曹志龍，韓旭東，黃曉英，張素燕，田李均，林金鋒，徐俊賢，袁曉宇

(1 江蘇省南通市第三人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，南通 226006；2 南通大學(xué)附屬醫(yī)院急診醫(yī)學(xué)科)

膿毒癥是機(jī)體對(duì)感染反應(yīng)失調(diào)而導(dǎo)致的危及生命的器官功能障礙，是重癥感染患者常見(jiàn)的臨床綜合征，是重癥醫(yī)學(xué)面臨的巨大挑戰(zhàn)[1-2]。隨著早期復(fù)蘇和器官功能支持技術(shù)的發(fā)展，越來(lái)越多的膿毒癥患者成功脫離早期危重狀態(tài)，暴發(fā)的多器官功能衰竭得到緩解，但由于仍殘存器官功能障礙而滯留于重癥醫(yī)學(xué)科(intensive care unit,ICU)。這些患者同時(shí)面臨著持續(xù)炎性反應(yīng)、獲得性免疫抑制和高分解代謝等挑戰(zhàn)，導(dǎo)致院內(nèi)感染反復(fù)發(fā)生，住院時(shí)間延長(zhǎng)，醫(yī)療費(fèi)用增加，病死率升高[3-4]。該類(lèi)癥狀被定義為持續(xù)炎癥、免疫抑制和分解代謝綜合征(persistent inflammation-immunosuppression and catabolism syndrome,PICS)，研究[5-7]提示早期識(shí)別PICS 能有效改善患者的預(yù)后，但目前對(duì)于PICS 的早期診斷尚無(wú)準(zhǔn)確的臨床指標(biāo)進(jìn)行預(yù)測(cè)。研究認(rèn)為3-脫氧葡萄糖醛酮(3-deoxyglucosone,3-DG)與機(jī)體炎癥反應(yīng)及免疫水平有關(guān)?；诖?，本研究選擇3-DG 在PICS 患者診斷和預(yù)后判斷中的價(jià)值進(jìn)行探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用觀(guān)察性隊(duì)列研究方法，計(jì)劃納入2017年1月1日—2019年12月31日收住南通市第三人民醫(yī)院ICU 的膿毒癥患者240 例作為研究對(duì)象，但12 例因信息資料缺失，電話(huà)隨訪(fǎng)后仍未取得完整資料，6 例患者家屬研究中途拒絕繼續(xù)參加，因此剔除。按照是否合并PICS 分為PICS組和非PICS組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合膿毒癥診斷；(2)PICS組符合美國(guó)危重癥醫(yī)學(xué)會(huì)及歐洲危重癥醫(yī)學(xué)會(huì)聯(lián)合頒布的膿毒癥指南[8]；(3)有完整臨床資料；(4)年齡＞18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并急性心肌梗死及消化道大出血等急危重癥患者；(2)入科前已經(jīng)接受相關(guān)免疫治療；(3)拒絕加入本研究者；(4)需進(jìn)行手術(shù)干預(yù)者；(5)住院時(shí)間＜14 d。所有入組患者均簽署知情同意書(shū)，本研究獲得南通市第三人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。最終納入研究222 例，其中PICS組93 例，非PICS組129 例，兩組在性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)等方面比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＞0.05)，見(jiàn)表1。

1.2 檢測(cè)方法 留取膿毒癥患者入院第1、3、7、14天外周血，采用高效液相色譜法定量檢測(cè)血漿中的3-DG 水平，超高效液相色譜儀購(gòu)自美國(guó)Waters 公司。因研究對(duì)象為膿毒癥患者，方法為觀(guān)察性隊(duì)列研究，按照疾病診斷進(jìn)行分組，因此未設(shè)置隨機(jī)方法?？紤]知情同意原則，檢測(cè)結(jié)果均由管床醫(yī)師告知患者或家屬，因此未設(shè)置盲法。

表1 兩組基線(xiàn)資料對(duì)比(n,±s)

表1 兩組基線(xiàn)資料對(duì)比(n,±s)

