陶珍 崔連奇 趙磊 程明 唐吉?jiǎng)?郭洪偉★

流行病學(xué)研究表明，急性腦梗死（acute cerebral infarct，ACI）的發(fā)病率可超過586/10 萬人[1]。在合并有基礎(chǔ)性高血脂癥的群體中，ACI 的發(fā)病率可進(jìn)一步的上升[2]。臨床上對(duì)于ACI 的病情評(píng)估具有重要的意義，其能夠在指導(dǎo)ACI患者的診療及臨床預(yù)后隨訪方面發(fā)揮作用。外周血中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）的上升，能夠增強(qiáng)炎癥反應(yīng)的激活程度，加劇下游中性粒細(xì)胞的激活，最終誘使腦組織的損傷[3]；血清膽堿酯酶（cholinesterase，CHE）的表達(dá)，能夠中和氧化自由基，降低神經(jīng)元細(xì)胞的損傷程度，進(jìn)而保護(hù)腦組織，降低遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生率[4]；血管生成素-1（Angiopoietin-1，Ang-1）是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子家族成員，其能夠通過誘導(dǎo)新生血管內(nèi)皮細(xì)胞的增生，提高新生血管的形成速度，進(jìn)而促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞的損傷修復(fù)過程[5]。為了為臨床ACI患者的診療提供理論方面的血清參考，本次研究選取2016年1月至2018年3月本院收治的ACI患者108例，探討了NLR、血清CHE、Ang-1 的表達(dá)及其與ACI患者的病情關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取本院2016年1月至2018年3月收治的ACI患者108例作為ACI 組，60例健康體檢志愿者作為對(duì)照組。ACI 組年齡57～80歲，平均68.3±8.2歲，男性患者68例、女性患者40例；其中大面積梗死病灶患者38例（直徑≥4 cm）、中小面積梗死病灶患者70例（＜4 cm）；依據(jù)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National institutes of health stroke scal，NIHSS）[6]分組：輕型38例（評(píng)分＜4 分）、中型46例（評(píng)分4～15 分）、重型24例（評(píng)分≥15 分）。對(duì)照組年齡53～79歲，平均（66.9±7.0）歲，男性患者32例、女性患者28例。兩組研究對(duì)象的年齡、性別比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

入選標(biāo)準(zhǔn)：①ACI患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定的標(biāo)準(zhǔn)[7]；②患者入院后經(jīng)CT、MRI 檢查確診病情；③首發(fā)腦血管疾病患者；④患者起病后48 h 內(nèi)入院接受相關(guān)檢查及治療；⑤本研究符合《赫爾辛基宣言》對(duì)臨床人體試驗(yàn)的相關(guān)規(guī)定并經(jīng)過本醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①顱內(nèi)腫瘤等占位性病變；②出血性腦卒中；③顱腦外傷病史按照；④精神疾病病史、認(rèn)知功能障礙患者；⑤伴有其他系統(tǒng)的重大疾病。

1.2 檢測(cè)方法

采用一次性靜脈血采集器進(jìn)行肘部靜脈血采集，采集4 mL 靜脈血后自然放置，其中2 mL 取上清液體進(jìn)行檢測(cè)。采用免疫發(fā)光儀（美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特有限公司生產(chǎn)，型號(hào)：UniCel DxI 800）及配套試劑（美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特有限公司，規(guī)格：2×250測(cè)試，）進(jìn)行CHE 檢測(cè)；采用酶標(biāo)儀（北京華安麥克生物技術(shù)有限公司，型號(hào)：HFA4500）檢測(cè)血清Ang-1水平。另外2 mL 靜脈血后自然放置后，采用全自動(dòng)血液系統(tǒng)分析儀器（日本希森美康株式會(huì)社，型號(hào)：sysmex/XN1000）檢測(cè)患者中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞水平，并計(jì)算NLR值。

1.3 NIHSS 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

NIHSS 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[6]，總分0～42分，評(píng)分越高，患者的神經(jīng)缺損功能月嚴(yán)重；0～1 分（正常）；1～4分（輕度）；5～15 分（中度）；15～20 分（中重度）；21～42 分（重度）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)軟件數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，采用（）表示符合正態(tài)分布的計(jì)量資料，多組樣本均數(shù)比較進(jìn)行方差分析，組間比較采用t檢驗(yàn)；應(yīng)用χ2檢驗(yàn)分析計(jì)數(shù)資料；相關(guān)性分析采用Pearson 線性相關(guān)分析法；P<0.05 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ACI 組和對(duì)照組的NLR、血清CHE、Ang-1水平比較

