袁陽丹 劉偉杰 劉玉秀，3△ 陳麗嫦 陸夢潔 劉雅琦，3 劉 曼，3

【提 要】 目的 對于多中心臨床試驗隨機化采用競爭入組的情形，應該共用一個隨機分配序列，還是各中心使用各自的隨機分配序列，目前未見研究報道。本文將通過探討整個分配過程中以及分配完成后整體和中心內部的均衡性行為，為多中心臨床試驗隨機化競爭入組方式的選擇提供參考和實用性指引。方法 以隨機化性能較好的大棒法(big stick design，BSD)作為隨機化方法，通過設定不同的中心數(shù)、樣本量以及最大容許不平衡例數(shù)(maximal tolerated imbalance，MTI)，借助隨機模擬的方法，分析兩種不同競爭入組方式下整體和中心內部的均衡性行為。結果 隨著樣本量的增加，各中心共用一個序列的過程均衡性變差，而選用各自序列時則保持穩(wěn)定。隨著中心數(shù)的增加，各中心選用各自序列的過程均衡性變差，而共用一個序列時變好；多中心共用一個序列時無法通過使用較小的MTI來減少中心內部的不均衡。中心數(shù)不是很多時，各中心使用各自序列最終出現(xiàn)嚴重不均衡的比例非常小。通過模擬可以找到各中心使用各自序列競爭入組比共用一個序列均衡性更優(yōu)的最小樣本量，結果表明最小樣本量和中心數(shù)存在線性關系。結論 如中心數(shù)非常多，分配到各中心的例數(shù)很少時，可考慮多中心共用一個隨機分配序列，但需要持謹慎的態(tài)度；其他情況，一般推薦各中心使用各自的隨機分配序列。

當多中心臨床試驗存在各中心間入組快慢不均時，為了加快試驗的入組進程，往往事先并不固定各中心的入組例數(shù)，而是采用競爭入組的方式入組受試對象。然而，對于多中心臨床試驗競爭入組，究竟是采用多中心共用一個隨機分配序列的方式，還是多中心使用各自的隨機分配序列的方式，目前未見研究報道。雖然多中心共用一個隨機分配序列時最終組間的均衡性好，但各中心的均衡性難以保證，甚至會存在某中心受試對象全部被分入某組的可能。當然，多中心使用各自的隨機分配序列的方式可以使得各中心內部的均衡性很好，然而整體的均衡性可能就會受到影響。如何選擇兩種不同的競爭入組方式具有重要的現(xiàn)實意義。

隨機化方法及均衡性評價指標

已有研究表明，在一系列的隨機化方法中，大棒法(big stick design，BSD)具有較好的隨機性性能[1-2]。本文將選擇BSD方法，同時考慮整體和中心的均衡性，對多中心臨床試驗隨機化競爭入組方式進行探討。

BSD方法是由Soares和Wu等人在1983年提出的一種僅限于兩處理組平衡試驗的隨機化方法[3]，其條件分配概率為：

其中，dj-1表示第j-1例受試者分配之后，兩處理組例數(shù)之差，即N1，j-N2，j；MTI為組間最大容許不平衡例數(shù)(maximal tolerated imbalance)。

對隨機化方法均衡性評價，常用指標有分配過程中組間受試者例數(shù)差的最大值(the maximum absolute imbalance in the randomization sequence，MI)、組間例數(shù)分配相等的頻率(the probability of achieving exact balance in the randomization sequence，EB)以及組間例數(shù)差的均數(shù)(the mean of the difference in treatment group sizes，DN)[2]。本文將選擇DN作為均衡性評價指標，該指標越小均衡性越好。為了區(qū)分整體和中心內部以及過程和結果的均衡性，分別采用以下指標來刻畫其均衡性：

①DN：整個分配過程中兩組例數(shù)差的絕對值均數(shù)，反映了整個分配過程的均衡性。

②MCDN：整個分配過程中各中心兩組例數(shù)差的絕對值之和的均數(shù)，反映各中心分配過程的均衡性。

③FDN：分配完成后最終整體兩組例數(shù)差的絕對值，反映分配完成后最終的均衡性。

④MCFDN：分配完成后各中心兩組例數(shù)差的絕對值之和的均數(shù)，反映了分配完成后各中心最終的均衡性。

隨機模擬研究

1.模擬方法

采用BSD方法，分別按照多中心共用一個序列和多中心使用各自的序列兩種多中心競爭入組隨機分配序列的方式，進行100000次模擬。設定受試者分配到任一中心的可能性都是等概率的。

本次模擬使用SAS 9.4系統(tǒng)編程實現(xiàn)。

第一種模擬設定：了解不同中心數(shù)和樣本量時過程均衡性和終末均衡性的行為。取中心數(shù)為5、10、15、20、25、30，樣本量為100至1000，MTI=2，計算均衡性指標。

