牟榮芳 張榮艷 賈智育 相勝霞

小兒難治性癲癇是經(jīng)規(guī)范抗癲癇藥物治療后異常放電情況依然存在，癲癇發(fā)作仍無法有效控制的一類神經(jīng)系統(tǒng)疾病，患兒腦組織中的神經(jīng)細胞呈現(xiàn)高度的同步化[1]。癲癇反復(fù)發(fā)作會發(fā)生神經(jīng)通路異常，不利于兒童神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育，出現(xiàn)明顯的腦損傷，甚至?xí)?dǎo)致不可逆的智力發(fā)育異常、運動障礙和語言表達障礙。同時，癲癇引發(fā)的腦損傷會進一步導(dǎo)致癲癇頻繁發(fā)作[2]，增加患兒的治療難度，因此如何控制難治性癲癇患兒的腦損傷為臨床研究的重點和熱點問題。近年來，神經(jīng)生長因子在臨床中治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的應(yīng)用越來越多，取得一定的成效，但其用于難治性癲癇治療的研究筆者所見較少。本文分析應(yīng)用注射用鼠神經(jīng)生長因子(商品名：金路捷，武漢海特生物制藥股份有限公司)治療小兒難治性癲癇的臨床療效及對血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron sepecific enolase,NSE)水平的影響，結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2011年1月至2019年5月收治的難治性癲癇患兒共260例，其中男155例，女105例；年齡1個月零25 d～13歲，平均年齡(6.2±1.3)歲；病程1個月～6年，平均(1.6±0.4)年。隨機分為3組，對照組(A組，50例)、B組(52例)、C組(158例)。3組患者一般資料具有均衡性。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：①符合難治性癲癇的診斷標準[3]，即使用 2 種以上抗癲癇藥物治療≥2年，患者的癲癇發(fā)作頻率降低了不足50%；②患兒家屬均簽訂知情同意協(xié)議。

1.2.2 排除標準：①伴腦外傷、顱內(nèi)占位性病變、嚴重感染性疾病、心肝腎功能障礙者；②患兒對研究藥物有過敏史；③近三個月沒有使用神經(jīng)系統(tǒng)、精神類藥物者；④依從性差或中途退出者。

1.3 方法

1.3.1 A組：采用常規(guī)治療方案，左乙拉西坦(UCB Pharma S.A.生產(chǎn))用量為20 mg·kg-1·d-1，治療14 d后按照患兒的體重調(diào)整用藥劑量，每日增加10 mg/kg，治療28 d后調(diào)整劑量為40 mg·kg-1·d-1；卡馬西平(華潤紫竹藥業(yè)有限公司生產(chǎn))用量按照患兒的年齡調(diào)整，6歲前開始用量為5 mg·kg-1·d-1，每5～7天加1次用量直至10 mg·kg-1·d-1，嚴重者可增至20 mg·kg-1·d-1，維持用量為10～20 mg·kg-1·d-1；6～12歲者首日用量為0.05～0.1 g/d，2次/d，隔周用量加0.1 g至顯效后維持用量為0.4～0.8 g/d，3～4次/d。

1.3.2 B組：在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上采用生酮飲食治療，在患兒入院后開始1～3 d的禁食，對患兒的生命體征及尿酮、血糖進行檢測，如果患兒血糖水平<2.1 mmol/L給予每次10～20 ml的純牛奶，當尿酮水平達到 +++的時候，則開始給予患兒生酮飲食，由奇酮奶配合“生酮飲食配餐軟件”所生成的生酮飲食食譜，確保患兒每日所需的蛋白及熱量，治療周期為3個月。

1.3.3 C組:在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予金路捷(規(guī)格20 μg/d)治療用量為20 μg/次，加至0.9%氯化鈉溶液中混勻肌內(nèi)注射，1次/d，20 d為1個療程。

1.4 觀察指標

1.4.1 比較3組患兒治療前、治療6個月后的智力、生活質(zhì)量、血清NSE和白介素-6(interleukin-6，IL-6)水平。

1.4.2 智力和社會適應(yīng)行為：患兒治療前后均接受智力測驗和社會適應(yīng)行為測試，采用中國修訂版韋氏成人智力量表進行標準智力測試，智商的等級標準為，智商(IQ)≥ 90分為平常智力，80～89分為低于平常，70～79分為邊界智力，50～69分為輕度智力缺損，35～49分為中度智力缺損，20～34分為重度智力缺損，≤19分為重度智力缺損。采用湖南醫(yī)科大學(xué)龔耀先教授等編制的兒童適應(yīng)行為評定量表測定社會適應(yīng)能力(ADQ)，ADQ≥85分為平常水平，70～84分為邊界水平，69～55分為輕度缺損，54～40分為中度缺損，39～25分為重度缺損，<25分為極重度缺損。

