李 旸， 王 雪， 劉倩汝， 張桂青

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院六病區(qū)， 北京 100088 2.石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院， 新疆 石河子 832008)

創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)有四大核心癥狀，即創(chuàng)傷體驗(yàn)的反復(fù)入侵、持續(xù)回避與創(chuàng)傷事件有關(guān)的刺激、警覺(jué)性或反應(yīng)性的顯著增高以及與創(chuàng)傷事件有關(guān)的認(rèn)知及心境方面的負(fù)性改變，經(jīng)過(guò)藥物治療，大部分癥狀均能得到緩解，但負(fù)性的認(rèn)知卻常常給患者的學(xué)習(xí)與生活帶來(lái)持久而惡劣的影響。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)治療設(shè)備包括一把安全的治療椅和一個(gè)帶機(jī)電頭的計(jì)算機(jī)支持系統(tǒng)，其產(chǎn)生的交替或脈沖式的磁場(chǎng)波可與大腦皮質(zhì)相關(guān)區(qū)域激發(fā)出的微電流相交互，進(jìn)而雙向調(diào)節(jié)大腦皮層的興奮和抑制。有研究表明[1]，rTMS對(duì)PTSD的治療有效，但作用機(jī)制尚未完全闡明，白細(xì)胞介素2(IL-2)、白細(xì)胞介素6(IL-6)和腫瘤壞死因子(TNF-α)等促炎細(xì)胞因子在機(jī)體免疫應(yīng)答和情感維護(hù)等方面扮演重要角色[2]，本研究旨在探討rTMS治療PTSD在炎癥免疫方面可能的作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1一般資料:選取2018年2月至2019年7月因經(jīng)歷交通事故被我院診斷為PTSD的住院患者96例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為低頻治療組(0.5Hz)、高頻治療組(10Hz)和假刺激組，每組32例，受試者和設(shè)備操作者均不知分組信息。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合DSM-5中有關(guān)PTSD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)兩名主治以上醫(yī)師確認(rèn)；②腦MRI檢查未見(jiàn)明顯器質(zhì)性疾病，意識(shí)清晰，對(duì)答切題；③既往無(wú)嚴(yán)重的軀體疾病和重大的應(yīng)激事件發(fā)生；④年齡20-70歲，性別不限；⑤無(wú)藥物濫用史，近半年未服用鎮(zhèn)靜催眠類藥物；⑥患者及監(jiān)護(hù)人簽訂知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有精神分裂癥、抑郁癥等神經(jīng)精神疾患者；②病情加重，無(wú)法繼續(xù)研究者；③患者或其監(jiān)護(hù)人要求退出，溝通無(wú)效者。

1.2方 法

1.2.1rTMS治療：治療前指導(dǎo)患者學(xué)會(huì)呼吸放松，取坐位，選右側(cè)前額葉背外側(cè)皮質(zhì)區(qū)為治療區(qū)域，低頻治療組給予0.5Hz的rTMS，刺激強(qiáng)度為80%的運(yùn)動(dòng)閾值(motor threshold，MT)，刺激時(shí)間15s，間歇5s，重復(fù)80次；高頻組給予10 Hz的rTMS，刺激強(qiáng)度為80%MT，刺激時(shí)間10 s，間歇15 s，重復(fù)100次；假刺激組線圈纏繞方式與rTMS組保持一致，模擬治療時(shí)的聲音，但不通電流。三組患者治療時(shí)間均為25 min/次，每天1次，5次/周，共3周。

1.2.2PTSD癥狀學(xué)評(píng)估：分別于治療前1d和治療3周后采用PTSD平民量表PCL-C中文版測(cè)定三組患者的臨床表現(xiàn)：PCL-C共17個(gè)小項(xiàng)，每一項(xiàng)有5個(gè)等級(jí)，1“一點(diǎn)也不”、2“有一點(diǎn)”、3“中度的”、4“相當(dāng)程度的”和5“極度的”，總分越高(17～85分)，表示患者的癥狀越嚴(yán)重。有研究表明[3]，PCL-C量表內(nèi)部信度、效度優(yōu)，且有著較好的跨文化適用性。

1.2.3認(rèn)知功能評(píng)估：分別于治療前1d和治療3周后采用MoCA量表評(píng)估三組患者的認(rèn)知功能。有研究表明[4]，相比于簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查表(MMSE)，MoCA量表內(nèi)容設(shè)置和賦分分布更為合理，對(duì)執(zhí)行功能和抽象思維能力的評(píng)估更加靈敏。其包括8個(gè)小分項(xiàng)，共30分，瞬間記憶不計(jì)分，若患者的文化教育程度≤12年，總分上加1，以平衡文化水平的偏倚，其中26分為分界值，一般要求在10min內(nèi)完成。值得注意的是，評(píng)估者應(yīng)當(dāng)對(duì)量表構(gòu)架構(gòu)和指導(dǎo)語(yǔ)十分熟悉，以便節(jié)省時(shí)間，正確評(píng)估

