高 嶺楊增強趙 明李 寧

河南省開封市中心醫(yī)院 腫瘤科,河南 開封475000

我國是食管癌高發(fā)地域,多見于老年人[1]。且高齡患者手術風險高,死亡率達23%[2]。故多數(shù)采用單純放療作為主要治療手段,但預后差,5年總生存率＜25%[3]。近年來對于放療后應用藥物維持治療的臨床研究有很多,但尚無明確結論。我們回顧性分析了53例老年高齡食管癌患者放療后采用卡培他濱單藥維持治療的療效及不良反應等,觀察其臨床可行性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年5月至2016年5月間開封市中心醫(yī)院腫瘤科收治的局部晚期老年食管癌病例53例,分為2組:觀察組29例,放療后卡培他濱單藥維持治療;對照組24例,放療聯(lián)合卡培他濱后最佳支持治療。

病例選擇標準:①最小年齡76歲,最大年齡85歲,中位年齡78歲;②尚可半流質飲食;③均經(jīng)胃鏡檢查取得病理,診斷為鱗癌;④經(jīng)完善檢查無遠端轉移;⑤美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)狀態(tài)(PS)評分為0～2分;⑥預計生存期≥3 mon;⑦治療依從性良好;⑧無肝腎功能、骨髓造血功能異常,無嚴重心腦血管疾病肺部疾病等。

1.2 治療方法

1.2.1 放療后卡培他濱單藥維持治療組

采用適形調強放療技術進行累及野照射。勾畫腫瘤范圍(gross tumor volume,GTV)為增強CT圖像上顯示食管壁厚度＞0.5 cm的區(qū)域;臨床靶區(qū)體積(CTV)為GTV前后左右范圍外擴0.5 cm,上下端外擴1.0～2.0 cm;計劃靶區(qū)體積(PTV)為CTV范圍前后左右外擴0.3 cm,上下端外擴0.5 cm。物理師根據(jù)醫(yī)生要求制定治療計劃,放療劑量50.4 Gy,每次劑量1.8 Gy,1次/d,每周5次,共28次。要求95%PTV體積接受＞100%的處方劑量照射,全肺V20≤25%,V30≤18%;心臟平均劑量≤30 Gy;脊髓最大劑量＜40 Gy。放療計劃經(jīng)主任醫(yī)師修改及驗證后予以實施。照射結束后2周給予卡培他濱片服用,每次700 mg/m2,2次/d。連服14 d,休息2周。持續(xù)6mon。全部患者都完整實施了放療及6 mon的單藥口服維持化療。

1.2.2 放療聯(lián)合卡培他濱后最佳支持治療組

放射治療方法同前,同時服用卡培他濱片,每次700 mg/m2,2次/d。連服14 d,休息1周至放療結束。全部患者都完整實施了放療和化療,然后接受最佳對癥支持處理等。

1.3 結果判定標準

根據(jù)實體瘤療效判定標準(RECIST 1.1版),分為:完全緩解(CR),病灶完全消失并維持時間＞1個月;部分緩解(PR),病灶體積縮小＞50%并維持時間＞1 mon;穩(wěn)定(SD),病灶縮小在25%～50%之間;進展(PD),病灶增大＞25%或出現(xiàn)新病灶。以CR+PR+SD計算PCR。無疾病進展生存期(PFS):開始治療至首次記錄病情進展(PD)的時間或死亡時間?？偵嫫?OS):開始治療至死亡時間。放療不良反應采用1992年美國腫瘤放射治療協(xié)作組RTOG急性放射性損傷分級標準,分為0～Ⅳ級?；煵涣挤磻捎脟H腫瘤化療藥物常見不良反應術語標準(CTCAE)4.0版進行評估及分度(0～4度)。

1.4 隨訪

門診或電話回訪,起止日期為2013年05月至2019年05月。分別于放化療完成時、放化療完成后1 mon和放化療完成后3 mon、1 a和3 a進行胸部上腹部增強CT、頸部鎖骨上淋巴結彩超、上消化道鋇餐、胃鏡、頭顱MRI、全身骨掃描或PET-CT等項檢查,進行療效及生存評價。

1.5 統(tǒng)計學方法

使用SPSS 21.0軟件對分組資料進行統(tǒng)計學分析,數(shù)據(jù)比較采取χ2檢驗或非參數(shù)檢驗。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 療效比較

放療后卡培他濱單藥維持治療組CR 2例,PR 10例,SD 15例,PD 2例,RR為41.38%(12/29);放療聯(lián)合卡培他濱后最佳支持治療組CR 1例,PR 7例,SD 13例,PD 3例,RR為33.33%(8/24)。2組間有效率差異無統(tǒng)計學意義,χ2=0.36,P=0.55(見表1)。

