楊 岳，李寶純，霍建鳳

肝硬化為常見慢性進(jìn)行性肝病，晚期并發(fā)癥較多，食管胃底靜脈曲張破裂出血(esophageal and gastric variceal bleeding, EGVB)最為嚴(yán)重，肝硬化患者中有12%～85%存在食管靜脈曲張，其中30%～40%的患者會(huì)發(fā)生靜脈曲張破裂而引起消化道出血，病死率極高[1]。如何有效治療肝硬化伴EGVB，降低患者病死率是目前醫(yī)學(xué)界重點(diǎn)關(guān)注的領(lǐng)域之一[2]。奧曲肽、質(zhì)子泵抑制劑、止血藥物等補(bǔ)液保守治療以及胃鏡下曲張靜脈套扎等是肝硬化伴EGVB的主要治療方法[3]。研究證實(shí)生長(zhǎng)抑素止血效果明顯，能選擇性減少門靜脈血流，降低肝血流量和引起出血的肝竇灌注量并降低門靜脈壓力，且對(duì)機(jī)體血流動(dòng)力學(xué)影響不大[4]；有文獻(xiàn)報(bào)道，β受體阻滯劑普萘洛爾口服后也可有效降低機(jī)體心排血量，促進(jìn)內(nèi)臟血管收縮，減少門靜脈血流量并降低門靜脈壓力[5]。還有研究表明，藥物聯(lián)合使用能夠有效提高藥物的療效[6]。鑒于此，本研究以生長(zhǎng)抑素和普萘洛爾作為治療藥物，對(duì)比二者單一用藥或聯(lián)合應(yīng)用對(duì)肝硬化伴EGVB的治療效果及對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2018年5月—2019年1月我院收治的肝硬化伴EGVB患者為研究對(duì)象。①納入標(biāo)準(zhǔn)：入院后均經(jīng)B超、X線及胃鏡檢查確診為肝硬化伴EGVB；患者自主意識(shí)清晰；本次研究獲得患者書面知情同意書，同時(shí)經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。②排除標(biāo)準(zhǔn)：非食管胃底靜脈曲張的消化道出血；對(duì)生長(zhǎng)抑素和普萘洛爾不耐受或有反指征；合并有心、肺和腎等臟器嚴(yán)重原發(fā)??；敏感體質(zhì)，對(duì)本研究中所用藥物存在禁忌證。③剔除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)本研究依從性較差者；治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)而停止治療者。參照納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)，本研究最終納入80例肝硬化伴EGVB患者，依據(jù)患者治療方法不同分為A組28例、B組25例、C組27例。A組男16例，女12例；年齡35～65(49.51±2.06)歲；病因：乙型肝炎17例，酒精性肝炎8例，其他3例；肝功能分級(jí)(Child-Pugh分級(jí))：A級(jí)6例，B級(jí)19例，C級(jí)3例。B組男15例，女10例；年齡36～63(49.10±2.11)歲；病因：乙型肝炎15例，酒精性肝炎6例，其他4例；Child-Pugh分級(jí)：A級(jí)4例，B級(jí)16例，C級(jí)5例。C組男15例，女12例；年齡35～63(50.03±2.01)歲；病因：乙型肝炎16例，酒精性肝炎7例，其他4例；Child-Pugh分級(jí)：A級(jí)7例，B級(jí)16例，C級(jí)4例。3組性別、年齡、病因、Child-Pugh分級(jí)等基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 所有入組患者均常規(guī)禁飲、禁食，積極治療原發(fā)病的同時(shí)調(diào)整患者血壓和血糖、止血、補(bǔ)液，并進(jìn)行保肝、營(yíng)養(yǎng)支持等常規(guī)對(duì)癥處理。A組采用生長(zhǎng)抑素聯(lián)合普萘洛爾治療，給予生長(zhǎng)抑素(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20066708)250 μg加入生理鹽水20 ml靜脈注射，維持靜脈滴注(250 μg/h)每6～8 h給藥1次，同時(shí)給予普萘洛爾(亞邦藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32020133)10 mg口服，3/d，調(diào)整用量使心率降低25%，且確保心率≥60/min。B組應(yīng)用生長(zhǎng)抑素治療，給予生長(zhǎng)抑素250 μg加入生理鹽水20 ml靜脈注射，維持靜脈滴注(250 μg/h)每6～8 h給藥1次。C組應(yīng)用普萘洛爾治療，給予普萘洛爾10 mg口服，3/d，調(diào)整用量使心率下降25%，但不低于60/min。3組均連續(xù)治療3 d。

