(青島大學附屬醫(yī)院,山東 青島 266003 1 心腎免疫兒科； 2 血液兒科)

共濟失調(diào)毛細血管擴張綜合征(AT)是一種罕見的常染色體隱性遺傳性疾病[1]。小腦性共濟失調(diào)、毛細血管擴張、免疫缺陷及易患惡性疾病是該病的主要臨床特點。位于11號染色體長臂的ATM基因突變是該病的致病基因[2]。AT患兒臨床罕見，先就我院診治的1例患兒臨床資料情況進行分析，并結(jié)合文獻復習如下，以期提高臨床醫(yī)師對該疾病及其并發(fā)癥的認識。

1 臨床資料

患兒，男，12歲。因反復血尿3年余于2017年8月19日入住我科?；純鹤?年余前出現(xiàn)肉眼血尿，反復發(fā)作，無其他伴隨癥狀，多次于排尿終末時可見數(shù)滴鮮血滴下。患兒血尿頻次起初為每3～4月1次，曾于我院行泌尿系超聲、泌尿系CT造影檢查，均未見異常；后血尿漸加重，發(fā)生頻次縮短至每半月1次，尿中可見血凝塊。此次患兒血尿加重，伴乏力虛弱，遂再次就診并收入我科。

入院體檢：患兒神志清，精神可，輕度貧血貌。雙眼球結(jié)膜可見毛細血管擴張(圖1)。心、肺查體無異常。指鼻試驗陽性，跟-膝-脛試驗陽性，閉目難立征陽性，快速輪替實驗陽性。既往史：患兒自2歲時出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)，并呈進行性加重。曾行顱腦MRI檢查示枕大池區(qū)蛛網(wǎng)膜囊腫并小腦萎縮(圖2)?；純?歲時曾因頸部腫物于我院血液兒科就診，骨髓細胞學檢查示骨髓增生明顯活躍，粒系增生減低，紅系增生受抑制，片中可以見到分類不明細胞，比例占62.5%；骨髓免疫分型示CD2陽性97.3%，CD7陽性94.6%，CD5陽性96.4%；多種融合基因、原癌基因檢測及染色體核型分析均陰性，遂確診為急性淋巴細胞白血病(T細胞型，中危)、AT。確診后按照中危兒童急性淋巴細胞白血病診療規(guī)范治療2.5年后(4.5年前)停藥，骨髓至今持續(xù)完全緩解?；純菏状窝虺霈F(xiàn)于末次化療之后1月余，既往尿常規(guī)檢查未見異常，化療期間僅行1次化療(CAT方案)，且劑量為標準劑量，末次化療方案為VP方案。個人史：患兒系第2胎第2產(chǎn)，孕32周剖宮產(chǎn)娩出?；純赫Z言及行為發(fā)育落后于同齡兒。家族史：父母健康，父母尿常規(guī)檢查均無異常，否認近親婚配；有一姐姐，至今健康，否認家族性遺傳性病史。

入院后血常規(guī)檢查示患兒輕度貧血，血小板計數(shù)、凝血功能、血生化全套檢查等未見異常。免疫功能檢查IgG含量為4.09 g/L，IgM含量為0.98 g/L，IgA、IgE、補體及各淋巴細胞亞群比例正常。尿常規(guī)示尿紅細胞計數(shù)明顯升高，以正常紅細胞為主。泌尿系B超檢查示膀胱內(nèi)條索樣中等回聲，考慮凝血塊。行膀胱鏡檢查，術(shù)中見膀胱壁血管擴張，廣泛黃褐色沉著，觸之易出血，未見小梁、小房及其他新生物，考慮血尿為膀胱壁出血所致。予止血處理后再次好轉(zhuǎn)。約1月后，患兒因大量肉眼血尿再次入院，內(nèi)科止血處理效果欠佳。試行膀胱鏡檢查，因膀胱內(nèi)大量血凝塊未成功。遂行開腹手術(shù)，打開膀胱見大量血凝塊，予電凝止血后未再出血。后患兒未再發(fā)生血尿，至今隨訪中。

為明確診斷、指導治療，經(jīng)患兒及父母同意，經(jīng)醫(yī)院論理委員會批準，取患兒及父母外周血進行全外顯子基因二代測序，并對發(fā)現(xiàn)的突變位點用一代測序進行驗證?；驒z測提示患兒ATM基因存在復合雜合突變，分別為c.8357G>T(圖3)、IVS54+3A>C(圖4)，均為新發(fā)現(xiàn)的突變。運用polyphen2軟件預(yù)測錯義突變的蛋白功能，顯示兩突變均為有害突變(圖5)。

圖1 患兒球結(jié)膜毛細血管擴張

圖2 顱腦MRI表現(xiàn)

圖3 患兒及父母ATM等位基因之一的一代測序圖

2 討 論

AT是一種罕見的常染色體隱性單基因的遺傳病[3]，其發(fā)病率約1/100 000～1/40 000[4-5]。AT的典型臨床表現(xiàn)為嬰幼兒早發(fā)并進行性加重的小腦萎縮伴共濟失調(diào)、多發(fā)性毛細血管擴張、免疫缺陷。許多患兒易合并惡性疾病，該病預(yù)后不良，患者多死于腫瘤或嚴重感染。診斷主要根據(jù)典型的臨床表現(xiàn)，尤其是小腦共濟失調(diào)及球結(jié)膜毛細血管擴張[6]。本例患兒自2歲出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)、共濟失調(diào)，呈進行性加重；顱腦MRI檢查示小腦萎縮；雙眼球結(jié)膜可見典型的毛細血管擴張，故臨床診斷成立。該患兒血清IgG以及IgM水平明顯偏低[7]，存在免疫缺陷，亦與AT典型表現(xiàn)相符。

