劉淑毓

（赤峰學院附屬醫(yī)院 風濕免疫科，內(nèi)蒙古 赤峰 024005）

0 引言

骨質(zhì)疏松癥是一種常見的全身性骨骼疾病，以骨量減少、骨微結(jié)構(gòu)破壞導致骨脆性增加、易發(fā)生骨折為特征。風濕病患者骨質(zhì)疏松癥發(fā)生率較高，一方面， 抗風濕病藥物（尤其是糖皮質(zhì)激素）長期應(yīng)用在誘導繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥中起了重要作用。另外，許多風濕病患者因疾病導致行動不利、減少日曬、保暖等多種原因?qū)е嘛L濕病患者戶外活動量大幅下降，也增加了骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生概率。因骨質(zhì)疏松癥增加風濕病患者病情的復雜性，所以加強骨質(zhì)疏松癥的診治對于提高風濕病患者的長期生存質(zhì)量非常重要。

療效確切、良好的依從性是實現(xiàn)有效治療的保障。雙膦酸鹽已被多國指南推薦為治療骨質(zhì)疏松癥的一線藥物[1]。唑來膦酸為靜脈用雙膦酸鹽類，經(jīng)大樣本多中心臨床驗證對骨質(zhì)疏松癥療效確切。該藥給藥方法為每年單次靜脈滴注5 mg，應(yīng)用簡便，無胃腸黏膜刺激的優(yōu)勢，解決了那些因胃腸疾病而不能口服雙磷酸鹽的問題。但唑來膦酸存在發(fā)熱、關(guān)節(jié)肌肉痛、流感樣癥狀等不良反應(yīng)，部分患者因不良反應(yīng)及心理負擔較嚴重而放棄或拒絕治療，因此有效地降低唑來膦酸不良反應(yīng)對于提高患者使用該藥治療的依從性具有重要的意義。糖皮質(zhì)激素具有顯著的抗炎、免疫抑制作用，是風濕病急性期治療常用藥物，地塞米松抗炎作用尤為突出。而有實驗證實唑來膦酸的不良反應(yīng)發(fā)生與體內(nèi)T 淋巴細胞活化、增生，釋放炎性反應(yīng)因子有關(guān)。因此本實驗目的是觀察地塞米松對風濕病患者使用唑來膦酸鈉不良反應(yīng)及依從性的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料。選取2014 年11 月至2018 年12 月赤峰學院附屬醫(yī)院風濕免疫科住院及門診風濕病并骨質(zhì)疏松的患者76例，其中女64 例，男12 例；年齡35-77 歲，平均年（58.24±9.44）歲，分組情況見表1。入選標準：①符合各風濕病分類標準；②符合世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）及我國骨質(zhì)疏松癥診斷標準[2]中的骨質(zhì)疏松；③血鈣水平在正常范圍內(nèi)；④排除嚴重肝腎疾病、十二指腸潰瘍、甲狀旁腺功能亢進、多發(fā)性骨髓瘤、其他瘤疾病及嚴重心血管疾?。òㄐ墓δ懿蝗?，各種心律失常），腎功能要求血肌酐正常，或異?；颊呒?0 歲以上患者做肌酐清除率（creatinine clearance rate，Ccr）評估腎功能Ccr＞35 mL/min；⑤既往無輸注唑來膦酸史。

表1 患者分組情況

1.2 用藥方法。所有入選患者入組前均簽署知情同意書，告知患者所用藥物的療效、可能不良反應(yīng)及需采取的措施，獲得患者同意才給于相應(yīng)治療。地塞米松組于輸注唑來膦酸鈉前給予地塞米松5 mg 靜脈注射治療，對照組及地塞米松組均給予靜脈用唑來膦酸5 mg（Novartis Pharma Schweiz AG，諾華公司，商品名密固達）靜脈滴注，滴注唑來膦酸前后均給予250 mL 0.9%氯化鈉注射液靜脈滴注，唑來膦酸滴注時間不少于15 min，根據(jù)患者病情，全天總液體入量控制在2000 mL以上。同時補充鈣劑（碳酸鈣1500-3000 mg/d）和活性維生素D（骨化三醇0.25 μg/d）。觀察用藥后5 天內(nèi)出現(xiàn)的不良反應(yīng)情況，并統(tǒng)計繼續(xù)使用唑來膦酸治療的意向。

1.3 統(tǒng)計學分析。采用SPSS 16 統(tǒng)計軟件分析資料，計量資料以均數(shù)±標準差表示，兩樣本的比較應(yīng)用t 檢驗；患者人口資料、疾病類型分布以及用藥相關(guān)情況用例數(shù)和百分數(shù)描述，非參數(shù)檢驗采用χ2檢驗或Mann-WhitneyU 檢驗，多因素分析采用多元Logistic 回歸方法，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 不良反應(yīng)情況。所有患者均在風濕免疫科病房進行輸液治療，過程順利，所有患者均完成輸液，隨診5 d 無1 例出現(xiàn)皮疹，無嚴重不良事件發(fā)生。76 例患者中有35 例出現(xiàn)不良反應(yīng)，35 例患者共發(fā)生不良反應(yīng)78 例次，包括發(fā)熱30 例，流感樣癥狀23 例，頭痛、頭暈5 例，關(guān)節(jié)、肌肉痛發(fā)生或加重7 例，惡心、嘔吐6 例，干咳3 例，心悸3 例。以上不良反應(yīng)在給予唑來膦酸后7 d 內(nèi)大多緩解，其中15 例發(fā)熱患者經(jīng)予解熱鎮(zhèn)痛藥后緩解。地塞米松組與對照組比較急性期不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低，各個不良反應(yīng)均有減少，具體不良反應(yīng)出現(xiàn)情況見表2。

