廣東省衛(wèi)生健康委政務(wù)服務(wù)中心(510006) 黃曉亮

【提 要】 目的 探究深圳市大氣污染短期暴露與慢阻肺急性加重入院的關(guān)聯(lián)性。方法 收集2013-2017年深圳市每日大氣顆粒物(PM10、PM2.5)、臭氧(O3)、二氧化硫(SO2)、二氧化氮(NO2)、一氧化碳(CO)濃度，以及深圳27家醫(yī)院的每日慢阻肺急性加重入院人次。使用廣義相加模型探究各種污染物對于慢阻肺急性加重入院的量效關(guān)系和滯后效應(yīng)。使用雙污染物模型檢驗結(jié)果的穩(wěn)定性。結(jié)果 PM10、PM2.5、O3、SO2、NO2和CO污染物每升高四分位間距(IQR，interquartile range)，當(dāng)日慢阻肺患者急性加重入院的相對危險度(RR，Relative Risk)分別為：1.021(95%CI 1.009～1.033)、1.016(95%CI 1.004～1.027)、1.015(95%CI 1.006～1.025)、1.010(95%CI 1.003～1.017)、1.014(95%CI 1.003～1.025)和1.003(95%CI 0.993～1.014)。不同污染物的影響滯后天數(shù)和量效曲線不同。雙污染物模型中PM10、PM2.5、SO2和O3的影響有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論 深圳市大氣污染物PM10、PM2.5、SO2和O3慢阻肺患者急性加重入院存在關(guān)聯(lián)。

慢性阻塞性肺病(簡稱慢阻肺，COPD)是一種以氣流受限為特征的常見慢性呼吸系統(tǒng)疾病。慢阻肺已被證實為全球范圍內(nèi)致殘和致死的主要原因之一[1]。慢阻肺的經(jīng)濟和社會負(fù)擔(dān)繁重，可直觀地體現(xiàn)在巨大的直接醫(yī)療開銷和對勞動力產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。需要提出的是，因慢阻肺急性加重而給患者帶來了一定的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)[2]，故探索并明確慢阻肺急性加重的病因，并用其指導(dǎo)綜合防治工作具有重要的社會意義?？諝馕廴臼俏：娊】档闹匾L(fēng)險因素。慢性呼吸系統(tǒng)疾病、急性呼吸道感染、急性心腦血管疾病等多種疾病與大氣污染的關(guān)系正在被逐漸闡明[3-6]。慢阻肺急性加重所致急診就診、住院、死亡與個別空氣污染的關(guān)系在世界各地被陸續(xù)報道[7-10]，但多種重要污染物對慢阻肺急性加重入院影響的綜合評價有待進(jìn)行。本研究探究了深圳市6種大氣污染物對慢阻肺患者急性加重入院的影響。比較多種污染物對慢阻肺患者健康的影響有助于我們更有針對性地為地方空氣污染防范和患者健康教育工作提出參考和建議。

資料與方法

1.資料收集

(1)大氣污染和氣象資料

深圳市2013-2017年每日PM10，PM2.5，O3-8h，SO2，NO2和 CO濃度從廣東省環(huán)境健康研究院獲取。數(shù)據(jù)來源于深圳市11個空氣污染監(jiān)測站。每個站點根據(jù)國家標(biāo)準(zhǔn)(GB 3095-2012)執(zhí)行監(jiān)測。其中，臭氧8小時(O3-8h)是每日至少6小時檢測值的最大值。研究期間的每日平均氣溫、氣壓和相對濕度從中國氣象數(shù)據(jù)網(wǎng)獲取(http：//data.cma.cn/)。

(2)慢阻肺急性加重入院數(shù)據(jù)

深圳市每日慢阻肺的入院情況從廣東省住院病人病案首頁數(shù)據(jù)庫中獲取，即收集出院主診斷為ICD-10編碼J44.0-J44.9的住院記錄。數(shù)據(jù)來源的47家醫(yī)院是具備治療慢阻肺的三級或者二級醫(yī)院，且連續(xù)五年上報住院病案首頁數(shù)據(jù)。

