蔣 穎 綜述，閆 駿 審校

(天津市第一中心醫(yī)院1 檢驗科，2 病理科，天津 300192)

胃腸道間質瘤(gastrointestinal stromal tumors,GIST)是臨床最常見的消化道間葉源性腫瘤，主要位于胃和小腸，也可發(fā)生于結腸、直腸、食管、腸系膜及網膜，過去受醫(yī)療條件所限，僅在胃切除標本檢查時或尸檢后可發(fā)現并診斷，因此檢出率較低，發(fā)病率統(tǒng)計資料不全。隨著醫(yī)學診療水平的提高，其發(fā)病率有所提升，GIST 發(fā)病具有遺傳和環(huán)境因素相關性，其發(fā)病年齡為40～70 歲，男女發(fā)病比例相當。常具有發(fā)熱、腹痛、惡心、嘔吐等缺乏特異性的臨床表現，臨床上常易與胃腸道炎癥及消化道潰瘍相混淆。迄今為止，GIST 的治療首選手術，確診的金標準是術后組織病理學和免疫組織化學染色，但這并不意味著能忽視術前相關檢查輔助診斷的重要性。

1 GIST 的術前診斷

盡管臨床上術前的非組織學檢查并不能確診GIST，但術前的輔助診斷有利于將腫瘤位置準確的定位，并對其大小、范圍等進行初步的測量，更有利于后期手術的準備和進行。

1.1 X 線和計算機斷層掃描(computed tomography,CT)檢查 X 線消化道造影可對胃壁、腸壁及其蠕動進行一定程度的動態(tài)顯示，由于X 線直線穿過，圖像顯示為多臟器重疊，圖像質量不及CT 清晰，但因其價格較便宜，且放射線劑量較少，目前臨床上仍有所使用。X 線消化道造影多需結合吞服鋇劑檢查，可提示是否存在潰瘍等胃腸道疾病、腸道是否有移位變形等，特別是腫物在胃腸道呈內生性生長時，對臨床診斷起到很好的提示作用[1]。與X 線消化道造影相比，CT 檢查GIST 的準確率更高，因CT 檢查為斷層成像，避免了X 線消化道造影的重疊成像問題，尤其對腫物呈外生性生長的判斷結果較好，且可較為準確地測量胃壁、腸壁的厚度、腫物的大小和位置，判斷腫物是否有包膜及腫物與周圍組織的聯(lián)系，結合同一次掃描所得的其他組織臟器(如血管、淋巴結、肝臟等)的圖像間接判斷腫物的轉移，通過檢測CT 值，并結合注入造影劑進行增強掃描還可判別腫物內的組成成分，判斷是否存在囊性變、出血、鈣化等病變[2]，且因其掃描速度快，連續(xù)成像，采集數據量大等優(yōu)點，一直是臨床術前輔助診斷的重要選擇。近年來有研究[3]發(fā)現，GIST 在多層螺旋CT 上的表現與腫瘤的病理危險度明顯相關，瘤體體積越大，邊界越不清晰，則腫瘤的危險性越高；術前64 排增強CT三維重建血管密度技術可預測小腸間質瘤的惡性程度，這也為手術方式和術后病理診斷提供重要參考[4]。

