李曉龍，蘇振炎，張益宏，姬健鈞

(開封市中心醫(yī)院骨科二病區(qū)，河南開封 475000)

強(qiáng)直性脊柱炎(Ankylosing spondylitis,AS)是一種以中軸關(guān)節(jié)系統(tǒng)及外周大關(guān)節(jié)的慢性炎癥為主的風(fēng)濕性疾病，多見于青少年，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[1-3]。研究[4]認(rèn)為，腫瘤壞死因子α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)是介導(dǎo)AS發(fā)病的重要細(xì)胞因子，但AS具體發(fā)病機(jī)制目前尚未被闡明。重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白(rhTNFR:Fc)可通過(guò)促進(jìn)淋巴毒素與可溶性膜型腫瘤壞死因子受體結(jié)合，特異性阻斷TNF-α與其受體之間的作用，達(dá)到其有效緩解AS病情的目的，是目前最有效的藥物[5]。沙利度胺可抑制血管新生，改善機(jī)體免疫調(diào)節(jié)功能，是臨床治療AS的常用藥物。但既往臨床鮮有關(guān)于rhTNFR:Fc聯(lián)合沙利度胺治療AS的文獻(xiàn)。本研究選取82例AS患者，探究rhTNFR:Fc聯(lián)合沙利度胺對(duì)AS患者血清紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白及腫瘤壞死因子α等炎性因子水平的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年3月～2018年10月經(jīng)本院診治的AS患者82例，均符合《強(qiáng)直性脊柱炎診斷及治療指南》[6]中相關(guān)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)非甾體類抗炎或抗風(fēng)濕藥物治療4周以上，但仍處于活動(dòng)期；AS病情活動(dòng)指數(shù)(Bath Ankylosing spondylitis disease activity index,BASDAI)≥4分；脊柱痛(頸、胸、腰椎及骶骨任一節(jié)段，或多個(gè)節(jié)段)，夜間痛視覺模擬評(píng)分(Visual analogue scale,VAS)≥4分；依從性良好。排除標(biāo)準(zhǔn)：脊柱已完全強(qiáng)直；既往有抗腫瘤壞死因子治療史；合并嚴(yán)重心、肝、肺、腎功能不全；合并活動(dòng)性肺結(jié)核及乙型病毒性肝炎等活動(dòng)性感染疾??；合并其他自身免疫性疾病或惡性腫瘤；妊娠或哺乳期婦女；對(duì)研究中所使用藥物過(guò)敏者。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法，分為研究組和對(duì)照組各41例。所有患者簽署知情同意書，本研究獲得我院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 治療方法

對(duì)照組患者給予25 mg沙利度胺(購(gòu)于常州制藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32026129)口服治療，第1周25 mg/次，2次/d；第2周25 mg/次，3次/d；第3周50 mg/次，2次/d；從第4周起，50 mg/次，3次/d。研究組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用25 mg rhTNFR:Fc(購(gòu)于三生國(guó)健藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20050058)與1 ml注射用水混合稀釋皮下注射，前6周，2次/周；后6周，1次/周。需注意2周內(nèi)不能在同一注射部位進(jìn)針2次。兩組均連續(xù)治療12周。

1.3 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[7]

將療效分為痊愈、顯效、有效和無(wú)效。痊愈：臨床癥狀基本緩解，紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白恢復(fù)至正常水平；顯效：臨床癥狀緩解≥50%，紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白水平降低≥50%；有效：脊柱痛、關(guān)節(jié)腫脹、晨僵等癥狀緩解<50%，紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白水平降低50%；無(wú)效：臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均無(wú)明顯改善甚至加重?？傆行?(痊愈+顯效+有效例數(shù))/總例數(shù)100%。

1.4 觀察指標(biāo)

兩組患者均于治療前、治療后6周、12周、24周晨起空腹時(shí)抽取靜脈血5 mL，3000 r/min離心5 min，取上層血清，置于-80℃保存待測(cè)。使用ESR-2040動(dòng)態(tài)血沉分析儀檢測(cè)紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)；IMMAGE(雙光徑免疫濁度分析儀)800特定蛋白分析儀檢測(cè)血清C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)水平；酶聯(lián)免疫吸附法(Enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)檢測(cè)血清腫瘤壞死因子α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)，試劑盒購(gòu)于江蘇科晶生物科技有限公司。觀察兩組治療前后的強(qiáng)直性脊柱炎病情活動(dòng)指數(shù)(Bath AS disease activity index,BASDAI)、Bath AS功能指數(shù)(Bath Ankylosing spondylitis functional index,BASFI)、關(guān)節(jié)腫脹及晨僵時(shí)間。記錄兩組治療過(guò)程中不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

兩組患者性別、年齡及病程等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)，有可比性。見表1。

表1 兩組患者的一般資料比較

2.2 療效比較

研究組患者的總有效率為95.12%(39/41)，明顯高于對(duì)照組的80.49%(33/41)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2=4.100,P=0.043)。見表2。

表2 兩組患者臨床療效的比較[n(%)]

2.3 炎癥指標(biāo)比較

治療后6周、12周，兩組患者血清ESR、CRP、TNF-α水平均明顯低于治療前，但研究組患者的三項(xiàng)指標(biāo)水平均明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。見表3。