2.方法

(1)模型擬合

采用分布滯后模型(distributedlag nonlinear model，DLNM)框架結(jié)合廣義相加模型(General additive models GAMs)探究6種空氣污染物與每日慢阻肺急性加重入院人次的相關(guān)關(guān)系。廣義相加模型能為符合準(zhǔn)泊松分布的入院數(shù)據(jù)提供更加準(zhǔn)確的估計[11]。分布滯后模型能為描述滯后效應(yīng)提供可能。我們通過建立0至滯后21天的交叉基(crossbasis)來關(guān)聯(lián)每日入院人次和當(dāng)日以及前15天的空氣污染情況。我們使用自由度9每年的自然三次條平滑函數(shù)(natural cubic spline，ns)來控制長時間趨勢，并將星期幾(day of week，DOW)和法定節(jié)假日(holiday)作為指示變量納入模型。此外，我們還使用自由度為3的自然三次條平滑函數(shù)控制每日平均溫度、大氣壓強和相對濕度對入院人次的影響。模型的公式描述如下[12-13]：

Log[E(Yt)]=intercept+βcb+ns(TIME，9*5)+DOW+HOLIDAY+ns(TEMP，3)+ns(PRES，3)+ns(RH，3)

其中，E(Yt)代表第t天的慢阻肺急性加重入院人次；intercept是截距；β代表斜率即相對危險度；cb是0至滯后21天的交叉基；TIME是長時間趨勢；DOW和HOLIDAY分別是星期和節(jié)假日；TEMP、PRES和RH分別是每日平均溫度、大氣壓強和相對濕度；ns代表自然三次條平滑函數(shù)。

考慮到廣義相加模型和量效曲線的非線性關(guān)系并參考一發(fā)表文獻(xiàn)，文章采用每升高四分位間距(interquartilerange，IQR)污染物濃度的升高對應(yīng)的相對危險度(relative risk，RR)來表示估計結(jié)果。

動物實驗表明，CTLA-4基因敲除的小鼠會迅速發(fā)展為淋巴細(xì)胞浸潤性心肌炎，進(jìn)一步導(dǎo)致嚴(yán)重的多器官衰竭[44-45]。小鼠心肌炎模型中CTLA-4(-/-)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞比CTLA-4(+/+)更易使小鼠罹患心肌炎[46]。因此，CTLA-4單抗引起心臟毒性的機制可能是其降低了心臟中T細(xì)胞特異性自身抗原活性的閾值。心臟毒性已經(jīng)與其他免疫療法如自身抗MAGE-A3 T淋巴細(xì)胞與心肌細(xì)胞的免疫反應(yīng)導(dǎo)致細(xì)胞死亡相關(guān)聯(lián)。

(2)滯后效應(yīng)

探究各種污染物每升高四分位間距的濃度對應(yīng)慢阻肺急性加重入院的相對危險度，并觀察相對危險度隨著滯后時間的延長而發(fā)生的改變。

(3)量效曲線

以各種污染物的第25百分位濃度為參考，探究空氣污染物升高與慢阻肺急性加重入院的劑量-反應(yīng)關(guān)系，并繪制量效曲線。

(4)敏感性分析

對各種污染兩兩之間的相關(guān)性進(jìn)行Spearman相關(guān)性分析，并根據(jù)結(jié)果挑選最不相關(guān)的另一種大氣污染物納入主污染物模型中。對比雙污染物模型和單污染物模型的估算結(jié)果來確定結(jié)果的穩(wěn)定性。

