郭 翔, 劉金霞, 孫 波, 龐桂芬, 楊林瀛, 高 健,喬煒超, 何士杰, 景衛(wèi)革, 孫 盛, 張 慶

(1.承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院呼吸與危重癥學科, 河北 承德 067000 2.承德醫(yī)學院病原微生物教研室, 河北 承德 067000 3.河北省承德市第三醫(yī)院感染科, 河北 承德 067000 4.河北省承德市中心醫(yī)院呼吸科, 河北 承德 067000 5.河北省承德市第五醫(yī)院中醫(yī)科, 河北 承德 067000)

新型冠狀病毒肺炎(簡稱新冠肺炎)已經成為全球公共衛(wèi)生事件。據最新統計，確診患者500萬余，死亡人數超過30萬，患病人數還在不斷增加，嚴重的威脅著人類的生命安全。隨著新

冠肺炎患者臨床表現和實驗室檢查技術不斷更新，治療措施也在不斷完善，但是，新冠肺炎患者的病死率仍然高達1.0%～10%，不同國家和地區(qū)報道差距較大[1]。新型冠狀病毒感染人肺泡II型上皮細胞和呼吸道粘膜上皮細胞后，首先引起肺組織彌漫性損傷，繼而導致肺微血栓形成，出現凝血障礙，發(fā)展為Ⅰ型呼吸衰竭，病情持續(xù)進展后，誘發(fā)DIC和多器官衰竭，是危重癥患者的可能發(fā)生機制[2]。我們按著我國新冠肺炎診療方案[3]的全方位治療基礎上，早期使用低分子肝素抗凝治療，取得滿意療效，所有患者均未發(fā)展為危重型，并對其臨床特征進行動態(tài)觀察，現匯報如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料：承德市第三醫(yī)院在2020年1月22日至2月23日，收治武漢輸入病例5例，本地感染病例3例；所有患者經過核酸檢測和后期血清COVID-19抗體IgG檢測均為陽性，肺部影像學檢查結果支持確定診斷，符合我國第七版診療方案診斷標準[4]。其中，來自兩個家庭聚集發(fā)病例6例。男性5例，女性3例，年齡最大56歲，最小19歲，平均44歲?；颊呷朐簳r均為新冠肺炎普通型，入院后4例迅速轉為重型。

1.2治療方法:所有患者均給予吸氧、鎮(zhèn)靜、限制液體輸入總量。給予α-干擾素500u 2次/d，霧化吸入、洛匹那韋/利托那韋片400/100mg(2片)2次/d，口服。維生素C 3.0+生理鹽水50mL靜脈泵入(3h內)，年齡大于45歲的患者給予免疫球蛋白10g，1次/d，連用3d。當患者有普通型向重型發(fā)展傾向時(如氧分壓低于70mmHg)，即刻應用低分子肝素鈣4100u皮下注射。胸部CT影像毛玻璃影有擴散增大及CRP升高時，開始使用甲潑尼龍40mg，1次/d，最多不超過3～5d，當白細胞低于2.0×109L-1，淋巴細胞下降低于0.3×109L-1，應用重組人粒細胞刺激因子注射200ug皮下注射1次。

1.3數據收集:記錄患者入院后的主要臨床癥狀、肺部CT檢查結果以及各時間段血常規(guī)、血氣分析、血乳酸水平和C反應蛋白、血D-二聚體和血鈣水平。并對病人進行出院后隨訪。

2 結 果

2.1新冠肺炎患者的臨床特征:全部患者入院時癥狀包括：發(fā)熱8例，體溫最高為40℃；咳嗽4例；頭痛2例；肌肉酸痛5例；畏寒2例；惡心嘔吐1例；住院期間出現嚴重腹瀉1例。合并基礎疾?。郝苑尾?例，高血壓病2例。住院期間4例出現呼吸衰竭，1例出現病毒性心肌炎，6例電解質紊亂，見表1。