1.4.3 生活質(zhì)量：生活質(zhì)量按照兒童癲癇生活質(zhì)量量表(quality of life childhood epilepsy，QOLCE)進行判斷，包含認知功能、身體狀況、情緒狀況、行為問題、社會功能等共76個問題，以5級評分法計分，各項分值為項目內(nèi)所有問題分數(shù)的平均值，總分為量表內(nèi)所有問題分數(shù)的平均值。分值越小表示患兒的生活質(zhì)量越差。

1.4.4 血清NSE和IL-6水平：治療前和治療6個月后清晨抽取患兒的空腹靜脈血4 ml，血液置于離心機中在轉(zhuǎn)速3 000 r/min離心15 min，收集上清液備用，使用酶標儀測定血清 IL-6和NSE水平。

2 結(jié)果

2.1 3組患者IQ和ADQ變化比較 3組治療前IQ和ADQ差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后6個月，3組患兒的IQ和ADQ均優(yōu)于治療前，差異統(tǒng)計學(xué)的意義(P<0.05)；且C組患兒IQ分布狀況均優(yōu)于A組和B組，差異統(tǒng)計學(xué)的意義(P<0.05)；C組患兒治療后6個月的ADQ分布狀況均優(yōu)于A組和B組，差異統(tǒng)計學(xué)的意義(P<0.05)。見表1、2。

2.2 2組患者生活質(zhì)量、血清NSE和IL-6水平比較 3組患者治療前的QOLCE各項評分和總分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；3組患者治療6個月后的QOLCE各項評分和總分均較治療前的評分明顯增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；C組患者治療6個月后的QOLCE中認知功能、身體狀況、社會功能、情緒狀況、行為問題評分及總分均比A、B組明顯增加，差異統(tǒng)計學(xué)的意義(P<0.05)；C組患者治療6個月后的血清NSE和IL-6水平均比A、B組的水平明顯降低，差異統(tǒng)計學(xué)的意義(P<0.05)。見表3、4。

表1 3組患者治療前后IQ變化比較 例(%)

注：與治療前比較，*P<0.05；與C組比較，#P<0.05

表2 3組患者治療前后社會適應(yīng)能力變化比較 例(%)

注：與治療前比較，*P<0.05；與C組比較，#P<0.05

表3 3組患者生活質(zhì)量QOLCE評分比較 分,

注：與治療前比較，*P<0.05；與C組比較，#P<0.05

組別NSE(μg/L)IL-6(pg/ml)A組(n=50) 治療前22.01±3.9319.84±4.15 治療后14.29±2.74*#6.83±2.00*#B組(n=52) 治療前21.74±3.1119.75±4.03 治療后14.09±2.03*#6.77±1.83*#C組(n=158) 治療前21.36±3.5220.17±4.22 治療后9.17±3.28*3.27±1.46*

注：與治療前比較，*P<0.05；與C組比較，#P<0.05

3 討論

癲癇是由于不同因素使得機體腦組織神經(jīng)元出現(xiàn)同步化異常放電的一類慢性發(fā)作性綜合征[4]。雖然大部分癲癇患者在用藥治療后其發(fā)作能夠有效地控制，然而仍然存在一些癲癇患者治療后的療效不佳，無法有效地控制癲癇發(fā)作，即難治性癲癇，難治性癲癇的發(fā)生率可達到全部癲癇病例數(shù)的20%～30%[5]。目前，由于不同國家和地區(qū)對癲癇的治療藥物選擇和療效評價等存在差異，難治性癲癇尚未形成統(tǒng)一的共識和診斷標準。在我國難治性癲癇通常是指使用一線抗癲癇藥物治療且血藥濃度達到有效值至少2年，患者的癲癇發(fā)作仍無法控制，每個月發(fā)作次數(shù)≥4次的情況[6]。目前，難治性癲癇的治療仍是臨床研究中熱點問題之一。

