仝紅娟，劉 斌

（1.陜西國際商貿(mào)學(xué)院 醫(yī)藥學(xué)院，陜西 西安 712046；2.陜西省中藥綠色制造技術(shù)協(xié)同創(chuàng)新中心，陜西 西安 712046）

環(huán)戊并喹啉衍生物是一類重要的含氮雜環(huán)化合物，具有廣泛的生物活性。作為一種重要的活性分子骨架，環(huán)戊并喹啉衍生物已經(jīng)被廣泛的合成并應(yīng)用于很多藥物分子研究中[1-4]。其中，關(guān)于2,3-二氫-1H-環(huán)戊并[b]喹啉的合成及活性研究報道較多，如用于作為果糖-1,6-二磷酸酶抑制劑[5]、抗瘧原蟲活性[6]、抗腫瘤活性[7]、抗阿茲海默活性[8,9]、乙酰膽堿酯酶抑制劑[10,11]等藥物分子的合成。而關(guān)于2,3-二氫-1H-環(huán)戊并[c]喹啉的研究，目前報道較少。而N-（3-異丙氧基-4-甲氧基苯基）-2-氧代環(huán)戊烷甲酰胺（1）是合成4-氯-7-異丙氧基-8-甲氧基-2,3-二氫-1H-環(huán)戊并[c]喹啉的關(guān)鍵中間體，化合物1在三氯氧磷中，一步反應(yīng)可以制備得到4-氯-7-異丙氧基-8-甲氧基-2,3-二氫-1H-環(huán)戊并[c]喹啉。

為了研究N-（3-異丙氧基-4-甲氧基苯基）-2-氧代環(huán)戊烷甲酰胺在構(gòu)筑環(huán)戊并[c]喹啉類活性分子中的應(yīng)用，本研究以3-異丙氧基-4-甲氧基苯胺和1,4-二氧螺[4.4]壬烷-6-羧酸為原料，經(jīng)過縮合反應(yīng)、脫乙二醇保護(hù)兩步反應(yīng)合成得到目標(biāo)化合物，產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR、13C NMR和ESI-MS確證。并對兩步反應(yīng)及后處理的條件進(jìn)行了討論。該研究為N-（3-異丙氧基-4-甲氧基苯基）-2-氧代環(huán)戊烷甲酰胺的合成提供了一種簡單可行的工藝條件。

圖1 目標(biāo)化合物（1）的合成路線Fig.1 Synthetic route for target compound 1

1 實驗部分

1.1 原料與儀器

3-異丙氧基-4-甲氧基苯胺、2-（7-氧化苯并三氮唑）-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU）、N,N-二異丙基乙胺（DIEA），泰坦科技股份有限公司；300～400目柱層析硅膠（青島海洋化工廠）；其他所有試劑均為市售分析純。1,4-二氧螺[4.4]壬烷-6-羧酸，按照文獻(xiàn)方法合成[12]。

AV400型核磁共振儀（DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)德國Bruker公司）；Ultima Global Spectrometer型質(zhì)譜儀（ESI源美國Waters公司）；RE-52AA旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（上海亞榮生化儀器廠）；SHB-Ш循環(huán)水式多用真空泵（鄭州長城工貿(mào)有限公司）。

1.2 合成方法

1.2.1 N-（3-異丙氧基-4-甲氧基苯基）-1,4-二氧螺[4.4]壬烷-6-甲酰胺（4）的合成 在50mL的三口瓶中加入3-異丙氧基-4-甲氧基苯胺1.81g（10.0mmol）、N,N-二甲基甲酰胺（30mL）、1,4-二氧螺[4.4] 壬烷-6-羧酸 1.89g（11.0mmol）、DIEA 2.58g（20.0mmol）、HATU 4.56g（12.0mmol），攪拌均勻后室溫反應(yīng)3h。TLC監(jiān)測反應(yīng)結(jié)束后，體系加入飽和NaHCO3水溶液（50mL）稀釋，乙酸乙酯（3×50mL）萃取，有機(jī)相經(jīng)飽和食鹽水洗滌、無水Na2SO4干燥、減壓旋蒸得到淡黃色油狀液體2.76g。粗品無需進(jìn)一步純化，直接用于下一步反應(yīng)。ESI-MS（m/z）336.11[M+1]+。

1.2.2 N-（3-異丙氧基-4-甲氧基苯基）-2-氧代環(huán)戊烷甲酰胺（1）的合成 在50mL的三口瓶中加入1.68g（5.0mmol）化合物 4、二氯甲烷（30mL）、水（10mL）和濃鹽酸5mL（60.0mmol），體系在室溫條件下反應(yīng)30min。TLC監(jiān)測反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸除有機(jī)溶劑，體系加水（10mL）稀釋，再緩慢加入NaOH水溶液（2mol·L-1），調(diào)節(jié)至中性（pH 值為 7），體系再用乙酸乙酯（3×40mL）萃取，有機(jī)相經(jīng)飽和食鹽水洗滌、無水硫酸鈉干燥、減壓旋蒸得到粗品經(jīng)硅膠柱層析分離（V石油醚∶V乙酸乙酯=3∶1），得到目標(biāo)產(chǎn)物（1）1.06g，黃色固體，收率72.6%。1H NMR（400MHz,DMSO-d6）：δ 9.91（s,1H）,7.33（d,J=2.4Hz,1H）,7.09（dd,J=8.8,2.4Hz,1H）,6.89（d,J=8.8Hz,1H）,4.44（dt,J=12.2,6.1Hz,1H）,3.72（s,3H）,3.24（t,J=9.0Hz,1H）,2.39～2.30（m,1H）,2.28（dd,J=8.4,4.0Hz,1H）,2.24～2.19（m,2H）,2.07～1.99（m,1H）,1.91～ 1.78（m,1H）,1.27（s,3H）,1.26（s,3H）；13C NMR（100 MHz,DMSO-d6）：δ 215.35,167.45,146.92,146.56,132.94,113.00,112.04,108.35,80.59,71.00,56.44,56.18,38.57,27.33,22.37,21.05。 ESI-MS（m/z）292.20[M+1]+。