表1 患者主要臨床特征

2.2患者入院后生化檢查最壞情況:C反應蛋白明顯升高8例，心肌酶患者出現HBDH升高1例，D二聚體

升高3例，血鈣降低6例，肝功能均在正常范圍內，見表2。

表2 患者入院后血生化檢查情況

2.34例重型患者肺部CT影像:入院后患者進行肺部CT檢查，4例重癥患者影像學表現如下：發(fā)現在不同肺葉、肺段出現散在、多發(fā)邊界模糊的片狀實變影及磨玻璃密度影，多數位于胸膜下，較大的片狀實變影位于右肺上葉后段，內見含氣支氣管影。4例重癥患者中，病例1病變范圍最廣，包括5個肺葉，且右肺中葉體積縮小，尚見數個點狀鈣化影；病例2波及3個肺葉；病例3波及雙肺各葉，部分實變影內部可見“空泡”征，散在索條影。左肺下葉還可見點狀鈣化影；病例4波及3個肺葉，且雙肺尚見數個索條影，左肺下葉前內基底段局部支氣管管腔擴張，見圖1。

圖1 4例重型新冠患者肺部CT表現

2.48例患者病情進展及治療用藥情況:8例新冠肺炎患者中，輕癥患者1例，未應用低分子肝素抗凝治療。余7例患者均在病程初期有低氧血癥呼吸衰竭(血氧分壓低于80mmHg)表現時，結合血漿D-二聚體水平，立即使用低分子肝素抗凝治療，在治療1周后，結果發(fā)現，普通型病例6、7、8未發(fā)展為重癥。重型病例1、2、3、4呼吸衰竭持續(xù)時間為最長9d，最短5d，后逐漸恢復正常。其他對癥處理用藥和抗病毒治療用藥按著我國防治指南進行，并嚴格限制液體攝入量和靜脈抗生素的使用[4]，見圖2。

圖2 患者不同病情階段藥物使用情況示意圖

2.5C反應蛋白動態(tài)演變過程:病例5 的C反應蛋白始終在正常范圍，余7例患者均顯著升高，特別是發(fā)病第11～16天；病例7就診時間為病程的第16天，在第19天，CRP達到高峰20mg/mL，后逐漸下降至正常范圍，見圖3。

圖3 CRP濃度變化曲線圖

2.6血常規(guī)動態(tài)演變過程:患者住院后連續(xù)動態(tài)檢測血常規(guī)發(fā)現，7例患者均出現白細胞總數降低，波動在1.2～4.0×109L-1區(qū)間，其中，病例4白細胞降低最明顯，達到1.2×109L-1，經給予重組人粒細胞刺激因子注射治療1d后，上升到15.4×109L-1，持續(xù)3d后，再次低于正常低限，10d后恢復正常，所有患者血白細胞在病程7～23d后，均恢復正常；淋巴細胞總數變化趨勢與白細胞總數基本一致，就診后均出現不同程度降低，在病程的第22天，4例患者恢復正常，4例患者到出院時仍低于正常值；病例1單核細胞總數升高，最高達到3.8%，持續(xù)時間11d，病例2和病例4 也存在一過性升高，分別達到1.6%和2.2%，持續(xù)時間3～4d后，恢復正常，見圖4、5、6。

圖4 血白細胞總數變化曲線圖

2.7血乳酸動態(tài)演變過程:由于病人住院初期，未檢測血乳酸(LAC)水平，在第11天時開始檢測，發(fā)現幾乎所有病例均出現血乳酸水平不同程度升高，最高達3.47mmoL/L，最長持續(xù)時間超過14天，到出院時，患者乳酸水平有所下降，但大多數患者仍高于正常高值(圖7)。

圖5 血淋巴細胞數目變化曲線圖

圖6 血單核細胞數目變化曲線圖

圖7 血乳酸濃度變化曲線

2.8血氣分析動態(tài)演變過程:血氣分析發(fā)現，8例患者中，病例1在病程第12～18天出現PH升高，與其低氧血癥發(fā)生后，代償性過度換氣，導致呼吸性堿中毒相一致；病例6在病程的15～19d出現PH減低，但其氧分壓一直在正常范圍。病例1、2、4、8在病程10～13d，氧分壓和血氧飽和度正常，后期大多數時間出現氧分壓和血氧飽和度降低，病例1最低，達到51mmHg；血氧飽和度變化趨勢與氧分壓相似；病例6和病例2有一過性二氧化碳分壓輕度降低，余均在正常范圍，意義不大，在自身代償調節(jié)范圍內(圖8)。