ACI 組患者的NLR 高于對(duì)照組（P＜0.05），ACI組患者的血清CHE、Ang-1水平低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組NLR、血清CHE、Ang-1水平比較（±s）Table1 Comparison of NLR value，serum CHE and Ang-1 levels in ACI of 2 groups（±s）

表1 兩組NLR、血清CHE、Ang-1水平比較（±s）Table1 Comparison of NLR value，serum CHE and Ang-1 levels in ACI of 2 groups（±s）

組別ACI 組對(duì)照組t值P值n 108 60 NLR 2.89±0.63 1.86±0.44 11.227 0.000 CHE（U/L）7103.6±802.8 8104.8±955.2-7.230 0.000 Ang-1（ng/mL）1.02±0.30 1.55±0.34-10.456 0.000

2.2 不同梗死病灶大小的ACI患者NLR、血清CHE、Ang-1水平比較

大面積梗死病灶的ACI患者的NLR 高于中小面積患者（P＜0.05），大面積梗死病灶A(yù)CI患者的血清CHE、Ang-1水平低于中小面積患者（P＜0.05）。見表2。

表2 不同梗死病灶大小的ACI患者NLR、血清CHE、Ang-1水平比較（±s）Table2 Comparison of NLR value，serum CHE and Ang-1 levels in ACI patients with different infarct size（±s）

表2 不同梗死病灶大小的ACI患者NLR、血清CHE、Ang-1水平比較（±s）Table2 Comparison of NLR value，serum CHE and Ang-1 levels in ACI patients with different infarct size（±s）

病灶體積大面積中小面積t值P值n 38 70 NLR 3.30±0.61 2.63±0.58 5.630 0.000 CHE（U/L）6560.4±668.2 7469.2±783.5-6.052 0.000 Ang-1（ng/mL）0.88±0.24 1.11±0.28-4.280 0.000

2.3 不同神經(jīng)功能缺損程度的ACI患者NLR、血清CHE、Ang-1水平比較

重型患者的NLR 高于輕型、中型患者（P＜0.05），重型患者的血清CHE、Ang-1水平低于輕型及中型患者（P＜0.05）；中型患者的NLR 高于輕型患者（P＜0.05），中型患者的血清CHE、Ang-1水平低于輕型患者（P＜0.05）。見表3。

2.4 ACI患者NLR、血清CHE、Ang-1水平與NIHSS 評(píng)分的關(guān)系

采用線性簡(jiǎn)單相關(guān)分析，結(jié)果顯示ACI患者的NLR 與NIHSS 評(píng)分呈顯著的正相關(guān)關(guān)系（P＜0.05），血清CHE、Ang-1水平與NIHSS 評(píng)分呈顯著的負(fù)相關(guān)關(guān)系（P＜0.05）。見表4。

表3 不同神經(jīng)功能缺損程度的ACI患者NLR、血清CHE、Ang-1水平比較（±s）Table3 Comparison of NLR value，serum CHE and Ang-1 levels in ACI patients with different degrees of neurological deficit（±s）

表3 不同神經(jīng)功能缺損程度的ACI患者NLR、血清CHE、Ang-1水平比較（±s）Table3 Comparison of NLR value，serum CHE and Ang-1 levels in ACI patients with different degrees of neurological deficit（±s）

病情程度輕型中型重型F值P值n 38 46 24 NLR 2.50±0.44 2.81±0.57 3.39±0.52 18.856 0.000 CHE（U/L）7402.6±775.4 7155.7±793.6 6108.4±552.7 15.449 0.000 Ang-1（ng/mL）1.26±0.27 0.95±0.26 0.77±0.18 21.025 0.000

表4 相關(guān)性分析Table4 Correlation analysis

3 討論

高血壓或者長(zhǎng)期的其他基礎(chǔ)性疾病，均能夠促進(jìn)ACI 的發(fā)生，在合并有動(dòng)脈粥樣硬化的群體中，ACI 的發(fā)布率或者致殘率均可進(jìn)一步的上升[8]。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，ACI患者遠(yuǎn)期腦功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)可超過15%以上，同時(shí)患者病情進(jìn)展速度較快，遠(yuǎn)期臨床結(jié)局的惡化風(fēng)險(xiǎn)較高[9]。現(xiàn)階段主要通過神經(jīng)特異性烯醇化酶進(jìn)而評(píng)估ACI患者的病情，其雖然能夠評(píng)估神經(jīng)元細(xì)胞的損害程度，但部分研究認(rèn)為，依靠神經(jīng)特異性烯醇化酶評(píng)估ACI患者病情的靈敏度不足45%，其評(píng)估患者病情的吻合程度較低[10]。本研究對(duì)ACI患者血清中NLR、血清CHE、Ang-1 分析研究，揭示ACI患者病情進(jìn)展原理，為臨床上ACI 的診療提供新的參考性血清學(xué)指標(biāo)。