第二種模擬設定：了解不同MTI和樣本量時過程均衡性和終末均衡性的行為。取MTI為1～5，樣本量為100～1000，中心數(shù)為5，計算均衡性指標。

第三種模擬設定：了解各中心使用各自隨機序列競爭入組時終末均衡性的行為。取MTI為2和3，樣本量為100～1000，中心數(shù)為5、10、15、20、25、30，計算多中心使用各自的序列最終兩組差值分布。

第四種模擬設定：尋找各中心使用各自序列競爭入組時，能保持過程均衡性優(yōu)于共用一個序列競爭入組的最小樣本量。取中心數(shù)為5～20，MTI=2，分別按照各中心使用各自序列和共用一個序列，模擬獲得DN+MCDN，通過迭代尋值，得到多中心使用各自的序列優(yōu)于共用一個序列的最小樣本量。

2.模擬結果

(1)第一種模擬設定的模擬結果

根據(jù)模擬得到的數(shù)據(jù)，可畫出圖1～10。

從圖1～4可看出確定中心數(shù)后，隨著樣本量的增大，多中心共用一個序列DN值和使用各自序列MCDN值均平穩(wěn)且兩者非常接近，使用各自序列DN值也趨于穩(wěn)定，而共用一個序列MCDN值不斷增大。如對DN和MCDN這兩個指標賦予一樣的權重，確定中心數(shù)后，總樣本量較大時適用多中心使用各自的序列。

從圖5、6可看出確定樣本量后，隨著中心數(shù)的增加，多中心共用一個序列DN值和使用各自序列MCDN值均平穩(wěn)且兩者非常接近，使用各自的序列DN值不斷增大，而共用一個序列MCDN值不斷減小；如對DN和MCDN這兩個指標賦予一樣的權重，確定樣本量后，中心數(shù)較少時適用多中心使用各自的序列。

從圖7、8可看出確定中心數(shù)后，隨著樣本量的增大，多中心共用一個序列和使用各自序列的FDN/n值都逐漸趨于0且兩者越來越接近；多中心共用一個序列(MCFDN×中心數(shù))/n值和使用各自序列(MCFDN×中心數(shù))/n值不斷減小，且后者更快收斂到0。同時考慮FDN/n和(MCFDN×中心數(shù))/n兩指標，樣本量不是非常小時，多中心使用各自的序列均衡性更優(yōu)。

從圖9、10可看出確定樣本量后，隨著中心數(shù)的增大，多中心共用一個序列FDN/n值平穩(wěn)且最小，而使用各自的序列FDN/n值緩慢增大。多中心共用一個序列和使用各自序列的(MCFDN×中心數(shù))/n值都在不斷增大，但多中心共用一個序列MCFDN值隨著中心數(shù)增大而減小，所以其(MCFDN×中心數(shù))/n值增大速度越來越緩慢；而使用各自序列的MCFDN值不隨中心數(shù)而改變，所以其(MCFDN×中心數(shù))/n值增大速度不變；中心數(shù)非常大時，兩線相交。同時考慮FDN/n和(MCFDN×中心數(shù))/n兩指標，中心數(shù)不是非常大時，多中心使用各自的序列均衡性更優(yōu)。

(2)第二種模擬設定的模擬結果

從表1可看出多中心共用一個序列時MCDN和MCFDN值隨著MTI的增大沒有明顯的變化，模擬發(fā)現(xiàn)樣本量100～1000均有同樣的規(guī)律?？烧J為多中心共用一個序列時中心內部均衡性與MTI沒有相關關系，所以無法通過使用較小的MTI來減少中心內部的不均衡。

圖1 樣本量100～1000時均衡性指標DN與MCDN的模擬比較(MTI=2，中心數(shù)為5，模擬100000次)

圖2 樣本量100～1000時均衡性指標DN與MCDN的模擬比較(MTI=2，中心數(shù)為10，模擬100000次)

圖3 樣本量100～1000時均衡性指標DN與MCDN的模擬比較(MTI=2，中心數(shù)為15，模擬100000次)

圖4 樣本量100～1000時均衡性指標DN與MCDN的模擬比較(MTI=2，中心數(shù)為30，模擬100000次)

圖5 中心數(shù)5～30時均衡性指標DN與MCDN的模擬比較(MTI=2，樣本量為100，模擬100000次)

圖6 中心數(shù)5～30時均衡性指標DN與MCDN的模擬比較(MTI=2，樣本量為800，模擬100000次)

圖7 樣本量100～1000時均衡性指標FDN/n與(MCFDN×中心數(shù))/n的模擬比較(MTI=2，中心數(shù)為5，模擬100000次)

圖8 樣本量100～1000時均衡性指標FDN/n與(MCFDN×中心數(shù))/n的模擬比較(MTI=2，中心數(shù)為30，模擬100000次)