1.2 腹部B 超、消化道內鏡(含膠囊內鏡)和超聲內鏡(含超聲內鏡引導下的細針穿刺) 傳統(tǒng)意義的經腹B 超常受胃腸道內氣體和食物殘渣的影響顯示不清，位于胃部的腫物易與胃癌相混淆。研究[5]表明位于盆腔內的胃腸道間質瘤易與婦科腫瘤混淆。這都為B 超診斷帶來困難，判別直徑較小的腫瘤對超聲醫(yī)師的要求較高，經驗豐富者可準確判別腫物的位置和大小，結合B 超血流成像可對腫瘤的良惡性進行預判，并對附近較大的淋巴結進行定位和數目的計數，有利于臨床診斷。近年來，研究[6]發(fā)現，通過口服回聲造影劑再行B 超檢查可有效提高GIST 的B超檢查準確率。相較于B 超等體外檢查手段，消化道內鏡檢查可直接近距離觀察腫物，對腫物大小進行測量，準確地判別腫物在管壁內的生長方式。但大多數消化道內鏡仍僅能觀察到黏膜下的隆起型病變，且部分患者不能忍受內鏡檢查帶來的痛苦，因而催生了膠囊內鏡。膠囊內鏡可有效減少患者的痛苦，且檢查方法較簡單，近年來得到越來越多的應用。此外，消化道內鏡并不僅限于術前檢查，瘤體較小(＜3 cm)且表面沒有潰瘍出血、瘤體沒有液化的腫物可在內鏡下進行治療。研究[7]表明，內鏡切除GIST 具有嚴格的手術指征，其手術部位僅限于胃部，常需術前內鏡及超聲、CT 進行評估，確保手術過程中完整切除腫瘤，還需預防術中發(fā)生胃破裂、穿孔等并發(fā)癥。超聲內鏡結合了超聲和內鏡的優(yōu)點，根據食管、胃、腸等不同組織結構的回聲模式不同，可準確區(qū)分腫物起源于管壁的位置；超聲內鏡引導下的細針穿刺(endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration biopsy,EUS-FNA)在早期組織學診斷和治療方面是安全有效的，對其進行病理診斷可有效提高內鏡診斷率[8]，但目前對于瘤體內有出血等的腫瘤并不建議活檢穿刺。此外，因其直接觀察腫物，可有效指導內鏡下腫物的切除深度等，且因為內鏡在胃腸道管腔內可較準確地判斷有沒有周圍淋巴結腫大，對其良惡性診斷起到預判作用。

1.3 磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)和正電子發(fā)射型計算機斷層掃描(positron emission computed tomography,PET-CT) MRI 是在對GIST 的診斷中較常使用的輔助診斷手段，研究[9]表明，MRI 的診斷準確率與CT 相近，且在MRI 檢查中，利用3D軟件測量腫瘤的體積和測量腫瘤組織的表觀彌散系數(apparent dispersion coefficient,ADC)值，可對腫瘤的良惡性進行判別。PET-CT 通過向體內注射具有放射性的可參與代謝的物質，進而以人體作為放射源檢測放射線含量，從而實現功能成像，且可同時顯像多臟器、多系統(tǒng)，對于腫瘤轉移有較好的提示作用[10]，但由于其價格較高，常用于腫瘤的初期預判，臨床上并不常用。

2 GIST 的術后診斷

GIST 的確診主要依靠術后病理組織學檢查、免疫組織化學染色及分子檢測診斷[11-12]。

2.1 組織病理學檢查、免疫組織化學染色 既往長期將GIST 誤認為是平滑肌腫瘤和來源于胃腸道自主神經的腫瘤胃腸道間質瘤，現已明確GIST 是胃腸道最常見的間葉源性腫瘤，其起源于Cajal 間質細胞，包括從良性到惡性的各個階段，大體形態(tài)可局限于胃壁內，亦可凸向胃腔，外向生長甚至可以與周圍肝、脾等臟器發(fā)生黏連。鏡下表現多為經典形態(tài)：梭形細胞型、上皮樣細胞型和混合型，其中以梭形細胞型最為多見，細胞形態(tài)多種多樣，梭形編織狀排列，或無明顯的排列結構；值得提出的是，此3 種亞型并不是絕對界限清晰的，在多數的梭形細胞中可散在出現部分上皮樣細胞；即使是同一亞型，其腫瘤形態(tài)也存在較大的個體差異性。

