復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院生物統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室(200032) 張 悅 武振宇

【提 要】 目的 評(píng)估第二原發(fā)結(jié)直腸癌對(duì)前列腺癌患者預(yù)后的影響。方法 研究納入美國(guó)“監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和結(jié)果(SEER)”數(shù)據(jù)庫(kù)中接受前列腺癌根治術(shù)治療后發(fā)生結(jié)直腸癌的前列腺癌患者。在調(diào)整初診年齡、PSA水平以及Gleason評(píng)分后，評(píng)價(jià)第二原發(fā)結(jié)直腸癌發(fā)生情況對(duì)患者預(yù)后的影響。由于在隨訪期間第二原發(fā)結(jié)直腸癌的患病情況可能發(fā)生變化，產(chǎn)生永恒時(shí)間偏倚，因此本研究將該變量分別作為時(shí)間固定、時(shí)間依存協(xié)變量放入多因素Cox回歸模型中，并采用更有效率且結(jié)果易于解釋的Landmark方法進(jìn)行分析。結(jié)果 三種方法結(jié)果均表明第二原發(fā)結(jié)直腸癌在很大程度上增加了前列腺癌患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。其中，常規(guī)Cox分析結(jié)果HR為3.791(3.211～4.475)，引入時(shí)間依存協(xié)變量的Cox模型結(jié)果為6.158(5.190～7.307)。將Landmark時(shí)間點(diǎn)設(shè)定為5年時(shí)，HR為4.998(3.859～6.474)。結(jié)論 第二原發(fā)結(jié)直腸癌是前列腺癌根治術(shù)患者預(yù)后較差的指示變量，且采用常規(guī)Cox分析會(huì)低估患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)加強(qiáng)臨床醫(yī)生和前列腺癌患者對(duì)第二原發(fā)結(jié)直腸癌的認(rèn)識(shí)，努力預(yù)防第二原發(fā)結(jié)直腸癌，提高前列腺癌患者的長(zhǎng)期生存率。

前列腺癌是西方國(guó)家最常見(jiàn)的男性腫瘤，2019年美國(guó)新發(fā)前列腺癌患者預(yù)計(jì)達(dá)到17.5萬(wàn)，位居男性腫瘤第一位[1]。在我國(guó)，前列腺癌作為嚴(yán)重影響我國(guó)男性健康的泌尿系統(tǒng)腫瘤，發(fā)病率呈現(xiàn)明顯的上升趨勢(shì)，位居男性腫瘤第6位[2]。隨著癌癥早期診斷和治療方法的改進(jìn)，前列腺癌患者的5年生存率已高達(dá)97%，在患者中第二原發(fā)結(jié)直腸癌發(fā)病率不斷升高，逐漸引起人們的重視[3]。第二原發(fā)結(jié)直腸癌的病變位置與組織學(xué)類(lèi)型與第一原發(fā)癌不同，且不包括同一個(gè)體中第一原發(fā)癌的轉(zhuǎn)移灶和復(fù)發(fā)灶。由于目前針對(duì)前列腺癌患者的主要治療策略仍然是手術(shù)，因此有必要對(duì)這部分患者的預(yù)后情況進(jìn)行研究，以期為改善患者生存情況提供理論依據(jù)[4]。本文將美國(guó)“監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和結(jié)果(SEER)”數(shù)據(jù)庫(kù)中接受前列腺癌根治術(shù)的患者納入研究，探索第二原發(fā)結(jié)直腸癌對(duì)前列腺癌患者預(yù)后的影響。

Cox回歸是針對(duì)生存資料評(píng)價(jià)危險(xiǎn)因素最常用的方法，然而當(dāng)某因素暴露的時(shí)間在各個(gè)研究對(duì)象之間存在差異時(shí)，仍然套用Cox回歸模型則會(huì)造成永恒時(shí)間偏倚[5]。針對(duì)這個(gè)問(wèn)題，可以考慮在傳統(tǒng)Cox回歸模型的基礎(chǔ)上，引入時(shí)間依存協(xié)變量，通過(guò)考慮變量在隨訪期間取值的變化避免偏倚產(chǎn)生。此外，有學(xué)者提出還可以采用Landmark方法解決永恒時(shí)間偏倚。這種方法避免了時(shí)間依存協(xié)變量的復(fù)雜模型，通過(guò)劃分不同的時(shí)間節(jié)點(diǎn)，根據(jù)節(jié)點(diǎn)患者的特征觀察協(xié)變量效應(yīng)。本研究采用以上三種方法探索第二原發(fā)結(jié)直腸癌對(duì)患者預(yù)后的影響，以期科學(xué)和客觀地評(píng)價(jià)第二原發(fā)結(jié)直腸癌對(duì)接受前列腺癌根治術(shù)治療的患者人群預(yù)后情況的影響。

