牛鵬鵬，王 銳

（遼寧石油化工大學(xué) 化學(xué)化工與環(huán)境學(xué)部，遼寧 撫順113001）

隨著時(shí)代的發(fā)展，許多天然鹵化物廣泛應(yīng)用在藥物化學(xué)領(lǐng)域，如萬(wàn)古霉素（vancomycin），金霉素（chlorotet-racycline）等，可以作為抗腫瘤或抗HIV藥物[1]。鹵代水楊醛對(duì)大腸桿菌、枯草桿菌、金黃色葡萄球菌等也具有很好的抑菌作用[2]。同時(shí)，鹵代水楊醛及其衍生物也是有機(jī)合成和精細(xì)化工重要的中間體，廣泛用于醫(yī)藥、石油化工和高分子材料等領(lǐng)域[3,4]。

Friedel-Crafts反應(yīng)是合成芳香衍生物最有效的方法之一，受到了科研工作者的廣泛關(guān)注。20世紀(jì)40年代，Seel[5]最早對(duì)Friedel-Crafts?；磻?yīng)的中間體進(jìn)行了研究，證明了酰基正離子配合物的存在。1957年，Susz等[6]對(duì)Seel小組得到的固態(tài)物種進(jìn)行了紅外掃描，首次監(jiān)測(cè)到配合物的特征吸收峰，從而證明了配合物和氧翁離子的存在。Csihony[7]等也運(yùn)用紅外進(jìn)行了一些相關(guān)的研究。

取代芳烴類化合物作為重要的化工產(chǎn)品應(yīng)用廣泛[8]。親電取代反應(yīng)是芳烴的典型反應(yīng)之一，科研工作者對(duì)其進(jìn)行了大量的研究，進(jìn)而應(yīng)用在復(fù)雜天然產(chǎn)物的合成當(dāng)中[9]。然而，傳統(tǒng)的方法大多使用碘單質(zhì)作為碘代試劑，不僅無法有效的對(duì)水楊醛的C-5位進(jìn)行選擇性碘化反應(yīng)，而且由于碘單質(zhì)的揮發(fā)性和毒性，進(jìn)一步限制了其在工業(yè)化生產(chǎn)和放大方面的應(yīng)用。因此，本文采用較為安全環(huán)保的ICl作為碘代試劑，通過對(duì)反應(yīng)條件的篩選，以較高產(chǎn)率完成水楊醛C-5位的選擇性碘化反應(yīng)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑及儀器

二氯甲烷（CH2Cl2），氯化碘（ICl），Na2S2O3·5H2O，無水MgSO4，NaCl均為分析純，沈陽(yáng)市東興試劑。

DF-101型集熱式恒溫加熱磁力攪拌器（山東鄄城華魯電熱儀器有限公司）；Avarice II-400型核磁共振儀（德國(guó)Bruck公司）；84-1型磁力攪拌控溫電熱套（山東鄄城華魯電熱儀器有限公司）；876型真空干燥箱（上海錦屏儀器儀表有限公司）。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

首先，將水楊醛（124.9g，1.02mmol，1.0當(dāng)量）溶解到350mL二氯甲烷溶劑中，然后將預(yù)先溶解在350mL 二氯甲烷中的 ICl溶液（166.0g，1.02mol，1.0當(dāng)量）在室溫下緩慢加入到反應(yīng)體系中（針泵滴加，2h）。滴加完畢后室溫下攪拌16h（攪拌過夜）；再向反應(yīng)體系中加入400mL飽和Na2S2O3溶液，并攪拌2h。之后有機(jī)相用水洗滌3次，再用飽和NaCl溶液洗滌一次，然后用無水MgSO4干燥。過濾后，旋蒸除去溶劑，重結(jié)晶提純產(chǎn)物（二氯甲烷/環(huán)己烷），得到的淡黃色固體即碘代水楊醛。

1.3 反應(yīng)條件的篩選

當(dāng)水楊醛中羥基和醛基完全裸露的情況下，在水楊醛的C-5位進(jìn)行碘化反應(yīng)是一個(gè)難點(diǎn)。因此，本實(shí)驗(yàn)將通過對(duì)反應(yīng)溫度，攪拌時(shí)間和反應(yīng)溶劑的篩選，力爭(zhēng)實(shí)現(xiàn)水楊醛C-5位的選擇性碘化反應(yīng)，并以較高產(chǎn)率得到5-碘水楊醛，盡可能降低副產(chǎn)物的量。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)溫度對(duì)實(shí)驗(yàn)的影響