圖8 血PH值變化曲線圖

圖9 血氧分壓變化曲線圖

圖10 血氧飽和度變化曲線圖

圖11 血二氧化碳分壓變化曲線圖

2.9血鈣和血D-二聚體動態(tài)變化:病例5血鈣一直在正常范圍，其余7例患者血鈣低于或接近正常低值，恢復期后，血鈣也逐漸恢復正常。在8例患者中，1例患者在整個病程中未出現低氧血癥，低鈣血癥，血D-二聚體也均正常，3例患者出現D-二聚體異常(圖12)。2例重型患者的血 D-二聚體未出現升高前，首先發(fā)生了呼吸衰竭，即刻應用低分子肝素，因此，其血D-二聚體始終在正常范圍；2例重型患者血D-二聚體異常升高，在出現呼吸衰竭前，超早期應用低分子肝素，1周后，其血D-二聚體迅速恢復正常，病人病情好轉，3例重型患者未發(fā)展為危重型。1例普通型患者，出現D-二聚體增高，因為超早期應用低分子肝素，未出現低氧血癥、呼吸衰竭，血鈣也很快恢復正常，未發(fā)展為重型。因此，盡管病程早期尚未出現D-二聚體異常，但出現了低鈣血癥，需要超早期給予低分子肝素抗凝治療，對阻止病情惡化，非常有益。在整個病程中，D-二聚體升高時間較短，病例數少，但積極處理后，多次檢測結果發(fā)現，其很快恢復正常，因此，未對其動態(tài)變化進行圖示說明。

圖12 血Ca2+濃度變化曲線圖

2.108例患者的治療結局:8例患者經過早期積極抗凝治療和綜合治療1個月，全部治愈，未發(fā)展危重型病例，亦未出現死亡病例。平均住院15.88d。4例重癥由重型轉輕型，最長9d，最短5d，平均6.5d。8例患者無靜脈輸入抗生素；無1例患者進行無創(chuàng)或有創(chuàng)機械通氣治療，避免了藥物不良反應發(fā)生，節(jié)約了大量醫(yī)療資源和經費。入院期間8例患者總住院費用支出24萬元左右，明顯低于國內新冠肺炎患者住院后發(fā)生的平均治療費用。

2.118例患者出院后兩周內跟蹤隨訪結果:所有患者住院后跟蹤3個月，病情基本恢復。1例患者出院后7d復查，發(fā)現血氧下降，氧分壓為62mmHg，血清D-二聚體升高至2.626mg/L，下肢深靜脈超聲和肺CTPA檢查均未發(fā)現血栓形成，且肺CT毛玻璃陰影無明顯吸收(圖13)；在當地未用抗凝藥物，2d后血D-二聚體再次升高到2.95mg/L，此時立即給予低分子肝素鈣4100u，2次/d，治療3d后血D-二聚體水平逐漸下降為0.585mg/L，后改為華法林口服維持抗凝治療，目前為止該患者病情平穩(wěn)，已經停用抗凝治療。