對(duì)象與方法

1.資料來(lái)源及研究對(duì)象

SEER數(shù)據(jù)庫(kù)是美國(guó)國(guó)立癌癥研究所開(kāi)發(fā)的大型腫瘤患者登記數(shù)據(jù)庫(kù)，覆蓋美國(guó)約28%的腫瘤患者[6]。本研究納入2004至2009年確診為前列腺腺癌(ICD-O-3編碼為8140，8480，8490，8550)的白人患者。納入病例標(biāo)準(zhǔn)：接受前列腺癌根治術(shù)治療；年齡在18～79歲；區(qū)域性或局限性前列腺癌；若發(fā)生第二原發(fā)腫瘤，則將瘤種限定為結(jié)直腸癌。排除病例標(biāo)準(zhǔn)：通過(guò)尸檢確診；病理類(lèi)型為非腺癌；發(fā)生轉(zhuǎn)移；第二原發(fā)結(jié)直腸癌診斷時(shí)間距前列腺癌診斷時(shí)間小于2個(gè)月；主要指標(biāo)缺失。

2.研究指標(biāo)及分析方法

本研究的主要結(jié)局指標(biāo)為總生存率(OS)，生存時(shí)間定義為從前列腺癌診斷開(kāi)始，到患者發(fā)生死亡、失訪或2015年12月31日為止。按患者是否發(fā)生第二原發(fā)結(jié)直腸癌進(jìn)行分組，生存過(guò)程采用KM生存曲線進(jìn)行描述，組間差異采用log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行分析。納入分析的協(xié)變量包括診斷年齡、PSA水平以及Gleason評(píng)分。為探索是否發(fā)生第二原發(fā)結(jié)直腸癌對(duì)OS的效應(yīng)，且考慮到患者第二原發(fā)結(jié)直腸癌發(fā)生時(shí)間不同可能對(duì)OS存在影響，擬采用以下三種方法進(jìn)行分析。

(1)常規(guī)Cox模型

在常規(guī)Cox模型中，第二原發(fā)結(jié)直腸癌作為預(yù)后因素，按是否發(fā)生第二原發(fā)結(jié)直腸癌分為兩組，對(duì)患者生存情況進(jìn)行比較。這也是探索某個(gè)預(yù)后因素對(duì)患者生存影響最常規(guī)的分析方法，但是當(dāng)這個(gè)變量在隨訪開(kāi)始與后續(xù)階段的取值可能發(fā)生變化時(shí)，就會(huì)產(chǎn)生永恒時(shí)間偏倚。在本研究中，納入分析的前列腺癌患者在零時(shí)刻均無(wú)第二原發(fā)結(jié)直腸癌，隨著隨訪時(shí)間的增加，部分患者確診為第二原發(fā)結(jié)直腸癌，因此理論上這種分析策略的估計(jì)會(huì)有偏倚存在。

(2)引入時(shí)依協(xié)變量的Cox模型

按照傳統(tǒng)Cox回歸進(jìn)行分析時(shí)，由于種種原因死亡的患者將會(huì)被直接分到未發(fā)生第二原發(fā)結(jié)直腸癌組，從而導(dǎo)致該組生存較差。本模型中，將是否發(fā)生第二原發(fā)結(jié)直腸癌作為一個(gè)時(shí)間依存協(xié)變量進(jìn)行考慮，患者直到診斷為第二原發(fā)結(jié)直腸癌之前均被當(dāng)作未發(fā)生第二原發(fā)結(jié)直腸癌處理，在診斷后作為發(fā)生第二原發(fā)結(jié)直腸癌進(jìn)行分析。Cox模型可以擴(kuò)展為納入時(shí)間依存協(xié)變量的模型。這種方法不會(huì)產(chǎn)生將第二原發(fā)結(jié)直腸癌作為時(shí)間固定協(xié)變量進(jìn)行分析時(shí)產(chǎn)生的偏倚。此時(shí)，為精確描述不同時(shí)間點(diǎn)時(shí)患者的狀態(tài)，數(shù)據(jù)采用counting process的格式。

(3)Landmark方法

Landmark方法根據(jù)患者是否在特定的時(shí)間點(diǎn)(即Landmark時(shí)間點(diǎn))前發(fā)生結(jié)局事件來(lái)定義下一步進(jìn)行分析的數(shù)據(jù)集，即Landmark分析集[7]。在Landmark時(shí)間點(diǎn)前失訪或死亡的患者不納入分析，且將該時(shí)間點(diǎn)后發(fā)生第二原發(fā)結(jié)直腸癌的患者分到未發(fā)生第二原發(fā)結(jié)直腸癌組。此時(shí)，Landmark時(shí)間點(diǎn)定義為生存時(shí)間的起始點(diǎn)。

