羅寰 阮海玲 陳苗苗 任占芬

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（Systemic lupus erythematosus，SLE）為臨床常見彌漫性結(jié)締組織疾病，病理表現(xiàn)以血管壁的炎癥為主，可造成血管壁增厚，管腔狹窄，使局部組織器官缺血，從而導(dǎo)致全身各個(gè)器官、系統(tǒng)的受累，若累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，則可能引發(fā)腦血管疾病[1-2]。傳統(tǒng)的腦血管疾病危險(xiǎn)因素包括年齡、高血壓、高血脂癥、肥胖、高同型半胱氨酸血癥等[3]。近年來臨床研究發(fā)現(xiàn)腦血管疾病的發(fā)病率呈現(xiàn)年輕化，用傳統(tǒng)的高危因素不能完全解釋，而一些非傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素如自身抗體、免疫復(fù)合物、內(nèi)皮功能障礙、系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)等，可能在彌漫性結(jié)締組織疾病早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮促進(jìn)作用[4-5]。深入研究這些非傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素在SLE患者早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制，將有助于防治SLE患者的腦血管疾病，以降低其死亡率?；诖?，本研究初次嘗試探究白球蛋白比值（Albumin to globulin ratio，AGR）、補(bǔ)體C3、C4在SLE合并腦血管病中的檢測(cè)價(jià)值，旨在為臨床治療本病提供數(shù)據(jù)支持。報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2018年1月至2019年10月SLE合并腦血管疾病患者136例作為研究組，女116例，男20例，年齡（32.11±6.05）歲，SLE病程（3.51±1.25）年，體質(zhì)量（59.72±7.35）kg，合并癥：冠心病7例，高血壓10例，糖尿病5例；戶籍地：城市86例，農(nóng)村50例。單純SLE患者136例作為對(duì)照組，女120例，男16例，年齡（30.92±5.95）歲，SLE病程（3.26±1.12）年，體質(zhì)量（58.66±7.32）kg，合并癥：冠心病5例，高血壓6例，糖尿病3例；戶籍地：城市80例，農(nóng)村56例。

入選標(biāo)準(zhǔn)：①均符合SLE 診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②研究組均結(jié)合臨床表現(xiàn)、頭顱CT 或磁共振檢查確診存在腦血管疾病；③無消化系統(tǒng)疾病；④對(duì)本研究藥物無過敏；⑤無凝血功能障礙；⑥患者及家屬知曉本研究，已簽署同意書。排除標(biāo)注：①急性腦血管疾病患者；②惡性腫瘤患者；③嚴(yán)重心肺肝功能障礙者；④腎衰竭患者；⑤合并乙肝、肺結(jié)核等傳染性疾病者；⑥妊娠或哺乳期女性；⑦合并其他免疫性疾病者。

1.2 方法

指標(biāo)檢測(cè)方法：采集所有研究對(duì)象入組12 h內(nèi)靜脈血5 mL，以3 500 r/min 轉(zhuǎn)速離心處理5 min，取血清置于-70℃冷藏室內(nèi)備用，采用Senlo8008型全自動(dòng)生化分析儀（珠海森龍生物科技有限公司生產(chǎn)），以溴甲酚綠法檢測(cè)血清白蛋白（Albumin，ALB）、球蛋白（Globin，GLB）水平，以免疫速率散射比濁法進(jìn)行檢測(cè)血清補(bǔ)體C3、C4水平，試劑盒均購(gòu)自上海信帆生物科技有限公司，計(jì)算血清AGR（ALB/GLB）。

研究組治療方法：均給予激素聯(lián)合人免疫球蛋白：靜脈滴注甲基潑尼松龍（浙江仙琚制藥股份有限公司國(guó)藥準(zhǔn)字H33021520）1 g/d，靜脈滴注人免疫球蛋白（四川遠(yuǎn)大蜀陽(yáng)藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)20120102）50 g/d，均沖擊治療3 d，3 d 后改為口服，40 mg/d；患者病情穩(wěn)定后靜脈滴注環(huán)磷酰胺（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32026196），400 mg/d，每2周給藥1次。

療效評(píng)估方法[7]：治療28 d 后評(píng)估，顯效：經(jīng)治療，中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)完全消失，隨訪期間無復(fù)發(fā)；有效：中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)明顯減輕，但未完全消失；無效：中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)無明顯減輕，甚至加重。

1.3 觀察指標(biāo)