圖4 患兒及父母ATM等位基因之二的一代測序圖

圖5 polyphen2點突變有害性預(yù)測

AT由位于11q22.3的ATM基因純合或復合雜合突變所致[8-9]。該患兒ATM基因存在復合雜合突變，突變之一為錯義突變，經(jīng)polyphen2軟件預(yù)測為有害突變；突變之二為剪切位點突變，導致轉(zhuǎn)錄生成的mRNA結(jié)構(gòu)發(fā)生重大改變，為有害突變。因其兩條ATM等位基因均存在缺陷，基因型與臨床表型相符，可確診為AT。

ATM蛋白屬于磷酸肌醇-3-激酶家族成員，是一種細胞周期檢查點激酶，可調(diào)控眾多下游蛋白的磷酸化而發(fā)揮生物學作用[10-11]。ATM蛋白能夠早期識別雙鏈DNA的斷裂，并通過激活下游的p53、CHK2等蛋白，使細胞周期停滯，為DNA修復獲取時間；若修復失敗則引起細胞凋亡[12]。ATM基因突變導致ATM蛋白功能喪失或表達水平降低，可呈現(xiàn)多種臨床表型[13]，受DNA損傷的積累、氧化應(yīng)激程度等共同影響[14-16]。

ATM基因突變所引起的DNA修復能力下降可影響基因穩(wěn)定性，使錯誤突變不斷積累，增加腫瘤發(fā)病率。而合并免疫缺陷、免疫監(jiān)視能力下降，更增加患者患惡性疾病的可能。AT患者約1/3患惡性疾病，較正常人高約25%[17-19]。在兒童患者，多為淋巴樣惡性腫瘤，包括白血病、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤等，其中白血病患病率較正常人高約70倍；成年患者則更易出現(xiàn)實體瘤[20]。目前尚未發(fā)現(xiàn)突變位點及類型與惡性腫瘤間的相關(guān)性[17-18]。通常AT伴發(fā)腫瘤患者較原發(fā)性腫瘤患者預(yù)后差[20]。但該例患兒白血病的化療較為順利，初次化療即獲完全緩解，目前已停化療多年未復發(fā)。其遠期預(yù)后尚有待進一步隨訪。

血尿是此例患兒的突出臨床表現(xiàn)之一，國內(nèi)尚無類似文獻報道。該患兒血尿有如下特點：時輕時重，間斷出現(xiàn)，無明確誘因；血尿多于小便末段加重；尿中有血凝塊；腎臟影像學無明顯改變；尿紅細胞形態(tài)多為正常紅細胞。除此之外，患兒血小板計數(shù)及凝血功能無異常，且腎功能、補體水平正常。結(jié)合上述特點分析，膀胱源性血尿可能性大。后經(jīng)膀胱鏡檢查證實，患兒膀胱壁多發(fā)毛細血管擴張伴出血。該患兒最初經(jīng)內(nèi)科保守止血治療有效，但后來出血量大，外科手術(shù)是唯一解決手段。最終經(jīng)外科手術(shù)血尿得以糾正。

大量出血是AT患者的罕見并發(fā)癥。本研究以“ataxia telangiectasia syndrome、bleeding”作為英文檢索詞于PubMed中檢索1980-2020年相關(guān)文獻，結(jié)果有9篇文獻符合要求，報道的出血部位有膀胱(5篇)[21-25]、腦內(nèi)(3篇)[26-28]、鼻部(1篇)[29]，其中膀胱出血AT最多見，且多數(shù)為環(huán)磷酰胺(CTX)治療后出現(xiàn)。出血性膀胱炎是CTX治療的常見并發(fā)癥，主要因為CTX在體內(nèi)的代謝物(如丙烯醛和4-羥基異磷酰胺類)經(jīng)尿路排泄，損傷泌尿道(包括膀胱)黏膜上皮。常在靜脈給藥(尤其是大劑量給藥)后早期發(fā)生。該患兒因白血病多次化療，僅其中1次化療方案含標準劑量CTX，且患兒該次化療結(jié)束后數(shù)月內(nèi)均無血尿，故可排除CTX所致出血性膀胱炎。部分AT患者膀胱出血可極為兇險，甚至可危及生命。多數(shù)學者認為膀胱壁毛細血管擴張為AT患者膀胱出血的原因[30]。AT患者毛細血管擴張最常見且最具代表性的位置是球結(jié)膜，也可見于皮膚(耳廓、面部、鼻部、頸部)以及腦、肝靜脈、腸黏膜、膀胱壁，但出血者罕見。亦有學者認為膀胱出血的AT患者多數(shù)接受過CTX沖擊治療，可能是由于AT患者對CTX耐受性更差所致[30]，故應(yīng)避免含有CTX的化療方案，即使是低劑量使用也應(yīng)盡量避免，以免發(fā)生致死性的膀胱大出血。

總之，AT是ATM基因突變所致的罕見遺傳病，患者可能因毛細血管擴張導致大出血，甚至可能危及生命。在內(nèi)科治療效果欠佳時，需外科手術(shù)治療。AT患者應(yīng)用CTX需慎重。