GIST 的免疫組織化學檢測主要推薦使用5 個免疫標志物：c-kit 蛋白(CD117)、CD34、功能未知蛋白(discovered on GIST-1,DOG-1)、Ki-67 和琥珀酸脫氫酶(succinate dehydrogenase,SDH)，其中，CD117和DOG1 是最敏感和特異的標志物，可覆蓋幾乎所有的GIST，在非GIST 中很少表達。此外，在GIST 的診斷中，還有幾種標志物表現出不同的敏感性和特異性，在使用CD117 以前，CD34 曾被廣泛應用于診斷GIST，但由于其敏感性低于CD117，因此不再使用。同樣，蛋白激酶C 和巢蛋白(nestin)因其在其他梭形細胞腫瘤，如神經鞘瘤和平滑肌腫瘤中的特異性較低，在GIST 診斷中的作用也受到限制。其他標志物，如平滑肌標記物(SMA 和desmin)和神經標志物(S100)，在排除GIST 的診斷時偶有使用，且可用于診斷其他胃腸道腫瘤，如神經鞘瘤(S100)和平滑肌腫瘤(SMA 和desmin)[13]。

2.2 分子檢測診斷 GIST 的治療除手術治療外，還包括使用靶向藥物，如酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor,TKI)伊馬替尼、舒尼替尼、雷戈拉非尼，而使用靶向藥物的精確醫(yī)療需要精確的分子診斷，這反過來又延長了GIST 患者的生存期，使GIST成為一種慢性病。分子檢測目前多使用聚合酶鏈式反應(polymerase chain reaction,PCR)擴增-直接測序，多數胃腸道間質瘤為酪氨酸酶受體(tyrosine kinase receptor,KIT)基因、血小板原性生長因子受體α(platelet derived growth factor receptor α,PDGFRA)基因突變，其中KIT 基因突變要多于PDGFRA 基因突變。而KIT 基因突變可發(fā)生于11、9、13、14、18 號外顯子，以11 號外顯子突變最多見，9 號次之[14]。相較于9號外顯子突變方式的固定，11 號外顯子突變方式和位點均不固定。研究[15]表明，11 號外顯子突變可提示患者預后不良。PDGFRA 基因突變除了最常見的18號外顯子D842V 位點突變，還包括發(fā)生于12 號、14號和18 號的非D842V 位點突變。研究[16]發(fā)現，PDGFRA 基因D842V 突變多發(fā)生于胃，預后較好，但此種突變對TKI 治療中的伊馬替尼、舒尼替尼等耐藥，故臨床上常用的還是姑息治療和輔助治療。

此外，還有少部分GIST 對伊馬替尼治療不敏感，主要原因是由于缺乏KIT 基因、PDGFRA 基因突變，此類歸于野生型GIST。根據其是否合并缺乏SDH，可將野生型胃腸道間質瘤分為SDH 缺乏型和非SDH 缺乏型兩類，前者又分為SDHA、SDHB、SDHC、SDHD 這4 個亞型；后者主要是指具有SDHB 的正常表達和正常甲基化，又分為多發(fā)性神經纖維瘤(Neurofibromatosis,NF)-1 型、BRAF 突變型、KRAS突變型和PIK3CA 突變型[17]。這些突變激活的下游信號通路在GIST 的發(fā)生發(fā)展中起著關鍵作用，并與生物學行為相關，包括危險分層、臨床預后和耐藥性。新近研究[18]發(fā)現，在對野生型GIST 進行基因組學分析時還應包括檢測BRAF 基因，了解其是否發(fā)生突變及突變程度有利于理解腫瘤的發(fā)生發(fā)展并且為治療提供新的方向。

人類對GIST 的理解已經超出了KIT/PDGFRA酪氨酸激酶突變和對KIT/PDGFRA 抑制劑治療反應與耐藥機制的研究范圍。此外，新近研究[19]發(fā)現在胃腸道間質瘤中還存在MAX 和dystrophin 基因失活，表明MAX 失活是促進細胞周期活性的早期事件，而dystrophin 失活促進腫瘤的侵襲和轉移。