結(jié) 果

1.深圳市空氣污染情況

以WHO 24小時大氣污染物指南為參考，2013-2017年深圳市PM2.5日均污染物濃度的中位數(shù)高于25μg/m3的目標(biāo)值。PM10和O3-8h日均濃度的75百分位濃度也尚未達(dá)到PM1050μg/m3以及O3-8h 100μg/m3的目標(biāo)值。詳見表1。

表1 深圳市2013年-2017年日大氣污染物濃度情況

2.深圳市慢阻肺急性加重入院情況

深圳市2013-2017年每日急性加重入院人次存在冬季多夏季少，并周而復(fù)始的特點，總體入院人次無明顯變化。(圖 1)

3.大氣污染物對慢阻肺急性加重入院的滯后效應(yīng)

除了CO對慢阻肺急性加重?zé)o統(tǒng)計學(xué)意義，PM10，PM2.5，O3-8h，SO2和NO2的相對危險度都在滯后0天時最為顯著，并隨著滯后天數(shù)的增加而逐漸消失。不同污染物的滯后效應(yīng)維持天數(shù)不同。其中O3的滯后時間10天為最長，NO2的滯后時間2天最短。(圖2)

圖1 深圳市2013年-2017年慢阻肺急性加重日入院情況

圖2 大氣污染物對慢阻肺急性加重入院的滯后效應(yīng)

4.大氣污染物與慢阻肺急性加重入院的量效關(guān)系

在滯后0天時，6種污染對慢阻肺急性加重入院都呈現(xiàn)出明顯的正性作用(圖 3)。不同污染對慢阻肺入院的相對危險度不同。PM10、PM2.5、O3、SO2、NO2和CO污染物濃度每升高四分位間距，當(dāng)日慢阻肺患者急性加重入院的相對危險度分別為：1.021(95%CI1.009～1.033)、1.016(95%CI1.004～1.027)、1.015(95%CI1.006～1.025)、1.010(95%CI1.003～1.017)、1.014(95%CI1.003～1.025)和1.003(95%CI0.993～1.014)。

圖3 氣污染物與慢阻肺急性加重入院的量效關(guān)系

5.敏感性分析

Spearman相關(guān)性分析顯示多種污染物之間存在較強的相關(guān)性，例如PM10和PM2.5的相關(guān)系數(shù)達(dá)到0.96且P值遠(yuǎn)小于0.001。對于PM10、PM2.5、O3和SO2，最不相關(guān)的污染物是CO；對于NO2和CO，最不相關(guān)的是O3。單污染物模型中每升高四分位間距的濃度的相對危險度與多污染物模型的結(jié)果基本相似。其中，NO2和CO在多污染物模型中無統(tǒng)計學(xué)意義。

表2 大氣污染物之間的Spearman 相關(guān)性分析結(jié)果

表3 單和雙污染物模型中濃度每升高四分位間距對應(yīng)的相對危險度

*：RR，為相對危險度；95%CI是95%置信區(qū)間；雙污染物模型中，前者為主要污染物，后者為調(diào)整因素，如PM10+O3，則PM10是主要污染物，O3是調(diào)整因素。

討 論

本研究揭示了深圳市2013年-2017年P(guān)M10、PM2.5、O3、SO2、NO2和CO共6種大氣污染物與慢阻肺入院的關(guān)聯(lián)性，以及各種污染的滯后效應(yīng)和劑量-反應(yīng)關(guān)系。結(jié)果顯示，PM10和PM2.5濃度每10個單位的升高對應(yīng)的相對危險度符合先前發(fā)表的薈萃分析中亞洲亞組的結(jié)果[8]。但亞洲的研究得出的相對危險度高于北美地區(qū)和歐洲地區(qū)。文獻(xiàn)報道不同PM的構(gòu)成物質(zhì)對健康有著不同的影響[14-15]，這提示我們不僅要關(guān)注空氣中懸浮顆粒物的濃度，也需要考慮顆粒物組分對健康的影響，這可能為顆粒物的來源治理重點提供有意義的參考。