圖13 case3出院后隨訪肺部CT影像

3 討 論

盡管關于新冠肺炎患者發(fā)病機制和病情轉歸與凝血功能障礙之間的病理生理學相關知識了解很少，但肺部出現其他病毒、細菌感染或者出現肺血管栓塞等疾病時，出現血漿D-二聚體水平升高等凝血異?，F象屢有報道[5]。作者本人在前期對流感病毒誘發(fā)重癥肺炎患者的凝血功能進行深入研究，并通過體外動物實驗證實血凝素能夠誘導紅細胞聚集，發(fā)生凝集現象[6]，早期在肺組織形成微血栓，隨著病情進展，肝、腎等多個器官亦可形成微血栓，導致器官組織灌注不足，發(fā)生缺血缺氧，并消耗大量凝血因子和血小板，誘發(fā)出血現象。流感病毒與新型冠狀病毒COVID-19，在其病毒表面，均含有血凝素刺突，對凝集紅細胞和誘發(fā)微血栓形成可能具有相似的作用機制[7]。新冠肺炎發(fā)生后，肺泡II型上皮細胞吸附該病毒，并穿入細胞內進行大量復制，表達異體抗原蛋白，激活免疫系統，釋放大量炎性因子，導致肺毛細血管通透性增加，肺間質和肺泡水腫，血管內皮損傷，內皮下膠原暴露，組織因子釋放，能夠同時激活內源性和外源性凝血系統，在肺組織毛細血管內形成微血栓，消耗大量凝血因子和鈣離子(凝血因子Ⅳ)，是DIC的發(fā)生、發(fā)展和轉歸的病理生理學基礎[8]。在中國發(fā)生新冠肺炎流行期間，曾經對1例肺移植患者和10例死亡病例肺尸檢患者進行病理學檢測研究，病理報告提示患者肺表面布滿出血點和瘀斑，肺組織變硬，支氣管內、肺泡內充滿大量膠凍狀血性滲出物，鏡下有毛細血管微血栓形成、充血、出血和滲出等改變，肺間質水腫，炎癥細胞浸潤，直接證實了新冠肺炎患者肺微血栓形成，是導致全身彌漫性凝血功能障礙(DIC)早期病理改變[2]。在動物實驗中表明脂多糖作用于兔血管內皮細胞15分鐘即可觀察到內皮細胞損傷及檢測到促凝物質釋放[9]，凝血障礙的演變發(fā)生在嚴重的敗血癥最初的24h[10],所以在新冠肺炎患者發(fā)生血凝瀑布和炎癥瀑布效應形成的最佳治療窗口期，否則，待廣泛微血栓形成，患者進入DIC中晚期，很難再找到時機，降解已形成的微血栓，患者很快進入危重癥晚期。因此，一旦出現微循環(huán)血流障礙，即使用呼吸機、體外膜肺氧合(ECOM)，即使解決了肺通氣功能障礙，但也不能解決肺換氣功能障礙問題，因此，從根本上不能夠解決缺氧問題[11]。在本文8例患者中，7例出現低鈣血癥，但是患者發(fā)病前，并沒有導致低鈣血癥的基礎疾病，間接證實新冠肺炎早期，有發(fā)生重癥傾向時，出現鈣離子降低，是凝血障礙的早期預警指標，為早期抗凝治療提供治療依據。本文也發(fā)現，病情由普通型進展為重型或者由重型進展為危重癥傾向時或者年齡大于45歲的普通型新冠肺炎患者，早期采用以低分子肝素抗凝治療為主的綜合治療措施后，患者的D-二聚體升高、低氧血癥，血乳酸增多、血常規(guī)各項指標以及水電酸堿平衡紊亂等臨床特征病人的主要癥狀及體征逐漸好轉，直接證明了抗凝治療的良好作用，防止新冠肺炎病毒所造成的肺微血栓形成，延緩病情進展，為患者體內新型冠狀病毒抗體的產生贏得時間，建立體液免疫和細胞免疫，即可轉為自限性疾病。此外，D-二聚體升高都與肺循環(huán)微血栓形成有關(因為通氣/血流比例失調)。導致全身乏力、特別是D-二聚體水平升高，代表體內纖維蛋白交聯后的特異降解產物，是應用低分子肝素的適應癥[12,13]。從另一個角度分析：如果患者發(fā)展成為危重型，此時，人工肝或者ECOM都必需要抗凝治療，因此，在新冠肺炎重型診斷成立時，應用抗凝(低分子肝素鈣等)有效的避免呼吸機、人工肝及ECOM的應用及避免患者死亡出現是十分有益的，只要沒有禁忌，應用低分子肝素是符合邏輯推理的，既可以節(jié)省大量的醫(yī)療資源，也可以沒有死亡患者出現。

總之，中國承德地區(qū)8例患者經過嚴格綜合對癥治療和抗病毒治療后，特別是在病程早期應用低分子肝素抗凝治療，沒有出現1例危重癥，即使4例重癥患者，出現酸堿平衡失調、低氧血癥、呼吸衰竭，電解質紊亂，合并基礎疾病和心肌炎等并發(fā)癥，亦未轉為危重癥患者，取得了較好的療效，值得推廣應用。但本地區(qū)病例數較少，病人病情進展較快，為挽救病人生命，并未采取病例隨機對照研究，是本文的不足。