2.3 影響GIST 預后的因素 影響胃腸道間質瘤預后的因素主要有腫瘤大小、核分裂象、原發(fā)腫瘤部位、是否有腫瘤破裂、轉移、手術方式，C-KIT/PDGFRA 突變以及Ki-67 和SDH 的表達[11]。其中腫瘤大小、核分裂像、Ki-67 和SDH 的表達均與預后呈負相關，胃外的原發(fā)腫瘤和腫瘤破裂也是胃腸道間質瘤的不良預后因素。值得提出的是，腫瘤直徑≤1 cm者定義為微小胃腸道間質瘤，直徑≤2 cm 為小胃腸道間質瘤，多表現為良性或惰性腫瘤，過去推薦此類腫瘤僅需隨訪觀察，不必切除，但小胃腸道間質瘤亦可具有較高的核分裂象，具有一定的侵襲危險性。此類較小腫瘤尤其是微小腫瘤，臨床內鏡檢查易漏診，且微小胃腸道間質瘤部分易合并消化道癌，好發(fā)部位多為胃部，此二類疾病的發(fā)生可能具有一定的相關性，可能擁有共同的抑癌基因突變[20]。

GIST 目前公認的最佳治療手段是手術切除，且術后治愈率較高，手術切除的方法包括楔形切除和局部病灶切除；隨著腹腔鏡技術的推廣與應用，長徑＜5 cm 的胃腸道間質瘤GIST 可行腹腔鏡手術切除，對于腫瘤體積較大者，常規(guī)手術切除并不能帶來較好的預后。尤其是當胃部腫物引起消化道出血時，腫瘤細胞可經血轉移。轉移性GIST 通常僅用TKI 治療，無根治性治療，早期診斷是改善預后的唯一途徑。研究[21]顯示，在胃腸道不同節(jié)段中，盡管原發(fā)腫瘤最易見于胃，但腫瘤發(fā)生轉移最易見于回腸。另有研究[22]顯示，非胃部的GIST 多位于小腸，常因生長環(huán)境所限，也較易出現腫瘤破潰，可能會行急診GIST 的切除，但預后并不樂觀。因此，當腫瘤過大時，推薦應用針對KIT 和PDGFRA 受體(伊馬替尼、蘇尼替尼、雷戈拉非尼)的靶向治療，待腫瘤體積縮小后行腫物切除。此種聯(lián)合療法預后較好，關于TKI治療中所用藥物的劑量選擇問題，宜采用個性化治療，即不同基因突變類型選用不同的劑量，再根據患者耐受及不良反應來綜合考慮增減劑量[23]。

研究[24]表明Ki-67 的標記指數可用于GIST 的危險度分級。Ki-67 作為一種DNA 結合核蛋白，與GIST 的進展與惡性侵襲行為顯著相關，在診斷GIST時結合這一指數，可為臨床治療提供很好的參考。

研究[25-27]表明，SDH 缺乏型的GIST 好發(fā)于胃，且容易發(fā)生淋巴結轉移，加之此類GIST 由于對TKI 治療不敏感，故僅能依靠手術切除，單純的使用伊馬替尼治療預后不佳。但SDH 缺乏型的GIST 往往具有廣泛的甲基化，盡管此型的間質瘤多數表現為惰性腫瘤，但其化療效果較差。研究[28]發(fā)現，烷基化藥物可使O6 甲基鳥嘌呤DNA 甲基轉移酶(O6 methylguanine DNA methyltransferase,MGMT)失活，減輕SDH缺乏型GIST 中MGMT 的甲基化，使其治療成為可能。

3 展 望

GIST 是胃腸道最常見的惡性上皮下病變，其術前診斷可以輔助進行手術方式與后續(xù)治療的選擇，術后診斷有助于判斷其預后，二者相輔相成，缺一不可。隨著對GIST 發(fā)生發(fā)展過程研究的深入，期望其可實現精準化治療，以術前檢測循環(huán)腫瘤DNA 突變的變化取代組織活檢和影像學檢查。尤其是臨床上有對伊馬替尼等藥物耐受的病例存在，目前正在研究通過抑制KIT 下游通路和靶向多個KIT 或PDGFRα 突變來避開此種耐藥機制。此外，對GIST 患者的免疫治療尚處于起步階段。上述這些更有效，毒性更小的治療方法有望在未來應用于GIST 的治療。