NLR是反應(yīng)患者體內(nèi)中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞相對(duì)活躍狀態(tài)的指標(biāo)，中性粒細(xì)胞的激活或者炎癥反應(yīng)的加劇，均能夠促進(jìn)NLR 的上升，加劇神經(jīng)元細(xì)胞膜完整性的破壞?；A(chǔ)方面的研究顯示，NLR 的上升還能夠加劇下游腫瘤壞死因子a 的激活，最終促進(jìn)腦組織的損傷和病情加劇；血清CHE不僅能夠參與到消化系統(tǒng)疾病的病情進(jìn)展過程中，同時(shí)在炎癥反應(yīng)、自身免疫性損傷過程中同樣可現(xiàn)在波動(dòng)。CHE 的下降失去了其對(duì)于神經(jīng)元細(xì)胞膜氧化應(yīng)激的保護(hù)作用，導(dǎo)致神經(jīng)鞘膜脂酶的過度消耗[11]；Ang-1是血管內(nèi)皮相關(guān)因子，其能夠通過誘導(dǎo)損傷的毛細(xì)血管的修復(fù)，最終提高腦組織的血流灌注水平，提高損傷腦組織的血氧水平[12]。部分研究者分析了NLR 的表達(dá)與ACI 的關(guān)系，認(rèn)為在ACI患者中，NLR 可明顯上升[13]，但對(duì)于血清CHE、Ang-1 的表達(dá)及其與ACI患者病情程度關(guān)系的分析不足。

本次研究結(jié)果提示了NLR、血清CHE、Ang-1的異常表達(dá)均能夠影響到ACI 的病情進(jìn)展過程中。這主要與NLR、CHE、Ang-1 的下列幾個(gè)方面的因素有關(guān)[14-15]：①NLR 的上升，能夠提高下游炎癥性信號(hào)通路NF-KB 的激活程度，最終促進(jìn)腦組織的損害和神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡；②血清CHE 的表達(dá)下降主要由于神經(jīng)元細(xì)胞損傷導(dǎo)致的過度CHE的消耗有關(guān)，而Ang-1 的下降則失去了其對(duì)于損傷部分腦組織的新生血管的修復(fù)作用，導(dǎo)致腦組織持續(xù)性血流灌注不足，促進(jìn)了腦組織的缺血性壞死。袁婷婷等[15]研究者也發(fā)現(xiàn)，在ACI患者中，NLR 可平均上升45%～65%左右，同時(shí)在合并有認(rèn)知功能或者空間定向能力障礙的患者中，NLR 的上升更為顯著[16]。在梗死面積較大的患者中，NLR 可進(jìn)一步的上升，而血清CHE、Ang-1 可進(jìn)一步的下降，提示了相關(guān)指標(biāo)與梗死面積同樣具有一定的關(guān)聯(lián)，這主要由于梗死面積越大，體內(nèi)的炎癥反應(yīng)的激活越為明顯，NLR 越高，而血清CHE 的下降則主要由于梗死范圍增加，促進(jìn)了神經(jīng)膽堿酯酶的滅活和消耗。在神經(jīng)功能缺損較為嚴(yán)重的患者中，NLR 可進(jìn)一步的上升，而血清CHE、Ang-1 可進(jìn)一步的下降，提示了相關(guān)指標(biāo)與神經(jīng)功能缺損同樣密切相關(guān)，這主要由于NLR、血清CHE、Ang-1 的改變，能夠影響到神經(jīng)元突觸傳遞的完整性，導(dǎo)致神經(jīng)鞘膜跳躍式傳遞的異常，最終導(dǎo)致神經(jīng)功能缺損的加重。相關(guān)關(guān)系分析也發(fā)現(xiàn)，NLR、血清CHE、Ang-1 與NIHSS 評(píng)分均具有密切的相關(guān)關(guān)系，臨床上可以通過檢測(cè)NLR、血清CHE、Ang-1，進(jìn)而評(píng)估ACI患者的病情[17-19]。

綜上所述，在ACI患者中，NLR 明顯上升，而血清CHE、Ang-1 明顯下降，NLR、血清CHE、Ang-1的表達(dá)與梗死范圍、神經(jīng)功能缺損程度密切相關(guān)。本次研究的局限性在于未能探討NLR、血清CHE、Ang-1 的診斷學(xué)價(jià)值。