàn)檢測指標(biāo)對于臨床醫(yī)生評估銀屑病的病情具有重要意義。中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)作為一種新的系統(tǒng)炎癥標(biāo)志, 在心血管疾病、自身免疫性疾病、惡性腫瘤等多種疾病中已經(jīng)證實(shí)，NLR變化與疾病的病情和預(yù)后存在相關(guān)性[4-6],且有研究報道生物制劑、甲氨蝶呤等藥物治療中重度斑塊型銀屑病患者后，NLR顯著下降[5,7],提示NLR可用于評估銀屑病治療效果，但目前國內(nèi)外尚無NLR評估IL-17A抗體治療銀屑病療效的研究, 且尚無監(jiān)測NLR動態(tài)水平同治療后病情變化的文獻(xiàn)報道。因此，本研究持續(xù)隨訪司庫奇尤單抗治療銀屑病患者60周的PASI評分和NLR水平，探究其臨床價值。

1 資料與方法

1.1 對象 研究對象來源于在我科完成的一項(xiàng)3期、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗(yàn)，共入組29例中重度斑塊型銀屑病患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡>18歲；(2)明確診斷為斑塊型銀屑病至少6個月；(3)符合中度銀屑病的標(biāo)準(zhǔn)：①PASI評分≥12分；②斑塊型皮損面積≥10%；(4)適用于生物制劑治療。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)紅皮病型、膿皰型、點(diǎn)滴型銀屑??；(2)藥物誘發(fā)的銀屑?。?3)既往使用過IL-17抑制劑或IL-17受體抑制劑；(4)懷孕和哺乳的女性；(5)存在：①免疫性疾病；②未控制的高血壓(收縮壓≥160 mmHg，舒張壓≥95 mmHg)；③心功能不全(紐約分級III、IV級)；④血清肌酐水平>2.0 mg/dL；⑤血常規(guī)白細(xì)胞計數(shù)<2500/μL或血小板計數(shù)<100 000/μL或中性粒細(xì)胞計數(shù)<1500/μL或血紅蛋白<8.5 g/dL；(6)有影像學(xué)證據(jù)存在感染性疾病或者惡性腫瘤；(7)既往或目前感染結(jié)核、丙型病毒性肝炎、艾滋病患者或目前感染乙型病毒性肝炎的患者。

1.2 方法 符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)的患者，隨機(jī)分為治療組和對照組。治療組：從0周起每周皮下注射司庫奇尤單抗 300 mg或150 mg，至第4周為止，隨后每4周一次，至第48周為止。對照組：從0周起每周皮下注射安慰劑一次，至第4周為止，隨后每4周一次，至第12周為止。從0周起，每12周對所有患者進(jìn)行空腹血常規(guī)檢驗(yàn)并記錄NLR，同時由兩名有豐富臨床經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生對患者皮損進(jìn)行PASI評分。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 入組患者29例，年齡為21～55歲，PASI評分12.5～36.6分，其中男27例，女2例。其中治療組中采用300 mg和150 mg治療的患者之間臨床一般特征及NLR水平均無顯著性差異，故本研究將兩組合并為治療組進(jìn)行分析。入組時，治療組與對照組組間年齡、性別、PASI評分、NLR水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。見表1。

表1 臨床一般特征及基線NLR水平

2.2 治療12周后PASI評分變化情況 對照組第0周、12周PASI評分分別為(19.41±4.43)分和(20.40±7.63)分，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.662)。治療組第12周PASI評分(1.48±3.01)分顯著低于第0周(22.28±7.75)分，有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.001)(圖1)。

圖1 PASI評分變化情況 圖2 NLR水平變化情況

2.3 治療12周后NLR水平變化情況 對照組第0周、12周NLR水平分別為(2.45±0.84)和(2.19±0.86)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.333)。治療組第12周NLR水平(1.98±0.94)顯著低于第0周(2.67±1.01)，有統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.013)(圖2)。

2.4 NLR與PASI的相關(guān)性 對全部患者治療前的NLR和PASI評分進(jìn)行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)NLR與PASI評分呈正相關(guān)(r=0.379，P=0.043)(圖3)。同治療前相比，對治療組12周、24周、36周、48周后的NLR下降值同PASI下降值進(jìn)行相關(guān)性分析，均發(fā)現(xiàn)NLR下降值與PASI下降值呈正相關(guān)(r12周=0.504，r24周=0.604，r36周=0.470，r48周=0.454，均P<0.05)(圖4)。

圖3治療前NLR和PASI相關(guān)性

圖4治療12周后NLR下降值和PASI下降值相關(guān)性

2.5 動態(tài)監(jiān)測患者PASI評分和NLR水平 治療組22例患者有21例完成第12周、24周、36周、48周的隨訪，不同時間點(diǎn)間PASI評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.037)，但經(jīng)事后檢驗(yàn)，兩兩比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，校正后均P>0.05(圖5)。不同時間點(diǎn)間NLR的差異亦無統(tǒng)計意義(P=0.123)(圖6)。治療組22例患者有19例完成第60周(即治療結(jié)束后第12周)隨訪，患者PASI評分由第48周的(2.31±3.36)分升高到第60周的(3.44±3.60)分，但無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.103)。患者NLR水平由第48周的(1.74±0.59)升高到第60周的(2.07±0.82)，有統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.012)。