2 結(jié)果與討論

2.1 縮合反應(yīng)討論

2-氧代環(huán)戊烷羧酸結(jié)構(gòu)中羧酸羥基會與酮羰基發(fā)生分子內(nèi)氫鍵作用，從而影響羧基的化學(xué)反應(yīng)，例如酸胺縮合反應(yīng)等。所以，將酮羰基用乙二醇保護(hù)得到化合物3，然后再與3-異丙氧基-4-甲氧基苯胺（2）發(fā)生縮合反應(yīng)，反應(yīng)收率會明顯提高?？s合反應(yīng)過程中使用HATU作為縮合劑，反應(yīng)結(jié)束后用NaHCO3水溶液洗滌，反應(yīng)中HATU分解產(chǎn)生的片段以及原料剩余物均能較好的溶解于堿性水溶液，再通過乙酸乙酯萃取，可以達(dá)到較好的分離純化效果。因而，反應(yīng)結(jié)束經(jīng)過簡單的后處理，得到的粗品可以無需純化直接用于下一步反應(yīng)。

2.2 脫乙二醇保護(hù)討論

N-（3-異丙氧基-4-甲氧基苯基）-1,4-二氧螺[4.4]壬烷-6-甲酰胺（4）結(jié)構(gòu)中，環(huán)己酮結(jié)構(gòu)上的羰基被乙二醇保護(hù)形成縮酮形式，縮酮在鹽酸溶液中可以快速的實現(xiàn)脫保護(hù)，合成得到目標(biāo)化合物1。反應(yīng)中，為了提高反應(yīng)速率，鹽酸含量需要大大過量。在該研究中，將鹽酸用量固定為60mmol，摩爾比為化合物4的12倍。然后討論反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間對產(chǎn)物1收率的影響。

2.2.1 反應(yīng)溫度對產(chǎn)物1收率的影響 當(dāng)固定反應(yīng)時間為1.0h時，反應(yīng)溫度對產(chǎn)物收率的影響見表1。

表1 反應(yīng)溫度對產(chǎn)物1收率的影響Tab.1 Effect of reaction temperature on the yield of target compound 1

當(dāng)溫度從0℃升高到25℃時，收率從40.3%升高到71.9%，繼續(xù)升高溫度到45℃（體系回流）時，收率沒有明顯提升。所以，確定適宜的反應(yīng)溫度為25℃。

2.2.2 反應(yīng)時間對產(chǎn)物1收率的影響 當(dāng)確定反應(yīng)溫度為25℃，通過研究反應(yīng)時間對化合物1收率的影響發(fā)現(xiàn)（表2），當(dāng)反應(yīng)15min時，產(chǎn)物1收率為53.2%，延長反應(yīng)時間為30min，收率明顯提升至72.6%，當(dāng)反應(yīng)時間增加至45min及60min時，收率沒有明顯變化。所以，最終確定適宜的反應(yīng)時間為30min。

表2 反應(yīng)時間對產(chǎn)物1收率的影響Tab.2 Effect of reaction time on the yield of target compound 1

2.3 產(chǎn)物1核磁共振氫譜分析

對于目標(biāo)化合物的1H NMR分析，δ9.91（br,1H）為酰胺結(jié)構(gòu)上的 N-H；δ7.33（d,J=2.4 Hz,1H）是與異丙氧基相鄰的苯環(huán)氫；δ7.09（dd,J=8.8,2.4Hz,1H）和 6.89（d,J=8.8Hz,1H）為苯環(huán)上的另外兩個氫，從耦合常數(shù)可以看出兩者互為鄰位；δ4.44（dt,J=12.2,6.1Hz,1H）為異丙基上的次甲基；δ3.72（s,3H）為甲氧基；δ3.24（t,J=9.0Hz,1H）為環(huán)戊酮結(jié)構(gòu)兩個羰基α-位的次甲基，收到兩個羰基吸電子效應(yīng)的影響，化學(xué)位移偏向低場；δ2.39～2.30（m,1H），2.28（dd,J=8.4,4.0Hz,1H），2.24～2.19（m,2H），2.07～1.99（m,1H），1.91～1.78（m,1H）這 5 處峰均為環(huán)戊酮結(jié)構(gòu)上的3個亞甲基；δ1.27（s,3H）和1.26（s,3H）分別為異丙基上的兩個甲基。

3 結(jié)論

本文報道N-（3-異丙氧基-4-甲氧基苯基）-2-氧代環(huán)戊烷甲酰胺的合成，以3-異丙氧基-4-甲氧基苯胺和1,4-二氧螺[4.4]壬烷-6-羧酸為原料，經(jīng)過縮合反應(yīng)、脫乙二醇保護(hù)兩步反應(yīng)合成得到目標(biāo)化合物，產(chǎn)物結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR、13C NMR和ESI-MS確證。并對兩步反應(yīng)條件進(jìn)行了討論。縮合反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)過簡單洗滌，無需進(jìn)一步純化。確定脫乙二醇保護(hù)過程中，反應(yīng)溫度25℃，反應(yīng)時間30min。該研究為N-（3-異丙氧基-4-甲氧基苯基）-2-氧代環(huán)戊烷甲酰胺的合成提供了一種簡單可行的工藝條件。