1.3療效評(píng)估 依據(jù)患者臨床癥狀改善情況、出血控制情況等評(píng)估臨床療效[7]。顯效：治療后1 d內(nèi)出血現(xiàn)象控制，患者呼吸、脈搏、血壓等生命體征平穩(wěn)；有效：治療后3 d內(nèi)出血現(xiàn)象有效控制，生命體征輕微波動(dòng)；無(wú)效：治療后4 d出血現(xiàn)象未有效控制，需改用其他止血方案。總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.4觀察指標(biāo) ①血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)測(cè)定：治療前和治療結(jié)束后，確保入組患者空腹?fàn)顟B(tài)，患者保持仰臥位，采用iE33飛利浦多普勒超聲診斷儀探查門靜脈主干，取樣長(zhǎng)度設(shè)為3 cm，取樣線與血流呈60°角，測(cè)量中心靜脈壓(CVP)、門靜脈壓(PVP)、門靜脈血流速度(VPV)，每項(xiàng)指標(biāo)均連續(xù)測(cè)量3次取平均值，所有操作步驟嚴(yán)格按照說(shuō)明書進(jìn)行。②肝靜脈壓力梯度(HVPG)及胃腸激素水平檢測(cè)：介入室采用血管造影機(jī)和多道心電血壓儀行血管穿刺，測(cè)量HVPG；采集入組患者3 ml肘靜脈血，常規(guī)離心取上清液置于-20℃冰箱保存待用，酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清胃動(dòng)素、胃泌素、生長(zhǎng)抑素水平，試劑盒均購(gòu)自上海酶聯(lián)實(shí)業(yè)有限公司。③不良反應(yīng)：觀察3組的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1臨床療效比較 A組臨床總有效率明顯高于B組和C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。B組臨床總有效率與C組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組肝硬化伴EGVB患者的臨床療效比較[例(%)]

注：A組采用生長(zhǎng)抑素聯(lián)合普萘洛爾治療，B組采用生長(zhǎng)抑素治療，C組采用普萘洛爾治療；EGVB為食管胃底靜脈曲張破裂出血；與A組比較，aP<0.05

2.2治療前后血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)變化 治療前，3組CVP、PVP、VPV比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，3組PVP較治療前明顯降低，且A組明顯低于B組和C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，B組與C組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，3組其余指標(biāo)組內(nèi)和組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 3組肝硬化伴EGVB患者治療前后的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)變化

注：A組采用生長(zhǎng)抑素聯(lián)合普萘洛爾治療，B組采用生長(zhǎng)抑素治療，C組采用普萘洛爾治療；EGVB為食管胃底靜脈曲張破裂出血，CVP為中心靜脈壓，PVP為門靜脈壓，VPV為門靜脈血流速度；與治療前比較，aP<0.05；與A組比較，cP<0.05

2.3治療前后HVPG及胃腸激素水平比較 治療前，3組HVPG、胃動(dòng)素、胃泌素、生長(zhǎng)抑素比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，3組HVPG、胃動(dòng)素、胃泌素、生長(zhǎng)抑素較治療前明顯降低，且A組明顯低于B組和C組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，B組與C組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 3組肝硬化伴EGVB患者治療前后的HVPG及胃腸激素水平比較

注：A組采用生長(zhǎng)抑素聯(lián)合普萘洛爾治療，B組采用生長(zhǎng)抑素治療，C組采用普萘洛爾治療；EGVB為食管胃底靜脈曲張破裂出血，HVPG為肝靜脈壓力梯度；與治療前比較，aP<0.05；與A組比較，cP<0.05

2.4不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 3組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 3組肝硬化伴EGVB患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