首先，我們對(duì)反應(yīng)溫度進(jìn)行了篩選，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明在25℃時(shí)，5-碘水楊醛產(chǎn)率最高，可以達(dá)到66%。繼續(xù)升高溫度至30℃，5-碘水楊醛的產(chǎn)率稍微有所下降，而3-碘水楊醛的產(chǎn)率有所上升。由此可見，溫度過高不利于水楊醛C-5位的選擇性碘化，確定最佳反應(yīng)溫度為25℃，結(jié)果見表1。

2.2 攪拌時(shí)間對(duì)實(shí)驗(yàn)的影響

在確定最佳反應(yīng)溫度為25℃之后，我們對(duì)攪拌時(shí)間進(jìn)行了篩選。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2。

表2 攪拌時(shí)間的篩選Tab.2 Screening of stirring time

由表2表明，16h為最佳攪拌時(shí)間，攪拌時(shí)間過短，不利于該反應(yīng)的有效轉(zhuǎn)換；攪拌時(shí)間過長(zhǎng)，不利于控制該反應(yīng)的化學(xué)選擇性。因此，確定該反應(yīng)的最佳攪拌時(shí)間為16h。

2.3 反應(yīng)溶劑對(duì)實(shí)驗(yàn)的影響

在確定了最佳反應(yīng)溫度和最佳攪拌時(shí)間的基礎(chǔ)上，對(duì)反應(yīng)溶劑進(jìn)行了簡(jiǎn)單篩選。將反應(yīng)溶劑更換為四氫呋喃，發(fā)現(xiàn)效果并不理想。在25℃，攪拌16h條件下，使用二氯甲烷作為反應(yīng)溶劑效果最好，5-碘水楊醛產(chǎn)率可以達(dá)到67.6%，見圖2。

圖2 溶劑的篩選Fig.2 Screening of solvents

綜上所述，通過對(duì)反應(yīng)溫度，攪拌時(shí)間和反應(yīng)溶劑的篩選，最終確定了該反應(yīng)的最佳反應(yīng)條件為：二氯甲烷作為溶劑，在25℃下攪拌16h，以67.6%的產(chǎn)率得到了5-碘水楊醛。同時(shí)，為了進(jìn)一步滿足工業(yè)化需求，我們將該方法放大到500g，仍以65.4%的產(chǎn)率得到了5-碘水楊醛。

目標(biāo)產(chǎn)物的核磁共振數(shù)據(jù)：1H-NMR（400MHz,CDCl3）:δ =6.79（d,J=8.8Hz,2H）,7.76（dd,J=8.20Hz,5.68Hz,1H）,7.84（d,J=2.32Hz,1H）,9.82（s,1H）,10.93（s,1H）.13C-NMR（100MHz,CDCl3）:δ=80.9,120.8,123.2,142.5,145.9,161.9,196.0.由此數(shù)據(jù)分析，化學(xué)位移值在6.79處的雙峰是碘代水楊醛苯環(huán)3號(hào)位上的2個(gè)H，化學(xué)位移值在7.76～7.84范圍內(nèi)的兩個(gè)氫是碘代水楊醛苯環(huán)4號(hào)位上的2個(gè)氫，化學(xué)位移值在9.82處的單峰是碘代水楊醛苯環(huán)6號(hào)位上的一個(gè)氫，化學(xué)位移值在10.93處的單峰是碘代水楊醛醛基上的一個(gè)H。數(shù)據(jù)分析結(jié)果與分子結(jié)構(gòu)完全一致。并且高分辨質(zhì)譜測(cè)得的分子量與氫離子的總和為m/z=248.9348[M+H]+，與理論值相符合，證明確是目標(biāo)產(chǎn)物。

3 結(jié)論

本文采用ICl做為碘代試劑，二氯甲烷為溶劑，25℃下攪拌16h，以67.6%的產(chǎn)率得到了5-碘水楊醛，實(shí)現(xiàn)了水楊醛C-5位的選擇性碘化反應(yīng)。并且對(duì)該反應(yīng)進(jìn)行了放大實(shí)驗(yàn)，仍以較高產(chǎn)率得到了5-碘水楊醛。這為碘代水楊醛結(jié)構(gòu)化合物的進(jìn)一步工業(yè)化生產(chǎn)做出了重要貢獻(xiàn)。