表3 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)炎癥指標(biāo)變化的比較

注：與本組治療前比，*P0.05，與對(duì)照組比，P0.05

2.4 臨床癥狀比較

治療后6周、12周，兩組患者臨床各指標(biāo)均較治療前明顯改善，但研究組各指標(biāo)改善效果明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。見表4。

表4 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)臨床癥狀變化的比較

注：與本組治療前比，*P0.05，與對(duì)照組比，P0.05

2.5 不良反應(yīng)比較

兩組患者并發(fā)癥發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，上述不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥治療后均已好轉(zhuǎn)。見表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)情況比較

3 討論

AS早期表現(xiàn)為關(guān)節(jié)囊、韌帶等附著點(diǎn)的慢性炎癥，引發(fā)炎性肉芽組織形成，關(guān)節(jié)軟骨的纖維化及骨化導(dǎo)致新骨及韌帶骨贅的形成，最終導(dǎo)致脊柱及骶髂關(guān)節(jié)強(qiáng)直[8]。目前，AS骨侵蝕及骨化的形成機(jī)制尚不明確，導(dǎo)致抑制其結(jié)構(gòu)病變的藥物應(yīng)用存在困難。非甾體類抗炎藥物可通過(guò)抑制環(huán)氧化酶活性，阻止花生四烯酸轉(zhuǎn)變?yōu)榍傲邢偎?，發(fā)揮其抗炎鎮(zhèn)痛作用，可有效緩解AS的臨床癥狀，控制病情進(jìn)展。但非甾體類抗炎藥物可抑制胃腸黏膜環(huán)氧化酶-1活性，長(zhǎng)時(shí)間使用可損傷胃黏膜，嚴(yán)重者會(huì)出現(xiàn)胃腸道穿孔、出血、梗阻等癥狀?？癸L(fēng)濕藥物可通過(guò)調(diào)節(jié)免疫功能發(fā)揮作用，但可對(duì)肝腎功能及胃腸道造成嚴(yán)重?fù)p傷，且起效緩慢，在難治性AS的效果不佳[9]。上述情況限制了兩種藥物在AS治療中的應(yīng)用。

而研究表明，TNF-α的過(guò)度表達(dá)可破壞機(jī)體免疫平衡，其所介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)可繼發(fā)性產(chǎn)生多種病理?yè)p傷，在AS發(fā)病過(guò)程中起重要介導(dǎo)作用[10]。rhTNFR:Fc 可競(jìng)爭(zhēng)性與淋巴毒素α及可溶性膜型腫瘤壞死因子結(jié)合，通過(guò)特異性阻斷TNF-α與細(xì)胞表面腫瘤壞死因子受體結(jié)合，使腫瘤壞死因子表面活性逐漸喪失，從而達(dá)到調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)、減輕關(guān)節(jié)腫痛的治療效果[11]。沙利度胺具有免疫抑制和免疫刺激雙重作用，可有效改善AS患者的中軸關(guān)節(jié)及外周關(guān)節(jié)[12]。

有研究表明，相較于rhTNFR:Fc單藥使用，rhTNFR:Fc聯(lián)合柳氮磺吡啶治療AS的誘導(dǎo)緩解階段效果無(wú)明顯改善，提高了患者轉(zhuǎn)氨酶升高及白細(xì)胞減少等并發(fā)癥發(fā)生率，并認(rèn)為患者病情經(jīng)生物制劑誘導(dǎo)緩解后，可加用柳氮磺吡啶維持[13]。王守赟等[14]提示，柳氮磺吡啶與rhTNFR:Fc聯(lián)用可起到協(xié)同作用，療效顯著且不良反應(yīng)少。本研究結(jié)果提示，研究組患者臨床總有效率為95.12%(39/41)，明顯高于對(duì)照組的80.49%(33/41)，說(shuō)明rhTNFR:Fc與沙利度胺聯(lián)用也具有協(xié)同療效。TNF-α作為AS相關(guān)炎癥反應(yīng)的起始細(xì)胞因子，與骨質(zhì)侵蝕和韌帶骨贅形成密切相關(guān)。本研究結(jié)果提示，治療后6周、12周，兩組患者ESR、CRP、TNF-α水平均明顯低于治療前，但研究組患者均明顯低于對(duì)照組，與多項(xiàng)研究證實(shí)的沙利度胺療效結(jié)果一致，但沙利度胺聯(lián)合rhTNFR:Fc的改善效果更為明顯，與呂艷霞[15]研究結(jié)果一致。且研究組患者臨床各指標(biāo)改善效果明顯優(yōu)于對(duì)照組，進(jìn)一步證實(shí)了沙利度胺聯(lián)合rhTNFR:Fc治療AS的協(xié)同作用?；谏鲜稣J(rèn)識(shí)，本研究認(rèn)為，沙利度胺在阻礙單核細(xì)胞產(chǎn)生IL-12及TNF-α、改善免疫應(yīng)答的同時(shí)，可抑制血管形成、降低E-選擇素及內(nèi)皮粘附因子的表達(dá)，與rhTNFR:Fc可協(xié)同改善AS病情。兩者通過(guò)發(fā)揮其不同抗藥機(jī)制，提升臨床治療效果。兩組患者并發(fā)癥發(fā)生率的比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示兩藥聯(lián)用對(duì)并發(fā)癥發(fā)生情況無(wú)明顯改善作用。