1.3 觀(guān)察指標(biāo) 觀(guān)察指標(biāo)包括：性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、感染部位等一般資料。血清學(xué)指標(biāo)：包括血常規(guī)、C-反應(yīng)蛋白、血清白蛋白、血漿3-DG、肌酐水平等。并計(jì)算肌酐/身高指數(shù)。病情評(píng)估量表評(píng)分主要有急性生理和慢性健康評(píng)估Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ,APACHEⅡ)評(píng)分、序貫器官衰竭(sequential organ failure assessment,SOFA)評(píng)分、格拉斯哥昏迷評(píng)分(Glasgow coma scale,GCS)。膿毒癥患者預(yù)后生存指標(biāo)選擇急診住院30 d 生存率，以血漿3-DG 均值作為臨界值，將膿毒癥患者分為高水平3-DG 和低水平3-DG，并對(duì)3-DG 影響預(yù)后情況進(jìn)行分析。所有患者至少隨訪(fǎng)30 d。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，作圖選擇Graphpad Prism7.0 軟件。計(jì)量資料選擇S-W 法實(shí)施正態(tài)性檢驗(yàn)，服從正態(tài)性分布則以±s 表示，不服從正態(tài)性分布則以中位數(shù)表示，采用t 檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，相關(guān)性分析選擇Pearson 法或Spearman，對(duì)PICS 的影響因素分析采用多項(xiàng)Logistic 回歸法，3-DG 預(yù)測(cè)PICS 的價(jià)值選擇受試者工作特征曲線(xiàn)(receiver operating characteristic curve,ROC)，對(duì)膿毒癥患者30 d 生存率繪制Kaplan-Meier 生存曲線(xiàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床指標(biāo)對(duì)比 PICS組淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血清白蛋白、GCS 評(píng)分低于非PICS組，而血漿3-DG、C-反應(yīng)蛋白、APACHEⅡ評(píng)分及SOFA 評(píng)分高于非PICS組(均P＜0.05)。兩組白細(xì)胞計(jì)數(shù)和感染部位差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見(jiàn)表2。

2.2 PICS 影響因素的多項(xiàng)Logistic 回歸分析 多項(xiàng)Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血漿3-DG、C-反應(yīng)蛋白、APACHEⅡ評(píng)分、SOFA 評(píng)分是PICS 的影響因素(P＜0.05)。而血清白蛋白、GCS 評(píng)分不是PICS 的影響因素(P＞0.05)，見(jiàn)表3。

表2 PICS組與非PICS 臨床指標(biāo)比較(±s,n)

表2 PICS組與非PICS 臨床指標(biāo)比較(±s,n)

表3 PICS 影響因素的Logistic 回歸分析

2.3 3-DG 預(yù)測(cè)膿毒癥致PICS 的ROC 曲線(xiàn) 3-DG預(yù)測(cè)膿毒癥致PICS 的ROC 曲線(xiàn)下結(jié)果為0.720，敏感度為81.3%，特異度為56.6%，3-DG 預(yù)測(cè)PICS 具有較高價(jià)值，見(jiàn)圖1。

2.4 3-DG 與臨床疾病危重程度的相關(guān)性 對(duì)3-DG 與臨床疾病危重程度的相關(guān)性進(jìn)行分析，顯示3-DG 與APACHEⅡ評(píng)分(r=0.237,P=0.004)、SOFA評(píng)分(r=0.308,P＜0.001)、GCS 評(píng)分(r=0.125,P=0.041)具有相關(guān)性(P＜0.05)，見(jiàn)圖2。

2.5 3-DG 表達(dá)水平與膿毒癥患者30 d 生存曲線(xiàn) 膿毒癥患者3-DG 均值為290.26 μg/L，以均值為臨界值分組進(jìn)行分析，結(jié)果顯示高3-DG 患者30 d 生存率為54.55%，低3-DG 患者為72.32%，3-DG 不同表達(dá)水平的預(yù)后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)圖3。

3 討 論

目前，臨床對(duì)PICS 具體發(fā)病機(jī)制尚無(wú)一致性意見(jiàn)，多數(shù)學(xué)者[9-10]認(rèn)為PICS 的發(fā)病與免疫功能抑制和炎癥反應(yīng)紊亂有關(guān)，一方面PICS 患者合并多個(gè)器官功能障礙、組織細(xì)胞的損傷導(dǎo)致炎癥反應(yīng)持續(xù)存在；另一方面，膿毒癥后期患者會(huì)出現(xiàn)抑制性細(xì)胞增多，導(dǎo)致免疫功能抑制。PICS 常表現(xiàn)為多次反復(fù)院內(nèi)感染、精神障礙、營(yíng)養(yǎng)狀況差等，直接導(dǎo)致病死率增高，越來(lái)越多的學(xué)者[11]對(duì)PICS 進(jìn)行了深入研究。