針對(duì)Landmark分析集可按照是否發(fā)生第二原發(fā)結(jié)直腸癌，繪制生存率曲線，并進(jìn)行無(wú)偏log-rank檢驗(yàn)。本研究中，選擇5年作為L(zhǎng)andmark時(shí)間點(diǎn)，并利用敏感性分析查看結(jié)果是否受Landmark時(shí)刻選擇的影響。

統(tǒng)計(jì)分析均采用R(https://www.r-project.org)軟件進(jìn)行。

結(jié) 果

1.基本情況

本研究納入66955例符合要求的前列腺癌患者，在共計(jì)12年的隨訪中，發(fā)生第二原發(fā)結(jié)直腸癌患者共計(jì)537例。Log-rank檢驗(yàn)顯示,診斷年齡、PSA水平、Gleason評(píng)分以及第二原發(fā)結(jié)直腸癌發(fā)生情況對(duì)OS有顯著影響(表1)。按照是否發(fā)生第二原發(fā)結(jié)直腸癌將患者分為兩組，將主要特征進(jìn)行對(duì)比發(fā)現(xiàn)兩組患者特征差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。其中，70～79歲患者、PSA含量10～20ng/ml以及Gleason評(píng)分8～10分的患者發(fā)生第二原發(fā)結(jié)直腸癌比例較高。

2.常規(guī)Cox模型分析結(jié)果

兩組患者的生存曲線顯示，發(fā)生第二原發(fā)結(jié)直腸癌的前列腺癌患者預(yù)后情況較差(圖1)。多因素Cox回歸結(jié)果顯示，第二原發(fā)結(jié)直腸癌發(fā)生情況對(duì)前列腺癌患者死亡風(fēng)險(xiǎn)影響最大，HR為3.791(3.211～4.475)(表3)。

表1 納入分析的前列腺癌患者基本特征描述及l(fā)og-rank檢驗(yàn)結(jié)果

表2 前列腺癌患者第二原發(fā)結(jié)直腸癌發(fā)生情況分組特征

圖1 前列腺癌患者按是否發(fā)生第二原發(fā)結(jié)直腸癌進(jìn)行分組的生存曲線

3.引入時(shí)依協(xié)變量的Cox模型分析結(jié)果

將是否發(fā)生第二原發(fā)結(jié)直腸癌的時(shí)間依存協(xié)變量引入多因素Cox模型中，分析結(jié)果顯示第二原發(fā)結(jié)直腸癌的效應(yīng)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)。此時(shí)風(fēng)險(xiǎn)比的解釋為發(fā)生第二原發(fā)結(jié)直腸癌患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是在隨訪最后時(shí)刻仍未發(fā)生第二原發(fā)結(jié)直腸癌患者的6.158倍。

4.Landmark方法分析結(jié)果

Landmark時(shí)間點(diǎn)定義為前列腺癌確診后5年，此時(shí)納入Landmark分析集的患者有64537人，其中271人(0.4%)發(fā)生第二原發(fā)結(jié)直腸癌。多因素分析結(jié)果顯示，診斷后5年內(nèi)發(fā)生第二原發(fā)結(jié)直腸癌的HR(95%CI)為4.998(3.859～6.474)(表3)。此外，為了研究Landmark時(shí)間點(diǎn)的選擇是否對(duì)結(jié)論有影響，我們分別將時(shí)間點(diǎn)設(shè)定為3年、4年和6年，再次進(jìn)行多因素分析并與時(shí)間點(diǎn)設(shè)定為5年時(shí)的結(jié)果進(jìn)行比較。結(jié)果顯示在不同時(shí)間點(diǎn)第二原發(fā)結(jié)直腸癌引起的死亡風(fēng)險(xiǎn)危險(xiǎn)比略有不同，約為未發(fā)生第二原發(fā)腫瘤患者的5倍(表4)。

表3 Cox回歸、時(shí)依協(xié)變量Cox回歸以及Landmark方法多因素分析結(jié)果

*：P<0.001

表4 Landmark方法敏感性分析結(jié)果

討 論

近年來(lái)，隨著手術(shù)技巧的不斷改良和完善，手術(shù)帶來(lái)的嚴(yán)重并發(fā)癥已不再是開(kāi)展前列腺癌根治術(shù)的限制因素，越來(lái)越多的患者接受前列腺癌根治術(shù)治療且療效顯著，5年生存率幾乎與正常人群無(wú)異[8-9]。但研究表明，接受前列腺癌根治術(shù)的患者罹患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)高于一般人群，可能對(duì)患者的總體生存產(chǎn)生不良的影響。因此，本研究針對(duì)接受前列腺癌根治術(shù)治療的患者展開(kāi)分析，探索第二原發(fā)結(jié)直腸癌對(duì)患者預(yù)后情況的影響，有利于完善前列腺癌患者術(shù)后隨訪及預(yù)防策略，對(duì)于提高患者的生存質(zhì)量、延長(zhǎng)患者的壽命具有十分重要的意義。

