李靜珊，孫佳，李忠亮

大連九洲世紀醫(yī)院藥劑科1、呼吸內(nèi)科與危重癥醫(yī)學(xué)科2，遼寧 大連 116400

慢性咳嗽是呼吸系統(tǒng)常見的非特異性癥狀，兒童處于發(fā)育階段，機體抵抗力較差，是慢性咳嗽的高發(fā)人群[1]。研究表明，小兒慢性咳嗽屬于咳嗽變異性哮喘的潛在形式，如不給予有效治療將嚴重影響患兒生活質(zhì)量和肺功能[2]。丙卡特羅是一種強效的β受體激動劑，能夠與β受體特異性結(jié)合，起到緩解平滑肌痙攣，舒張支氣管的作用，是治療小兒慢性咳嗽的常用藥物[3]。但由于小兒慢性咳嗽發(fā)病機制復(fù)雜，僅應(yīng)用丙卡特羅治療效果有限。孟魯司特鈉是白三烯阻滯劑，能夠拮抗白三烯生成和釋放，從而降低氣道高反應(yīng)，調(diào)節(jié)機體免疫功能，對機體變態(tài)反應(yīng)性疾病有很好的治療效果[4]。白細胞介素-4 (interleukin-4，IL-4)和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)是重要的炎癥因子，具有介導(dǎo)免疫反應(yīng)的重要作用[5]。免疫球蛋白E(immunoglobulin E，IgE)及嗜酸性粒細胞(eosinophils，EOS)是反映機體變態(tài)反應(yīng)的重要指標[6-7]。本研究觀察孟魯司特鈉聯(lián)合丙卡特羅治療慢性咳嗽患兒的療效，并探討其對患兒肺功能及血清IL-4、TNF-α、IgE及EOS的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月至2019年6月大連九洲世紀醫(yī)院收治的慢性咳嗽患兒120例。納入標準：(1)所有患兒均有慢性咳嗽的癥狀，咳嗽時間＞1個月[8]；(2)入組時無明顯哮喘。排除標準：(1)因支氣管異物、結(jié)核、食管反流和呼吸系統(tǒng)感染導(dǎo)致的咳嗽者；(2)入組前3個月內(nèi)服用白三烯受體拮抗劑者；(3)合并免疫系統(tǒng)疾病者；(4)治療依從性較差者。按照隨機數(shù)表法將患兒分為研究組和對照組各60例，研究組中男性34例，女性26例；年齡3～12歲，平均(6.26±2.12)歲；病程1～12個月，平均(4.38±1.32)個月。對照組中男性33 例，女性27 例；年齡3～12 歲，平均(6.31±2.09)歲；病程1～12個月，平均(4.37±1.35)個月。兩組患兒的性別、年齡、病程等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，患兒家屬對研究知情并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對照組患兒給予鹽酸丙卡特羅口服液(廣東大冢制藥有限公司生產(chǎn)，批準文號：國藥準字H20053903，批號171208，規(guī)格：30 mL：0.15 mg)治療，6 歲以下患兒0.25 mL/kg，2 次/d，6 歲以上患兒5 mL，2 次/d。研究組患兒給予孟魯司特鈉聯(lián)合丙卡特羅治療，鹽酸丙卡特羅口服液劑量和服用方式與對照組相同；孟魯司特鈉(魯南貝特制藥有限公司生產(chǎn)，批準文號：國藥準字H20083330，批號：171104，規(guī)格：5 mg×6片)口服，6歲以下患兒0.5片/次，2次/d，6歲以上患兒1片/次，2次/d。兩組療程均為8周。

1.3 觀察指標與評價方法

1.3.1 臨床療效[9]顯效：患兒咳嗽癥狀基本消失；有效：患兒咳嗽有效緩解，咳嗽程度明顯降低；無效：患兒咳嗽無明顯改善甚至加重?？傆行?(顯效+有效)/總病例數(shù)×100%。

1.3.2 臨床癥狀體征改善情況 采用半定量積分法[10]，觀察兩組患兒咳嗽、咳痰、多汗、咽部紅腫、肺部啰音等臨床癥狀體征改善情況，按照無、輕度、中度、重度分別計分0、1、2、3 分。觀察治療期間兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3.3 治療前后肺功能變化 應(yīng)用肺功能儀(MSA99 型，北京麥邦電儀器有限公司)測量患兒肺功能，包括肺總量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)、呼氣峰流量(peak expiratory flow，PEF)和第1秒末用力呼氣量百分比(forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1)。