研究[12-13]發(fā)現(xiàn)PICS 患者中羰氧應(yīng)激反應(yīng)增加，可能是導(dǎo)致多器官功能衰竭的原因之一。3-DG 是重要的活性羰基化合物之一，參與機(jī)體內(nèi)的羰氧應(yīng)激反應(yīng)，3-DG 物質(zhì)具有毒性作用，可能會(huì)加重組織器官的損傷。有研究[14-15]認(rèn)為，3-DG 在PICS 患者中異常表達(dá)，一方面是通過(guò)介導(dǎo)機(jī)體內(nèi)的氧化應(yīng)激，進(jìn)而增加炎癥反應(yīng)；另一方面通過(guò)影響機(jī)體代謝分解效能，加快代謝速率，能量過(guò)快消耗，同時(shí)3-DG 還可能參與了免疫功能的抑制過(guò)程，從而對(duì)PICS 患者產(chǎn)生影響。

本研究中淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血清白蛋白、肌酐/身高指數(shù)、GCS 評(píng)分、血漿3-DG、C-反應(yīng)蛋白、APACHE Ⅱ評(píng)分、SOFA 評(píng)分等多個(gè)臨床指標(biāo)與PICS 發(fā)生相關(guān)，而Logistic 多因素分析也顯示，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血漿3-DG、C-反應(yīng)蛋白、APACHEⅡ評(píng)分、SOFA 評(píng)分是PICS 的影響因素。C-反應(yīng)蛋白、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)是機(jī)體炎癥反應(yīng)的主要指標(biāo)，其水平與炎癥反應(yīng)程度有關(guān)，同時(shí)炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致PICS 的發(fā)生；APACHEⅡ評(píng)分、SOFA 評(píng)分是反映疾病嚴(yán)重程度的主要指標(biāo)，疾病越嚴(yán)重也可能預(yù)示發(fā)生PICS 的風(fēng)險(xiǎn)越高；3-DG 是本研究的主要指標(biāo)，其可能通過(guò)多種途徑介導(dǎo)PICS 的發(fā)生，與J.M.ASHRAF 等[16-17]研究結(jié)果一致。本研究對(duì)3-DG 預(yù)測(cè)PICS 價(jià)值進(jìn)行分析，結(jié)果顯示ROC 曲線(xiàn)下結(jié)果為0.720，敏感度為81.3%，特異度為56.6%，具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值。分析原因可能為3-DG 通過(guò)多種途徑對(duì)PICS 產(chǎn)生影響，預(yù)測(cè)價(jià)值較高，還可能為本次樣本選擇性偏倚導(dǎo)致，還需加大樣本量，展開(kāi)多中心隨機(jī)對(duì)照研究。

對(duì)3-DG 與膿毒癥患者疾病嚴(yán)重程度相關(guān)性的研究結(jié)果提示，3-DG 與APACHEⅡ評(píng)分、SOFA 評(píng)分、GCS 評(píng)分高低具有相關(guān)性。膿毒癥患者發(fā)生多器官功能衰竭與多種因素相關(guān)，而3-DG 表達(dá)水平對(duì)器官的功能損傷作用差異不明顯，可能為選擇性偏倚結(jié)果導(dǎo)致[18]。

膿毒癥患者預(yù)后研究發(fā)現(xiàn)，3-DG 高表達(dá)患者30 d 生存率為54.55%，3-DG 低表達(dá)患者為72.32%，說(shuō)明3-DG 表達(dá)水平與膿毒癥患者預(yù)后有關(guān)。其原因可能為3-DG 會(huì)增加機(jī)體炎癥反應(yīng)、抑制免疫功能，同時(shí)還可能使代謝異常。B.T.FOKKENS 等[19]研究亦提示3-DG 表達(dá)水平與糖尿病患者的預(yù)后具有相關(guān)性。

綜上所述，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血漿3-DG、C-反應(yīng)蛋白、APACHEⅡ評(píng)分、SOFA 評(píng)分是PICS 的影響因素，3-DG 預(yù)測(cè)PICS 具有較高價(jià)值，3-DG 表達(dá)水平與膿毒癥患者疾病嚴(yán)重程度有關(guān)，3-DG 與膿毒癥患者的預(yù)后有預(yù)測(cè)作用。