O3在單污染物模型中每升高四分位間距的濃度對應(yīng)的相對危險度為1.010(95%CI1.003～1.017)，其在雙污染物模型中的結(jié)果未發(fā)生明顯改變。在深圳，一年中仍有超過百分之二十五的天數(shù)的O3-8h水平高于WHO指標(biāo)(100μg/m3)。這提示我們O3雖然不是深圳市的主要大氣污染物，但O3對慢阻肺患者健康的影響是不可忽略的。與北京同期研究結(jié)論相比[16]，O3在南方城市對慢阻肺患者的影響可能更加顯著。

SO2是化石燃料燃燒的重要產(chǎn)物，一般來自重工業(yè)和燃煤發(fā)電。本研究結(jié)果提示SO2高四分位間距對應(yīng)的相對危險度為1.020(95%CI1.01～1.03)，這遠(yuǎn)高于之前發(fā)表的薈萃分析結(jié)果[8]。但仍然與2007年臺灣地區(qū)的觀察結(jié)果相近[17-18]。本研究還發(fā)現(xiàn)SO2對慢阻肺患者入院的影響會持續(xù)6天時間，提示實際累積效應(yīng)不止于目前的估計，整治重工業(yè)、改變能源結(jié)構(gòu)以減少化石燃料使用的重要性尤為明顯。

在深圳市NO2日均濃度每升高25μg/m3，慢阻肺患者急性加重人次可能增加1.4%。但經(jīng)過O3的調(diào)整后，其結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)意義。這提示在本研究中，NO2對慢阻肺急性加重的影響需要謹(jǐn)慎解釋。

CO對慢阻肺患者健康的影響已有不同的報道，Tian等指出較低的CO水平對于慢性呼吸系統(tǒng)疾病患者的健康具有保護作用[19]；與之相反，Santus等報道CO濃度的升高與呼吸系統(tǒng)疾病患者的入院增加相關(guān)[20]。在本研究中，無論在單污染物模型還是多污染物模型中，CO均未呈現(xiàn)有統(tǒng)計學(xué)意義的結(jié)果。

本研究采用非線性分布滯后模型實現(xiàn)了對污染物危害效應(yīng)的有效估計，并通過廣義相加模型的使用獲得了理論上更為準(zhǔn)確的估計[11]。借助分布滯后模型的優(yōu)勢，本研究探究了不同污染物對慢阻肺急性加重這一疾病的滯后效應(yīng)。從滯后21天的角度看，PM10、PM2.5、O3和SO2對慢阻肺急性加重的影響具有當(dāng)天效應(yīng)較強且滯后效應(yīng)較長的特點，這提示我們應(yīng)格外注意這四種大氣污染物對健康的影響，及時采取減少污染物排放，減少人體戶外短期暴露、佩戴防護口罩等綜合措施來減少相關(guān)不良影響。此外，通過相關(guān)性分析和多污染物模型的使用，單污染物估計結(jié)果得到穩(wěn)定性的檢驗，并避免了對NO2單污染物模型結(jié)果的過度解讀。

本研究是對多種重要空氣污染物與慢阻肺急性加重入院的關(guān)聯(lián)性研究。但是仍存在以下不足：第一，單個地區(qū)(城市)的時間序列分析結(jié)果對于其他地區(qū)可能不具有普適性，結(jié)果的穩(wěn)定性理論上較多中心研究差；第二，時間序列研究忽略了對個體暴露和反應(yīng)的評估，如忽略了個體室內(nèi)污染物暴露、輕度的不至于住院的癥狀加重、全身炎癥水平等重要指標(biāo)的考慮；第三，未考慮到深圳各個區(qū)之間的空間差異的影響。

綜上所述，大氣污染物PM10、PM2.5、SO2和O3與慢阻肺患者急性加重入院存在顯著關(guān)聯(lián)。需要多方面的措施來減少空氣污染對慢阻肺患者健康的不良影響。