圖9 中心數(shù)5～30時均衡性指標FDN/n與(MCFDN×中心數(shù))/n的模擬比較(MTI=2，樣本量為100，模擬100000次)

圖10 中心數(shù)5～30時均衡性指標FDN/n與(MCFDN×中心數(shù))/n的模擬比較(MTI=2，樣本量為800，模擬100000次)

表1 不同MTI下各均衡性指標比較(樣本量n=1000，模擬100000次)

(3)第三種模擬設定的模擬結果

從表2可以看出，多中心使用各自的序列雖然會導致最終總體兩組例數(shù)差超過共用一個序列的情形，但是對于MTI為2，總體例數(shù)差為10，中心數(shù)5至30分別包含了100%至90%的模擬樣本；對于MTI為3，總體例數(shù)差為12，中心數(shù)5至30分別包含了99.98%至81.93%的模擬樣本。樣本量為100和1000時，多中心使用各自的序列最終兩組差值分布非常接近，模擬發(fā)現(xiàn)樣本量100～1000均有同樣的規(guī)律，多中心使用各自的序列最終兩組差值分布與樣本量沒有相關關系。

表2 BSD方法多中心使用各自的序列最終兩組差值分布(模擬100000次)

樣本量較大時，兩組例數(shù)差幾例甚至10例以上對把握度的影響是非常微小的，而多中心臨床試驗基本都是大樣本情形。

(4)第四種模擬設定的模擬結果

表3列出了MTI為2，中心數(shù)為5～20，從整個分配過程的均衡性考慮，對DN和MCDN這兩個指標賦予一樣的權重，模擬得到多中心使用各自序列比共用一個序列均衡性更優(yōu)的最小樣本量。如中心數(shù)為5，總樣本量大于等于87，多中心使用各自的序列均衡性更好。

觀察發(fā)現(xiàn)平均每個中心樣本量n和中心數(shù)C存在非常顯著的相關關系(相關系數(shù)r=1)，對其可建立回歸方程為

n=0.466+3.339×C

顯然，總樣本量N和中心數(shù)C的回歸方程為

N=0.466C+3.339×C2

該方程可作為是否選擇多中心使用各自序列的參考依據(jù)，即當多中心臨床試驗的樣本量大于根據(jù)該方程推算的最小樣本量時，宜采用多中心使用各自序列的競爭入組方式。

表3 BSD方法多中心使用各自的序列更優(yōu)時最小樣本量(模擬100000次)

結論與討論

對于多中心臨床試驗隨機化競爭入組方式的選擇，需要同時考慮整體和中心內部的均衡性，結合中心數(shù)和樣本量綜合分析。本研究既考慮了整個分配過程中整體和中心內部的均衡性，又考慮了分配完成后整體和中心內部的均衡性。

如果對整體和中心的均衡性賦予一樣的權重，確定中心數(shù)后，總樣本量較大時適用多中心使用各自序列的隨機化方式；確定樣本量后，中心數(shù)較少時適用多中心使用各自序列的隨機化方式。

國家藥監(jiān)局頒布的《藥物臨床試驗的生物統(tǒng)計學指導原則》指出，多中心臨床試驗的各中心試驗組和對照組病例數(shù)的比例應與總樣本的比例大致相同，以及在多中心臨床試驗中，可按中心分層隨機；當中心數(shù)較多且每個中心的病例數(shù)較少時，可不按中心分層[4]。然而多中心共用一個序列會引起中心內部嚴重的不均衡性問題，所以如果分配到每個中心的樣本量不是非常少時，推薦多中心使用各自的序列。即使從整個分配過程的均衡性考慮，認為中心和整體的均衡性同等重要時，實際樣本量略小于多中心使用各自的序列更優(yōu)時的最小樣本量，本研究也推薦多中心使用各自的序列。

如中心數(shù)非常多，分配到各中心的例數(shù)很少時，可考慮共用一個序列。然而，考慮到中心效應的存在，中心內部的不均衡很可能對最終的試驗藥物或醫(yī)療器械等的評價造成非常大的干擾，甚至導致根本無法評價療效或精度的差異，所以考慮多中心共用一個序列時應該持謹慎的態(tài)度。

關于多中心使用各自的序列可能會引起最終整體兩組差值較大的問題，中心不是很多時，該差值主要分布在非常小的范圍；中心較多時，建議使用較小的MTI，且需要結合樣本量考慮，樣本量非常大可忽略此問題。

本文關于多中心臨床試驗隨機化競爭入組方式的選擇，探討了中心數(shù)、樣本量以及MTI對整體和中心內部均衡性的影響，完善了多中心隨機化研究，為多中心臨床試驗隨機化競爭入組方式的選擇提供了參考和實用性指引。