1.3.4 治療前后血清IL-4、TNF-α、IgE及EOS水平 分別于治療前、治療后采集外周靜脈血4 mL，分裝2 個試管，其中一個試管應(yīng)用全自動血液分析儀測量EOS，另一試管經(jīng)3 500 r/min 離心10 min 分離血清，離心半徑12 cm，應(yīng)用雙抗體酶聯(lián)免疫吸附法(ELISIA)測定血清IL-4、TNF-α、IgE 水平，嚴格按照試劑盒說明書(江蘇江萊生物科技有限公司)進行操作，所有血清置于-20°C保存，集中檢測。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS25.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標準差表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒的臨床療效比較 研究組患兒治療后顯效28 例，有效29 例，無效3 例，總有效率為95.0%(57/60)，對照組顯效 20 例，有效 27 例，無效 13例，總有效率為78.3%(47/60)，研究組總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=7.212，P=0.007)。

2.2 兩組患兒治療前后的癥狀體征積分比較 治療前兩組患兒癥狀體征積分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患兒的上癥狀體征積分較治療前均降低，且研究組的上述積分明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患兒治療前后的癥狀體征積分比較，分)

表1 兩組患兒治療前后的癥狀體征積分比較，分)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別 例數(shù) 咳嗽 咳痰 多汗 咽部紅腫 肺部啰音研究組對照組t值P值60 60治療前2.08±0.65 2.11±0.72 0.240 0.811治療后0.51±0.12a 1.22±0.41a 3.823＜0.05治療前2.18±0.81 2.16±0.75 0.140 0.889治療后0.42±0.14a 0.87±0.23a 3.293 0.003治療前1.85±0.72 1.83±0.76 0.102 0.921治療后0.23±0.11a 0.73±0.23a 3.027 0.010治療前2.18±0.74 2.20±0.71 0.151 0.880治療后0.23±0.11a 1.33±0.66a 4.722＜0.05治療前1.71±0.62 1.70±0.67 0.087 0.982治療后0.32±0.11a 0.82±0.33a 3.072 0.008

2.3 兩組患者的不良反應(yīng)比較 治療期間，研究組患兒出現(xiàn)皮疹3例、消化道反應(yīng)2例、心動過速1例、面部潮紅3例，不良反應(yīng)發(fā)生率為15.0%，對照組出現(xiàn)皮疹2例、消化道反應(yīng)2例、面部潮紅2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為10.0%，兩組患兒的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.686，P=0.408)。

2.4 兩組患兒治療前后的肺功能比較 治療前，兩組患兒的FVC、PEF、FEV1比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患兒的 FVC、PEF、FEV1均較治療前升高，且研究組患兒的FVC、PEF、FEV1明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患兒治療前后的肺功能比較

表2 兩組患兒治療前后的肺功能比較

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別 例數(shù)FVC(L) PEF(L/s) FEV1(%)研究組對照組t值P值60 60治療前2.47±0.55 2.51±0.48 0.343 0.806治療后4.05±0.68a 3.08±0.66a 3.545＜0.05治療前2.12±0.27 2.14±0.29 0.214 0.851治療后3.97±0.34a 2.98±0.43a 3.593＜0.05治療前78.43±3.78 76.82±3.87 0.652 0.703治療后92.11±6.03a 84.67±5.78a 5.345＜0.05

2.5 兩組患兒治療前后的EOS及血清IL-4、TNF-α、IgE水平比較 治療前，兩組患兒的EOS及血清IL-4、TNF-α、IgE水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患兒的EOS及血清IL-4、TNF-α、IgE水平均較治療前降低，且研究組患兒的上述各項指標明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患兒治療前后的EOS及血清IL-4、TNF-α、IgE水平比較

表3 兩組患兒治療前后的EOS及血清IL-4、TNF-α、IgE水平比較

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別 例數(shù)IL-4(ng/L) TNF-α (pmol/L) IgE(μg/L) EOS(×108個/L)研究組對照組t值P值60 60治療前14.48±4.21 13.93±4.31 0.254 0.832治療后8.12±3.44a 11.15±4.23a 3.867＜0.05治療前32.78±7.53 33.81±7.98 0.245 0.861治療后14.07±6.32a 22.98±7.44a 5.767＜0.05治療前543.54±126.76 536.12±129.88 0.534 0.453治療后256.75±92.56a 334.45±125.55a 7.986＜0.05治療前10.56±2.63 10.44±2.81 0.156 0.875治療后3.04±1.03a 6.26±1.53a 5.776＜0.05