注：箱式圖中自下而上分別代表最小值、下四分位數(shù)、中位數(shù)、上四分位數(shù)、最大值

圖5不同時間的PASI評分圖6不同時間的NLR水平

3 討論

銀屑病是一種全身性、炎癥性皮膚疾病，發(fā)病機(jī)制尚不清楚。近年來研究表明CD4+效應(yīng)性T淋巴細(xì)胞的亞群-Th17細(xì)胞，在維持銀屑病皮損的炎癥中起著至關(guān)重要的作用[2，8],IL-17A是Th17細(xì)胞的主要效應(yīng)細(xì)胞因子[9]，作為介導(dǎo)炎癥的關(guān)鍵因子[10]，可由多種不同的免疫細(xì)胞分泌，一部分來源于IL-23依賴途徑的TH17細(xì)胞,另一部分是來源于IL-23非依賴途徑的中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞等細(xì)胞[11，12]。其中銀屑病皮損中的IL-17大部分來源于中性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞[11]，因此中性粒細(xì)胞在銀屑病發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用[13]。且研究發(fā)現(xiàn)銀屑病患者血漿IL-17水平高于健康對照組[14]。反之，IL-17A又可刺激角質(zhì)形成細(xì)胞釋放多種介導(dǎo)皮膚損傷的炎癥因子，并在局部募集中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、Th17細(xì)胞等細(xì)胞[8]。因此中性粒細(xì)胞和IL-17A在使疾病持續(xù)存在的正反饋環(huán)路中可能扮演關(guān)鍵角色。

NLR作為一種新的系統(tǒng)炎癥指標(biāo),相對于血常規(guī)中單獨(dú)的血細(xì)胞絕對計數(shù)而言，NLR相對穩(wěn)定，可以更加準(zhǔn)確評估病情。在心血管疾病、自身免疫性疾病、惡性腫瘤等多種疾病中已經(jīng)證實(shí)，NLR變化與疾病的病情和預(yù)后存在相關(guān)性[4-6],也有研究報道了NLR可以反映銀屑病病情和治療效果[5，7]。

本研究通過對29例中重度斑塊型銀屑病患者治療前的PASI評分和NLR水平進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)二者存在正相關(guān)，這同前研究報道一致[4，5]，此外多篇文獻(xiàn)均報道了銀屑病患者NLR高于普通人群[4，15]，提示NLR可以用來反應(yīng)銀屑病患者的病情嚴(yán)重程度。Zhang等[16]研究發(fā)現(xiàn)，對銀屑病患者治療12周后，只有病情改善的患者NLR才降低。我們分析12周的治療情況，同樣發(fā)現(xiàn)對照組NLR水平和PASI評分均無改善，治療組二者均下降，且同治療前相比，治療后每次隨訪時的NLR下降值和PASI下降值均呈正相關(guān)，其機(jī)制可能是司庫奇尤單抗作為一種完全人源性單克隆抗體,特異性中和全部來源的IL-17A[8],而IL-17血漿濃度又與NLR密切相關(guān)[17]，因此可通過NLR間接反應(yīng)IL-17A的血漿濃度，從而反映司庫奇尤單抗治療效果。我們對治療組中21例患者完成48周隨訪，發(fā)現(xiàn)從12周起，每次隨訪的PASI評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示患者病情控制良好，無反復(fù)，同時每次隨訪的NLR差異亦無統(tǒng)計學(xué)差異，始終維持在較低水平，進(jìn)一步提示持續(xù)監(jiān)測NLR動態(tài)變化水平，不僅可以反映治療效果，也可能反映了潛在的疾病活動性。我們發(fā)現(xiàn)停止治療后第12周，NLR水平顯著回升，同時PASI評分亦有所升高，但無統(tǒng)計學(xué)差異，推測是NLR回升可能早于PASI評分的升高，NLR回升是否可以預(yù)示著皮損復(fù)發(fā)，有待進(jìn)一步觀察。

本研究存在以下局限性：(1)本研究采用的是回顧性研究方法；(2)樣本例數(shù)較少；(3)停止治療后隨訪時間較短。希望在以后研究中擴(kuò)大樣本量，并監(jiān)測患者復(fù)發(fā)情況同NLR的關(guān)系。

綜上所述，我們對使用司庫奇尤單抗治療中重度斑塊型銀屑病患者進(jìn)行NLR水平動態(tài)監(jiān)測，結(jié)果顯示治療后NLR下降值與PASI下降值呈正相關(guān)，NLR有可能作為一個客觀、便捷、經(jīng)濟(jì)的指標(biāo)評估司庫奇尤單抗治療銀屑病的療效，具有一定的臨床應(yīng)用價值。