研究發(fā)現(xiàn)，難治性癲癇患兒的血清IL-6、NSE水平比正常兒童的明顯升高，且癲癇發(fā)作患兒的血清IL-6、NSE水平比未發(fā)作的患兒更高[7]。NSE 特異性位于人體的神經(jīng)元與神經(jīng)內(nèi)分泌細胞中，一旦機體的神經(jīng)細胞被破壞NSE即會滲出細胞外并經(jīng)癲癇患者的血腦屏障進入血液循環(huán)系統(tǒng)中[8]，該物質(zhì)可參與葡萄糖的代謝，該指標在一定程度上反映了神經(jīng)元損傷的程度，且在人體內(nèi)的含量較穩(wěn)定[9]。還有研究指出，癲癇患者的血清NSE水平與其視頻腦電圖癇樣放電有關(guān)[10]。IL-6 為一種促炎性因子，該因子可參與機體的一系列炎性反應(yīng)，調(diào)控神經(jīng)系統(tǒng)的免疫水平及神經(jīng)元的分化，可能參與神經(jīng)中樞興奮性的形成與維持[11]。而難治性癲癇患者在發(fā)作時會引發(fā)免疫體系調(diào)控功能障礙，破壞不同T 淋巴細胞亞群間的平衡，導(dǎo)致神經(jīng)元的異常應(yīng)激反應(yīng)[12]。本研究中，C組患者治療6個月后的血清NSE和IL-6水平均比A組、B組的指標明顯降低，差異統(tǒng)計學(xué)的意義(P<0.05)，提示金路捷治療可緩解難治性癲癇患兒神經(jīng)元的損傷，減輕機體的炎癥程度。李雅秋等[13]研究也說明了金路捷干預(yù)對神經(jīng)系統(tǒng)病變患者機體中炎性因子 IL-6的調(diào)控作用。一項動物學(xué)研究指出，采用神經(jīng)生長因子處理可明顯下調(diào)腦損傷大鼠體內(nèi)的NF-κB DNA結(jié)合活性，降低損傷一側(cè)大腦皮質(zhì)組織中腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-1β的表達水平，提示神經(jīng)生長因子可能會通過影響Aβ42/NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路減輕機體腦組織的炎性反應(yīng)[14]。本研究顯示，治療后6個月，3組患兒的IQ值和社會適應(yīng)能力分布狀況均優(yōu)于治療前的分布，且C組患兒治療后6個月的IQ值分布狀況均優(yōu)于A組、B組，差異統(tǒng)計學(xué)的意義(P<0.05)；C組患者治療6個月后的QOLCE中的認知功能、身體狀況、情緒狀況、行為問題評分及總分均比A組、B組的評分明顯增加，差異統(tǒng)計學(xué)的意義(P<0.05)，可見應(yīng)用金路捷治療有助于提高小兒難治性癲癇的智力發(fā)育水平，改善患兒的生活質(zhì)量，增強患兒的認知功能和社會適應(yīng)能力。金路捷屬于神經(jīng)營養(yǎng)物質(zhì)，該物質(zhì)對神經(jīng)系統(tǒng)具有正向和負向雙重作用：(1)金路捷能降低神經(jīng)髓鞘病變的比例，減少神經(jīng)纖維中發(fā)生變性的比例[15]，有助于緩解機體中神經(jīng)組織結(jié)構(gòu)的損傷，促進神經(jīng)細胞功能的恢復(fù)。(2)金路捷鼠神經(jīng)生長因子能正向調(diào)控神經(jīng)的生長和修復(fù)，改變神經(jīng)細胞的自身環(huán)境，促進胞體發(fā)育及神經(jīng)纖維的定向生長，從而有助于改善機體的腦功能[16]。一項動物學(xué)試驗發(fā)現(xiàn)，使用高劑量鼠神經(jīng)生長因子有助于降低癲癇幼鼠海馬組織中線粒體細胞色素C及應(yīng)激性蛋白金屬硫蛋白Ⅰ/Ⅱ的表達水平，鼠神經(jīng)生長因子可在一定程度上保護癲癇發(fā)作后海馬組織的損傷[17]。另外，金路捷能調(diào)控機體中神經(jīng)遞質(zhì)的合成和釋放，調(diào)節(jié)神經(jīng)元的離子泵反應(yīng)，抑制癲癇患兒的腦神經(jīng)元異常放電[18,19]，其一方面可阻礙神經(jīng)元分泌 IL-6；另一方面金路捷藥物的應(yīng)用可為癲癇患兒損傷后神經(jīng)元的再生和修復(fù)提供合理的環(huán)境支持，減輕患兒在癲癇發(fā)作時的腦組織損傷程度，從而為難治性癲癇患兒的智力水平的提高奠定基礎(chǔ)。金路捷治療后難治性癲癇患兒的神經(jīng)纖維變性、海馬組織損傷程度減少，患兒機體的神經(jīng)細胞生長，形成新的神經(jīng)突觸，從而保證其智力水平的恢復(fù)，而智力的提高可進一步幫助難治性癲癇患兒在發(fā)育早期的啟蒙，早期患兒的認知能力培養(yǎng)，有助于患兒同外界環(huán)境接觸及行為模仿訓(xùn)練，促進患兒社會適應(yīng)能力的提高。

綜上所述，金路捷治療可明顯提高小兒難治性癲癇的智力水平，緩解患兒神經(jīng)元的損傷及炎癥程度，改善患兒的生活質(zhì)量，增強患兒的社會適應(yīng)能力。