1.2.4ELISA法測(cè)定血清促炎細(xì)胞因子的水平：三組患者均在治療前1d和治療3周后早晨8：00，空腹抽取肘中靜脈血5mL，離心(4℃下3500r/min，共10min)后采用競(jìng)爭(zhēng)ELISA法一次性檢測(cè)血清IL-2、IL-6和TNF-α的水平，試劑盒套裝由美國(guó)Abcam生物科技有限公司提供。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:采用SPSS22.0軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，治療前后組間比較采用單因素方差分析(ANOVA)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)(rs)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1一般資料比較：三組患者在年齡、性別、病程(2個(gè)月以內(nèi)為短，2～4個(gè)月為中，4個(gè)月以上為長(zhǎng))、文化程度(小學(xué)至初中為低，高中至大專為中，本科及以上為高)、婚姻狀況、交通事故類型和月收入(≤2000為低，2000到4000為中，≥4000為高)等一般資料上具有可比性，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 三組一般資料比較(n=32)

2.2治療前后PTSD癥狀學(xué)和認(rèn)知功能比較：治療前三組PCL-C和MoCA量表得分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，低頻和高頻刺激組PCL-C量表得分低于假刺激組，MoCA量表得分高于假刺激組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而低頻和高頻刺激組上述兩項(xiàng)得分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 三組治療前后PCL-C和MoCA量表得分比較(n=32)

注：與假刺激組相比，*P<0.05

2.3治療前后血清促炎細(xì)胞因子水平比較:治療前三組血清IL-2、IL-6和TNF-α的水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，低頻和高頻治療組血清IL-2、IL-6和TNF-α水平均低于假刺激組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，低頻和高頻刺激組血清IL-2、IL-6和TNF-α水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見(jiàn)表3。

表3 三組治療前后血清IL-2 IL-6和TNF-α的水平比較(n=32)

注：與假刺激組相比，*P<0.05

2.4PTSD患者血清促炎細(xì)胞因子水平和Moca量表的相關(guān)性:將低頻和高頻rTMS治療組患者血清促炎性細(xì)胞因子含量與Moca量表總分及因子分進(jìn)行相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，血清IL-2、IL-6和TNF-α水平與Moca量表總分及相關(guān)因子分均成中度或強(qiáng)度負(fù)相關(guān)(每?jī)蓚€(gè)小項(xiàng)的相關(guān)關(guān)系，用r值和P值來(lái)表示，r在上，P在下)，見(jiàn)表4。

表4 rTMS治療組血清促炎細(xì)胞因子水平和Moca量表的相關(guān)性

2.5不良反應(yīng)：在整個(gè)治療過(guò)程中，僅高頻刺激組有兩位患者感到面部潮紅，經(jīng)休息后繼續(xù)完成了后續(xù)治療，其他未見(jiàn)明顯不適，無(wú)中途退出者。

3 討 論

PTSD患者存在認(rèn)知功能受損，常表現(xiàn)為注意力缺失、記憶力減退和執(zhí)行功能障礙等。rTMS依據(jù)刺激頻率不同，可分為1Hz及以下的低頻治療和高于1Hz的高頻治療，一般而言，高頻rTMS使大腦皮層的興奮性增加，低頻反之[5]。但高頻和低頻rTMS治療PTSD的療效差異及對(duì)細(xì)胞炎癥因子的影響仍不清楚。

本次研究中，經(jīng)過(guò)三周的rTMS治療，與假刺激組相比，高頻和低頻治療組患者PCL-C評(píng)分降低，說(shuō)明兩組PTSD的核心癥狀得到了有效控制；MoCA評(píng)分恢復(fù)到正常水平，說(shuō)明兩組患者的認(rèn)知功能得到了極大改善，高頻和低頻治療組PCL-C及Moca量表得分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明高頻rTMS和低頻rTMS治療PTSD療效差別不大，為了進(jìn)一步驗(yàn)證兩者在炎癥免疫方面的作用機(jī)制，采取ELISA法檢測(cè)患者外周血清促炎細(xì)胞因子IL-2、IL-6和TNF-α的表達(dá)，rTMS治療后低頻和高頻治療組血清IL-2、IL-6和TNF-α水平均低于假刺激組，低頻和高頻治療組血清IL-2、IL-6和TNF-α水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且兩組血清IL-2、IL-6和TNF-α水平與MoCA量表總分及因子分如視空間與執(zhí)行能力、命名能力、注意力、抽象、延遲回憶和定向力均呈負(fù)相關(guān)，可能的原因是交通事故這種異乎尋常的應(yīng)激事件發(fā)生后，IL-2、IL-6和TNF-α誘導(dǎo)了一種非特異性的免疫應(yīng)答，激活了下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)應(yīng)激系統(tǒng)，繼而患者表現(xiàn)出注意力、記憶力、抽象、命名和視空間等方面的偏差，低頻和高頻rTMS均可通過(guò)調(diào)整中樞神經(jīng)細(xì)胞紊亂的興奮性進(jìn)而抑制血清促炎細(xì)胞因子IL-2、IL-6和TNF-α等的表達(dá)[6]，從而改善PTSD患者的認(rèn)知功能損害，而低頻和高頻rTMS治療組在治療前后各項(xiàng)指標(biāo)均未表現(xiàn)出明顯差異，可能與觀察時(shí)間較短有關(guān)[7]。

綜上所述，高頻和低頻rTMS均對(duì)治療PTSD認(rèn)知功能損害有效，不良反應(yīng)少且兩者臨床療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這一功效可能是通過(guò)抑制血清促炎因子分泌實(shí)現(xiàn)的，但后續(xù)仍需通過(guò)擴(kuò)大樣本量及控制藥物等混雜因素進(jìn)一步驗(yàn)證。