①兩組血清AGR、補(bǔ)體C3、C4水平。②探究血清AGR、補(bǔ)體C3、C4對(duì)SLE合并腦血管病的診斷價(jià)值。③比較研究組不同療效患者血清AGR、補(bǔ)體C3、C4水平。④探究血清AGR、補(bǔ)體C3、C4與SLE合并腦血管疾病患者療效的關(guān)系。⑤隨訪28 d，采用卡普蘭-邁耶曲線分析SLE合并腦血管疾病患者生存情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)，單因素方差分析，計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，通過Logistic 進(jìn)行多因素回歸分析，采用受試者工作（Receiver operating characteristic，ROC）曲線分析診斷價(jià)值，采用卡普蘭-邁耶曲線分析生存情況，Log-Rank 檢驗(yàn)，P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基本資料比較

兩組性別、年齡、SLE病程、體質(zhì)量、合并癥、戶籍地等比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

表1 兩組一般資料比較（±s）Table1 Comparison of two groups of general information（±s）

表1 兩組一般資料比較（±s）Table1 Comparison of two groups of general information（±s）

項(xiàng)目性別（女/男）年齡（歲）SLE病程（年）體質(zhì)量（kg）合并癥（例）冠心病高血壓糖尿病戶籍地（例）城市農(nóng)村研究組（n=136）116/20 32.11±6.05 3.51±1.25 59.72±7.35 7（5.15）10（7.35）5（3.68）86（63.24）50（36.76）對(duì)照組（n=136）120/16 30.92±5.95 3.26±1.12 58.66±7.32 5（3.68）6（4.41）3（2.21）80（58.82）56（41.18）t/χ2值0.512 1.635 1.737 1.192 0.349 1.063 0.129 0.557 P值0.474 0.103 0.084 0.234 0.555 0.303 0.720 0.456

2.2 兩組血清AGR、補(bǔ)體C3、C4水平

研究組血清AGR、補(bǔ)體C3、C4水平較對(duì)照組低（P<0.05），見表2。

表2 兩組血清AGR、補(bǔ)體C3、C4水平比較（±s）Table2 Serum AGR、complement C3、C4 levels were compared between the 2 groups（±s）

表2 兩組血清AGR、補(bǔ)體C3、C4水平比較（±s）Table2 Serum AGR、complement C3、C4 levels were compared between the 2 groups（±s）

組別研究組對(duì)照組t值P值n 136 136 AGR 0.92±0.20 1.16±0.25 8.742＜0.001補(bǔ)體C3（g/L）0.45±0.13 0.96±0.32 17.220＜0.001補(bǔ)體C4（g/L）0.16±0.04 0.32±0.10 17.325＜0.001

2.3 血清AGR、補(bǔ)體C3、C4對(duì)SLE合并腦血管病診斷價(jià)值

血清AGR、補(bǔ)體CD、C4對(duì)SLE合并腦血管病的診斷價(jià)值，見表3。

表3 血清AGR、補(bǔ)體C3、C4對(duì)SLE 病診斷價(jià)值Table3 The diagnostic value of serum AGR,complement C3 and C4 in SLE

2.4 血清AGR、補(bǔ)體C3、C4聯(lián)合診斷SLE合并腦血管病的價(jià)值

血清AGR、補(bǔ)體C3、C4聯(lián)合診斷SLE合并腦血管病的AUC為0.862，95%CI為0.815～0.901，Z統(tǒng)計(jì)=16.163，P<0.05，截?cái)嘀翟\斷敏感度為74.26%，特異度為86.76%，見圖1。

2.5 不同療效患者血清AGR、補(bǔ)體C3、C4水平

不同療效患者血清AGR、補(bǔ)體C3、C4水平相比，顯效患者血清AGR、補(bǔ)體C3、C4水平＞好轉(zhuǎn)患者＞無效患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 不同療效患者血清AGR、補(bǔ)體C3、C4水平比較（±s）Table4 The level of serum AGR、complement C3、C4 in different patients（±s）

表4 不同療效患者血清AGR、補(bǔ)體C3、C4水平比較（±s）Table4 The level of serum AGR、complement C3、C4 in different patients（±s）

組別顯效患者好轉(zhuǎn)患者無效患者F值P值n 77 34 25 AGR 1.06±0.23 0.87±0.20 0.56±0.17 53.277＜0.001補(bǔ)體C3（g/L）0.55±0.12 0.44±0.10 0.25±0.07 74.713＜0.001補(bǔ)體C4（g/L）0.20±0.06 0.14±0.04 0.06±0.02 76.540＜0.001

2.6 血清AGR、補(bǔ)體C3、C4水平與療效的關(guān)系

以SLE合并腦血管病療效作因變量，將血清AGR、補(bǔ)體C3、C4 作為自變量，納入Logistic回歸分析顯示，血清AGR、補(bǔ)體C3、C4水平與SLE合并腦血管病患者療效顯著相關(guān)（P＜0.05），見表5。