3 討論

小兒慢性咳嗽是咳嗽變異性哮喘的潛在形式，患兒通常具有氣道高反應(yīng)特征，但無明確的致病原因。研究表明，如慢性咳嗽患兒未得到及時有效的治療，可發(fā)展為支氣管哮喘[11]。目前臨床上對于小兒慢性咳嗽主張以藥物治療為主。丙卡特羅是目前治療小兒慢性咳嗽的常用藥物，它可以通過作用于氣道平滑肌β2腎上腺素受體，從而起到舒張支氣管平滑肌，緩解氣道痙攣的作用[12]。孟魯司特鈉是一種白三烯受體拮抗劑，它可以與體內(nèi)白三烯受體結(jié)合，減少或阻斷白三烯參與炎癥反應(yīng)的作用，從而降低氣道炎癥反應(yīng)[13]。

本研究中研究組應(yīng)用孟魯司特鈉聯(lián)合丙卡特羅治療，對照組應(yīng)用丙卡特羅治療。研究結(jié)果顯示，研究組總有效率為95.0%，明顯高于對照組的78.3%，治療后兩組患兒咳嗽、咳痰、多汗、咽部紅腫、肺部啰音積分均較治療前降低，且研究組上述積分低于對照組，表明孟魯司特鈉聯(lián)合丙卡特羅治療小兒慢性咳嗽的效果優(yōu)于丙卡特羅治療。筆者認為這主要是由于孟魯司特鈉和丙卡特羅可發(fā)揮協(xié)同作用。研究表明小兒慢性咳嗽的主要病理基礎(chǔ)是氣道高反應(yīng)性，這與小兒氣道和免疫功能發(fā)育不完善有關(guān)，一旦小兒免疫功能失調(diào)，可以引起氣道高反應(yīng)，導(dǎo)致咳嗽反復(fù)發(fā)生[14]。因此在應(yīng)用丙卡特羅治療的同時給予孟魯司特鈉調(diào)節(jié)機體免疫功能，可發(fā)揮降低白三烯參與炎癥反應(yīng)的作用，進一步提高治療效果。另外，應(yīng)用孟魯司特鈉聯(lián)合丙卡特羅治療的不良反應(yīng)發(fā)生率與僅應(yīng)用丙卡特羅治療比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。FVC、PEF、FEV1 均是評價呼吸功能的有效指標，當(dāng)兒童發(fā)生慢性咳嗽時，氣道平滑肌收縮，導(dǎo)致PEF 降低，而咳嗽反復(fù)發(fā)作可以引起FVC、FEV1降低[15]。本研究中經(jīng)過治療后，兩組患兒肺功能均較治療前升高，且研究組肺功能改善效果比對照組明顯。其原因主要是孟魯司特鈉聯(lián)合丙卡特羅治療后患兒氣道高反應(yīng)性降低，支氣管平滑肌舒張，氣道痙攣緩解，使呼吸功能得到有效恢復(fù)[16]。

本研究還對兩組患兒治療前后血清IL-4、TNF-α、IgE及EOS水平進行了觀察。研究表明，IL-4主要由活化的T 淋巴細胞產(chǎn)生，具有促進B 細胞分裂增殖，提升T淋巴細胞活性的作用，在過敏反應(yīng)性疾病的發(fā)生中起到重要作用；IL-4還具有促進肥大細胞增殖和分泌IgE的作用；TNF-α主要由巨噬細胞分泌，是一種重要的炎癥介質(zhì)，當(dāng)機體發(fā)生炎癥反應(yīng)時，血清TNF-α水平升高[17]。IgE 是免疫球蛋白家族的重要成員，它能選擇性的與肥大細胞受體結(jié)合，導(dǎo)致肥大細胞脫顆粒，引起過敏反應(yīng)[18]。研究表明，EOS在呼吸道炎癥反應(yīng)和過敏反應(yīng)中起到重要作用，提示EOS在呼吸道內(nèi)的活化和浸潤可能是決定氣道過敏性反應(yīng)的關(guān)鍵步驟[19-20]。本研究結(jié)果顯示治療后兩組患兒血清IL-4、TNF-α、IgE 及 EOS 水平均較治療前降低，且研究組患兒血清IL-4、TNF-α、IgE及EOS水平低于對照組。表明孟魯司特鈉聯(lián)合丙卡特羅可以有效控制氣道炎癥反應(yīng)，降低氣道高反應(yīng)和過敏性反應(yīng)，從而發(fā)揮治療小兒慢性咳嗽的作用。

綜上所述，孟魯司特鈉聯(lián)合丙卡特羅可以有效地改善慢性咳嗽患兒臨床癥狀，降低血清炎癥因子及IgE、EOS 水平，改善患兒肺功能，是治療小兒慢性咳嗽的有效方法。