本文通過(guò)三種分析方法，均得出第二原發(fā)結(jié)直腸癌患者生存情況較差的結(jié)論。造成這部分患者預(yù)后較差的原因不僅是由于再一次發(fā)生腫瘤會(huì)對(duì)患者的心理造成更高的傷害[10]，更重要的是接受前列腺癌根治術(shù)治療后的患者，罹患的結(jié)直腸癌的致死率較前列腺癌高[1]，更高的腫瘤負(fù)荷導(dǎo)致患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。另一個(gè)可能的原因是對(duì)前列腺癌患者第二原發(fā)結(jié)直腸癌篩查的忽視。目前針對(duì)前列腺患者的隨訪策略?xún)H對(duì)前列腺癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移情況進(jìn)行監(jiān)控，且時(shí)間集中在術(shù)后5年內(nèi)[11]。然而本研究結(jié)果顯示第二原發(fā)結(jié)直腸癌發(fā)生時(shí)間集中在前列腺癌治療后的2～8年，也有不少患者發(fā)生在術(shù)后10年以上。針對(duì)第二原發(fā)結(jié)直腸癌隨訪策略的缺失導(dǎo)致在臨床診療中容易被誤診或漏診，影響治療方案的選擇，延誤最佳的診療時(shí)機(jī)，從而影響患者的生存情況[12]。如何合理利用糞便潛血試驗(yàn)以及結(jié)腸鏡對(duì)第二原發(fā)結(jié)直腸癌高危人群進(jìn)行定期檢查，是提高患者生存的重要研究方向[13]。此外，目前研究顯示的結(jié)直腸癌發(fā)生的一些影響因素，如飲食、生活習(xí)慣等[14-15]，也為加強(qiáng)預(yù)防從而提高前列腺癌患者生存率提供思路和參考。

前列腺癌患者的預(yù)后影響因素是多方面的，本文在校正主要影響因素(診斷年齡、PSA水平以及Gleason評(píng)分)的基礎(chǔ)上，重點(diǎn)考察了發(fā)生第二原發(fā)結(jié)直腸癌的影響。傳統(tǒng)Cox模型建立時(shí)，所有變量均作為時(shí)間固定協(xié)變量，未考慮某些變量的取值在隨訪期間可能發(fā)生變化的情況，結(jié)果可能會(huì)產(chǎn)生永恒時(shí)間偏倚。例如本研究的第一種分析結(jié)果顯示，發(fā)生第二原發(fā)結(jié)直腸癌患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)約為未發(fā)生患者的3.8倍。但通過(guò)含有時(shí)間依存協(xié)變量的Cox模型分析發(fā)現(xiàn)，第二原發(fā)結(jié)直腸癌患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)約為未發(fā)生第二原發(fā)結(jié)直腸癌患者的6.2倍。因此采用常規(guī)分析策略會(huì)低估死亡風(fēng)險(xiǎn)。

一般來(lái)說(shuō)Landmark時(shí)間點(diǎn)的選擇，可根據(jù)之前的研究結(jié)果進(jìn)行設(shè)定，并進(jìn)行敏感性分析保證結(jié)果的穩(wěn)健性。本研究根據(jù)前期文獻(xiàn)總結(jié)及數(shù)據(jù)初步分析，選擇的時(shí)間節(jié)點(diǎn)為5年，并進(jìn)行了敏感性分析，結(jié)果顯示雖然在不同時(shí)間點(diǎn)的第二原發(fā)結(jié)直腸癌效應(yīng)估計(jì)略有差異，但在每一個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)的分析結(jié)果都反映第二原發(fā)結(jié)直腸癌患者會(huì)面臨較高的死亡風(fēng)險(xiǎn)，約為未發(fā)生患者的5倍。

本研究為評(píng)價(jià)第二原發(fā)結(jié)直腸癌對(duì)于前列腺癌患者預(yù)后的影響提供了重要的理論依據(jù)?；诖?，我們應(yīng)當(dāng)努力提高醫(yī)生和患者對(duì)于第二原發(fā)結(jié)直腸癌的認(rèn)識(shí)，提供有效的預(yù)防和隨訪策略，達(dá)到早發(fā)現(xiàn)、早治療，為提高前列腺癌患者的長(zhǎng)期生存做出貢獻(xiàn)。