表5 血清AGR、補(bǔ)體C3、C4水平與療效的關(guān)系Table5 Relationship between serum AGR、complement C3、C4 level and efficacy

2.7 生存分析

根據(jù)研究組血清AGR、補(bǔ)體C3、C4水平均數(shù)分為高表達(dá)患者、低表達(dá)患者。隨訪28 d，血清AGR、補(bǔ)體C3、C4 高表達(dá)患者生存率高于低表達(dá)患者（χ2=6.351、8.377、4.796，P=0.012、0.004、0.029），見圖2。

3 討論

目前，SLE合并腦血管病的發(fā)病機(jī)制尚未明確，SLE 的主要病理表現(xiàn)為炎癥反應(yīng)及血管異常[8]。既往大量研究顯示，SLE患者疾病活動(dòng)時(shí)，機(jī)體大量消耗補(bǔ)體C3、C4，出現(xiàn)低補(bǔ)體血癥[9]。且新修訂的SLE 的診斷標(biāo)準(zhǔn)加入補(bǔ)體C3、C4 檢測(cè)，提示補(bǔ)體C3、C4 參與SLE 的發(fā)生和疾病進(jìn)展。SLE患者體內(nèi)存在多種相關(guān)自身抗體，在補(bǔ)體C3、C4 介導(dǎo)作用下，這些抗體與對(duì)應(yīng)抗原結(jié)合形成免疫復(fù)合物，并附著于血管壁，從而刺激血管炎癥發(fā)生發(fā)展[10]。當(dāng)免疫復(fù)合物沉積在腦血管時(shí)，可引起腦血管炎，且主要以腦血管阻塞為主要表現(xiàn)，最終導(dǎo)致腦細(xì)胞缺血缺氧，形成腦血管疾病[11]。結(jié)果提示血清補(bǔ)體C3、C4 的低表達(dá)增加SLE患者并發(fā)腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。且本研究發(fā)現(xiàn)血清補(bǔ)體C3、C4 在診斷SLE 方面具有一定價(jià)值，但存在診斷敏感度較低的不足。

SLE可引起多系統(tǒng)損害，且伴有多種自身抗體，肝臟是最易受累臟器。國(guó)外學(xué)者Sule SD 等[13]報(bào)道指出ALB 水平降低與狼瘡患者腎臟疾病有關(guān)。GLB 具有免疫作用，當(dāng)免疫系統(tǒng)遇到外來的病原體時(shí)會(huì)根據(jù)病原體的不同產(chǎn)生不同數(shù)量的GLB，如果病原體比較難以消滅，免疫系統(tǒng)會(huì)刺激淋巴細(xì)胞產(chǎn)生更多的GLB，直到入侵物被球蛋白消滅為止[14]。SLE 同樣會(huì)刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)大量釋放GLB，同時(shí)會(huì)大量消耗ALB，導(dǎo)致二者比值A(chǔ)GR 降低。低蛋白血癥也是SLE合并腦血管病發(fā)病機(jī)制的一種假說，但AGR 與SLE合并腦血管病的研究較少。本研究發(fā)現(xiàn)，SLE合并腦血管病患者的血清AGR 低于單純SLE患者，與SLE患者并發(fā)腦血管病也有密切聯(lián)系。范君[15]通過多因素回歸分析模型發(fā)現(xiàn)，血清AGR 下降是SLE合并腦血管病的危險(xiǎn)因素之一。證實(shí)了本研究結(jié)果的正確性。SLE 引起患者肝功能受損，進(jìn)而導(dǎo)致ALB 合成、分泌減少，而疾病持續(xù)刺激機(jī)體釋放GLB，表現(xiàn)為血清AGR 下降，ALB 抗氧化、抗炎作用降低，增加腦血管發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

有調(diào)查顯示，50%～75%的SLE患者病情累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，也是SLE 最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，其臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，且患者病情多危重，診斷和治療均具有一定困難[16]。及時(shí)檢出并給予有效治療，對(duì)改善患者預(yù)后至關(guān)重要。本研究發(fā)現(xiàn)，血清AGR、補(bǔ)體C3、C4聯(lián)合診斷SLE合并腦血管病的AUC 高于各指標(biāo)單一診斷，診斷敏感度、特異度均得到一定改善，可輔助臨床診斷SLE合并腦血管疾病，積極開展對(duì)應(yīng)治療。

綜上可知，SLE合并腦血管病患者的血清AGR及補(bǔ)體C3、C4 均呈現(xiàn)異常低表達(dá)狀態(tài)，檢測(cè)上述指標(biāo)可輔助臨床診斷SLE合并腦血管疾病，在評(píng)估患者治療效果及判斷預(yù)后方面具有較大發(fā)展?jié)摿Α?/p>