表2 各種不良反應(yīng)發(fā)生情況（n，%）

2.2 依從性的影響。對照組75%患者同意下次繼續(xù)輸注唑來膦酸治療骨質(zhì)疏松，而地塞米松組88.9%患者同意繼續(xù)使用唑來膦酸鈉，地塞米松組繼續(xù)使用唑來膦酸鈉的意向明顯強于對照組，具體見表3。

表3 兩組患者依從性影響的對比（n，%）

3 討論

風濕病患者由于疾病本身的免疫異常，以及活動量減少和糖皮質(zhì)激素的治療，相比于正常人群更加容易發(fā)生骨代謝異常，包括骨量低下和骨質(zhì)疏松[2]。風濕病患者并發(fā)骨代謝異常，可導致病情更加復雜化，給患者帶來更沉重的經(jīng)濟負擔和更差的預后。故在有效治療風濕病的同時應(yīng)注意防治患者的骨代謝異常。

唑來膦酸是靜脈用雙膦酸鹽，被多種指南寫進推薦用藥[3]，它相比于口服雙膦酸鹽，具有療效高、方便及避免上消化道刺激癥狀等優(yōu)勢，在骨質(zhì)疏松癥治療中受到充分的肯定。但唑來膦酸在輸注后一部分患者會出現(xiàn)發(fā)熱、流感樣癥狀等急性期不良反應(yīng)[4-5]，致使患者用藥時有所顧慮。因此，醫(yī)生一直在尋求降低不良反應(yīng)的藥物或方法，而了解雙磷酸鹽出現(xiàn)不良反應(yīng)的可能機制是前提。有研究認為唑來膦酸輸注后出現(xiàn)急性期反應(yīng)是由于其抑制了法尼基焦磷酸合成酶，導致上游產(chǎn)品香葉基焦磷酸和二甲基丙烯焦磷酸酯過度堆積，這兩種中間產(chǎn)物可刺激患者體內(nèi)T 淋巴細胞活化、增生，釋放炎性反應(yīng)因子腫瘤壞死因子（TNF-α）及白細胞介素-6（IL-6）導致發(fā)熱。

能夠在短時間內(nèi)對上述致炎因子實現(xiàn)有效降低，同時能夠治療風濕病的藥物是理想藥物選擇。而糖皮質(zhì)激素抗炎作用強，且同時是治療風濕病的常用藥物，而且有研究[6-7]報道糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用可能減少唑來膦酸不良反應(yīng)發(fā)生率。但陳燕等[8]的研究提示糖皮質(zhì)激素使用史與唑來膦酸的不良反應(yīng)發(fā)生率無關(guān)。因此，糖皮質(zhì)激素在唑來膦酸所致急性不良反應(yīng)中的作用尚須進一步研究。而本實驗是基于對糖皮質(zhì)激素是否能夠減少唑來膦酸鈉所致急性不良反應(yīng)的發(fā)生率而設(shè)計的。地塞米松是人工合成的糖皮質(zhì)激素，抗炎作用強，本實驗所得到的結(jié)果為地塞米松可減少唑來膦酸急性不良反應(yīng)的發(fā)生率，這與鄧偉明等人[9]的研究結(jié)果一致。但是地塞米松的副作用也讓部分患者聞而生畏，比如高血壓、糖尿病，甚至是骨質(zhì)疏松癥，這也使其在預防唑來膦酸鈉不良反應(yīng)的使用上受到了一定的限制，但對于風濕病患者來說，他們較非風濕病患者群更容易接受糖皮質(zhì)激素的治療。因此當風濕病患者輸注唑來膦酸治療骨質(zhì)疏松時，地塞米松單次給藥5 mg 是可行且容易被患者接受的預防唑來膦酸急性不良反應(yīng)的方法。而且在首次使用雙磷酸鹽后，本研究還統(tǒng)計了繼續(xù)使用唑來膦酸治療骨質(zhì)疏松的意向，結(jié)果顯示對照組75%患者表示繼續(xù)使用唑來膦酸，而地塞米松組88.9%的患者表示繼續(xù)使用唑來膦酸，比較差別有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），提示了地塞米松能有降低了唑來膦酸不良反應(yīng)發(fā)生率，顯著地改善了依從性，而對于長時間使用糖皮質(zhì)激素治療的患者來說，單次應(yīng)用地塞米松5 mg 并不能增加糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)，更容易為風濕病患者所接受。因此我們認為使用地塞米松預防風濕病患者使用唑來膦酸的急性不良反應(yīng)是有效可行的。