放療后卡培他濱單藥維持治療組中位無進展生存期(PFS)14 mon,中位總生存期(OS)18 mon;放療聯(lián)合卡培他濱后最佳支持治療組PFS 5 mon,OS 12 mon。2組間PFS比較,差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.30,P=0.04);2組間OS比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.78,P=0.38)。

表1 2組患者療效的對照(n,%)

2.2 不良反應

2組間放射性肺炎、放射性食管炎比較,差異無統(tǒng)計學意義;惡心、嘔吐、皮疹、腹瀉等不良反應2組間差異無統(tǒng)計學意義。不良反應經(jīng)對癥治療后改善,患者均能耐受治療(見表2)。

表2 2組患者不良反應的對照

3 討論

食管癌是我國常見的消化道惡性腫瘤之一,隨著社會老齡化的加劇,高齡食管癌的發(fā)生率與致死率逐漸升高。其致死率是常見實體腫瘤的第五位[4]。食管癌的治療仍是以手術治療為主的綜合治療,盡管隨著包括微創(chuàng)手術在內的廣泛熟練開展,但因手術應激、麻醉等因素仍有較多的并發(fā)癥[5]。老年食管癌患者多伴有心肺功能差、免疫功能低下、營養(yǎng)不良、貧血以及其他基礎疾病等,不能耐受或拒絕因此失去手術機會。晚期食管癌治療效果不理想,5年生存率低于20%[6],而張彬等[7]報道:單純放療的5年生存率更是低于10%。故而同步放化療成為首選治療方案,以盡量提高生存率,減少復發(fā)風險[8]。RTOG的一項多中心隨機臨床研究[9]結果顯示,同步放化療較單純放療顯著延長食管癌患者的中位生存期(14 mon,9.3 mon);同步放化療患者5年總生存率為27%,明顯優(yōu)于單純放療。Aggarwal等[10]報道,同步放化療較單純放療可明顯提高無法外科手術的食管癌患者生存率。

我們采用適形放療聯(lián)合卡培他濱治療和適形放療后卡培他濱維持治療兩種治療方法,研究比較了治療的可行性及安全性。針對老年高齡體弱患者,探討放療后應用化療藥物維持治療,對提高無疾病生存期和總生存期均有很大的臨床價值。選擇卡培他濱作為聯(lián)合用藥和維持用藥,是因為卡培他濱作為新一代的氟尿嘧啶類化療藥物口服制劑,能被腸道內黏膜以原本的形態(tài)吸收,進一步在肝臟內被肝羧酸酯酶水解,生成中間的產物5-DFCR,癌細胞組織中的5-DFCR在胞嘧啶脫氨酶催化下轉變?yōu)榇渭壷虚g產物5-DFUR,最后在TP酶的作用下轉化為5-Fu。因為卡培他濱特有的酶激活化機制,只能在癌組織中產生5-Fu,使其具有了高度的靶向性,療效顯著,不良反應較低[11]。患者放療后卡培他濱維持治療和患者放療聯(lián)合卡培他濱治療近期有效率分別為41.38%、33.33%,2組間比較差異無統(tǒng)計學意義。中位總生存期分別為18 mon和12 mon,適形放療后卡培他濱維持治療組延長了6 mon,但2組間比較差異無統(tǒng)計學意義。中位無進展生存期分別為14 mon和5 mon,2組間比較差異有統(tǒng)計學意義。2組間放射性肺組織損傷、放射性食管黏膜損傷比較,差異無統(tǒng)計學意義;惡心、嘔吐、皮疹、腹瀉等不良反應2組間差異無統(tǒng)計學意義。提示適形放療后卡培他濱維持治療能改善患者總生存期,尤其是改善無疾病進展生存期,而且不良反應輕微,老年體弱的患者均可耐受。

更精準的治療措施也是老年晚期食管癌患者治療研究的熱點,比如有學者[12]正努力尋求不同的細胞周期檢測點激酶抑制劑,試圖利用細胞周期檢測點激酶抑制劑聯(lián)合臨床放化療的手段來有效提高腫瘤治療效果。甚至希望能單獨應用細胞周期檢測點激酶抑制劑有效干擾腫瘤細胞的惡性增殖。

綜上所述,對于晚期無法手術的食管癌患者,體弱多病不可耐受手術者,適形放療同時或結束后,可考慮采用卡培他濱單藥維持治療,不良反應較輕,對改善其總生存時間,尤其是無疾病進展的生存時間有臨床價值。