注：A組采用生長(zhǎng)抑素聯(lián)合普萘洛爾治療，B組采用生長(zhǎng)抑素治療，C組采用普萘洛爾治療；EGVB為食管胃底靜脈曲張破裂出血

3 討論

EGVB是肝硬化引起的門靜脈高壓導(dǎo)致側(cè)支循環(huán)建立、開放，致使食管-胃底靜脈曲張，曲張靜脈變薄，而易被粗糙食物損傷，也可被反流胃酸所腐蝕，并且壓力升高會(huì)導(dǎo)致靜脈破裂發(fā)生大出血，是引起肝硬化患者死亡的重要原因[8-9]。目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)肝硬化伴EGVB的治療方案眾多，主要有物理治療和藥物治療，其中藥物治療以生長(zhǎng)抑素、普萘洛爾等為主[10-11]。臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)肝硬化患者靜脈注射生長(zhǎng)抑素后可選擇性地減少門靜脈血流，使肝血流量、門靜脈壓力降低。也有研究發(fā)現(xiàn)，人工合成的生長(zhǎng)抑素類似物可通過生長(zhǎng)抑素抑制胰高血糖素的分泌而減輕內(nèi)臟血管的收縮，能明顯降低門靜脈壓力[12]。Sieber等[13]通過實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，生長(zhǎng)抑素并不直接作用于內(nèi)臟血管平滑肌細(xì)胞，而是通過抑制胰高血糖素的分泌而引起內(nèi)臟血管收縮和減少內(nèi)臟血流。鐘朝暉等[14]實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，大鼠肝硬化過程中通過激活特異的生長(zhǎng)抑素受體亞型基因引起的特異受體亞型mRNA的合成增加，從而調(diào)節(jié)特異的生長(zhǎng)抑素受體介導(dǎo)的生長(zhǎng)抑素類似物治療肝硬化門靜脈高壓癥。普萘洛爾作為非選擇性β受體阻滯劑，能夠長(zhǎng)效降低門靜脈壓力，可通過β1受體阻滯作用，減慢心率、從而降低心輸出量及內(nèi)臟循環(huán)血容量，進(jìn)而影響門靜脈血流量并降低門靜脈壓力；還可阻滯血管壁β2受體，使α受體興奮性增高，內(nèi)臟循環(huán)阻力增高，從而降低腸血流量和門靜脈壓力；同時(shí)可選擇性減少奇靜脈血流量，明顯減少曲張靜脈血流量，從而降低曲張靜脈的腔內(nèi)壓和管壁張力，防止破裂出血[15]。

但目前尚缺乏生長(zhǎng)抑素聯(lián)合普萘洛爾用于肝硬化伴EGVB患者的臨床治療研究，因此對(duì)于其聯(lián)合用藥研究是未來(lái)的一大趨勢(shì)。而本次研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，A組臨床總有效率明顯高于B組和C組，但B組與C組相比較差異無(wú)顯著性，表明生長(zhǎng)抑素聯(lián)合普萘洛爾治療肝硬化伴EGVB患者的臨床療效明顯優(yōu)于二者單一用藥，生長(zhǎng)抑素聯(lián)合普萘洛爾協(xié)同發(fā)揮止血、減少曲張靜脈血流量、降低曲張靜脈的腔內(nèi)壓和管壁張力、防止破裂出血等作用，實(shí)現(xiàn)增強(qiáng)臨床治療效果的目的。本次研究還發(fā)現(xiàn)，治療后，3組僅PVP較治療前明顯降低，且A組明顯低于B組和C組，3組治療后的CVP、VPV相較差異無(wú)顯著性，且3組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；表明聯(lián)合用藥對(duì)患者血流動(dòng)力學(xué)的影響并未較二者單一用藥時(shí)明顯增大，足以說(shuō)明聯(lián)合用藥治療肝硬化伴EGVB的安全性好。本研究還發(fā)現(xiàn)，治療后，3組HVPG、胃動(dòng)素、胃泌素、生長(zhǎng)抑素較治療前明顯降低，且A組明顯低于B組和C組。HVPG是評(píng)估門靜脈高壓的有效指標(biāo)[16]，胃動(dòng)素、胃泌素、生長(zhǎng)抑素是反映機(jī)體胃腸動(dòng)力的常見指標(biāo)，聯(lián)合用藥患者的HVPG、胃動(dòng)素、胃泌素、生長(zhǎng)抑素明顯低于二者單一用藥。藥物生長(zhǎng)抑素屬于天然肽類激素，能夠有效地抑制內(nèi)源性擴(kuò)血管活性物質(zhì)以及肝星狀細(xì)胞收縮，阻斷血管擴(kuò)張，從而有效地降低門靜脈血流量和壓力，間接調(diào)節(jié)患者胃腸激素的水平[17]；而普萘洛爾能夠有效降低患者脾靜脈以及門靜脈主干血流量，減少門靜脈系統(tǒng)的血流灌注，降低患者門靜脈高壓[18]。故生長(zhǎng)抑素聯(lián)合普萘洛爾治療肝硬化伴EGVB患者時(shí)能發(fā)揮較好的協(xié)同作用，在有效降低門靜脈高壓的同時(shí)明顯改善患者的胃腸動(dòng)力，臨床積極作用明顯。

基于以上分析，本次研究初步證實(shí)了生長(zhǎng)抑素聯(lián)合普萘洛爾可明顯提高肝硬化伴EGVB患者的臨床療效，能夠有效降低門靜脈高壓、調(diào)節(jié)胃腸激素水平，并且對(duì)患者血流動(dòng)力學(xué)影響不大，或可作為肝硬化伴EGVB患者的一種安全有效的治療方案。