前列腺癌是男性最常見的非皮膚性惡性腫瘤[1]。骨轉移是前列腺癌常見的發(fā)病原因。骨轉移造成各種骨相關事件(skeletal-related events，SREs)，包括骨折、高鈣血癥、脊髓抑制及嚴重疼痛[2]。這些骨相關不適增加了姑息性放療及骨手術的可能，降低了病人生活質(zhì)量[3-4]。唑來膦酸(zoledronic acid，ZA)為第3 代磷酸鹽咪唑衍生物，可抑制破骨細胞活性，阻斷破骨細胞介導的骨基質(zhì)的吸收，同時可以抑制疼痛介質(zhì)釋放，緩解疼痛，降低SREs的發(fā)生率[5]。唑來膦酸最佳的給藥間隔并不明確。標準給藥間隔為每4周1次，來源于經(jīng)驗。本文探討前列腺癌骨轉移病人唑來膦酸每4周1次及每12周1次臨床療效的差異。

對象與方法

一、對象

2016年12月～2018年1月我院收治的前列腺癌骨轉移病人52例。納入標準：(1)病理學診斷為前列腺癌；(2)全身骨掃描診斷為骨轉移；(3)血清肌苷<140 μmol/L(即<1.5倍的正常值上限)；(4)ECOG評分≤2分；(5)矯正血清鈣2.0～2.9 mmol/L；(6)年齡>18歲。排除標準：腦轉移；前期(12個月內(nèi))接受雙磷酸鹽、地諾單抗或骨靶向放療藥物治療；治療時間未滿1年。所有病人均簽署知情同意書。52例病人中，唑來膦酸每4周1次組(A組)25例，每12周1次組(B組)27例。兩組病人臨床基線資料比較，差異無統(tǒng)計學意義。見表1。

表1 兩組病人臨床基線資料比較

注：*NRS評分：0無痛，1～3輕度疼痛，4～6中度疼痛；7～10重度疼痛

二、方法

1.治療方法：在內(nèi)分泌治療(皮下注射戈舍瑞林緩釋劑 每次3.6 mg，1次/4周；口服比卡魯胺片每次 50 mg，1次/天)基礎上，每100 ml生理鹽水加入唑來磷酸(江蘇正大天晴藥業(yè)公司生產(chǎn))4 mg持續(xù)靜脈滴注，滴注時間不少于15分鐘，分為A組和B組。每個病人加服鈣劑(約1200～1500 mg/d)及VitD3(400～800 IU/d)。給藥時間1年。

2.隨訪：隨訪時間為注射前及治療0、12、24、36、48、60周。隨訪指標：SREs(包括病理性骨折、骨放療或手術治療、脊髓壓迫)發(fā)生率；第一次出現(xiàn)SREs時間；骨發(fā)病率(skeletal morbidity rate，SMR)：任何SRE發(fā)生次數(shù)除以時間間隔(至少間隔3周)；疼痛數(shù)字量表(numericalrating，NRS)評價骨痛及鎮(zhèn)痛藥用量；骨轉移標志物(uNTX/Cr ratio)；監(jiān)測和記錄所有的副作用：包括嚴重程度及藥物相關性；常規(guī)監(jiān)測血常規(guī)、電解質(zhì)；密切監(jiān)測頜壞死可能(治療前行全下頜拍片)、非典型股骨骨折。骨掃描為24周、48周。有效標準：按病人主觀痛感改變及鎮(zhèn)痛劑用量情況分為4 級。Ⅰ級(無效)：疼痛無改變或加重(<25%)，鎮(zhèn)痛劑用量維持原量或加量。Ⅱ級(好轉)：疼痛減輕或好轉(25%～50%)。鎮(zhèn)痛劑用量稍減或維持原量。Ⅲ級(顯效)：疼痛明顯減輕(50%～75%)，鎮(zhèn)痛劑用量顯著減少。Ⅳ級(完全緩解)：疼痛基本消失(>75%)，停用鎮(zhèn)痛劑。Ⅱ+Ⅲ+Ⅳ為有效。治療后復查骨顯像骨轉移灶的評價標準分為4級：Ⅰ級(顯效)：骨顯像檢查證實所有部位的轉移灶出現(xiàn)鈣化或消失；Ⅱ級(有效)：骨顯像顯示轉移灶數(shù)目減少50%以上；Ⅲ級(好轉)：骨顯像顯示轉移灶數(shù)目減少>25%；Ⅳ級(無效)：骨顯像顯示轉移灶數(shù)目<25%或無變化甚至增多。Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ為有效。不良反應按WHO標準分為1～4級。

三、統(tǒng)計學方法

結 果

1.兩組臨床效果比較：所有病人均完成1年的治療。A組平均注射唑來膦酸12次，B組為5次。A組中有16例(64.0%)、B組中有9例(33.3%)病人出現(xiàn)治療拖延，兩組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。A組中5例(20.0%)、B組中6例(22.2%)出現(xiàn)了至少1個SRE，兩組間比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組間首次SRE時間均在30周左右，兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組中最常見的SREs為骨放射治療(A組：B組=2[8.0%]∶2[7.4%]，P>0.05)，其次為病理性骨折(A組：B組=1[4.0%]∶1[3.7%]，P>0.05)，差異均無統(tǒng)計學意義，均無明顯的頜壞死和確診的非典型股骨骨折。兩組平均SMR值/每年無明顯差異(A組∶B組=0.46∶0.50，P>0.05)。NRS評分及及止痛藥用量各監(jiān)測時間點均無明顯差異。uNTX/Cr率僅在48周時B組高于A組，其他時間兩組無明顯差異。骨轉移灶緩解：24周及48周時骨掃描顯示兩組骨轉移灶控制情況無明顯差異(P>0.05)。見表2。

2.藥物相關不良反應：A組7例(28.0%)、B組5例(18.5%)出現(xiàn)藥物相關不良反應。最常見的不良反應是發(fā)熱(A組3例、B組2例)，該不良現(xiàn)象常見于施藥后12～36 小時， 體溫37.0～38.5℃，對癥治療后均緩解。兩組均有2例出現(xiàn)血肌酐升高，且均在治療36周后出現(xiàn)，提示存在劑量累積效應，給予對癥處理后均能繼續(xù)治療。A組出現(xiàn)1例消化道反應，表現(xiàn)為惡心、食欲下降。B組1例出現(xiàn)低鉀血癥，但是否與治療有關很難判定。兩組均未出現(xiàn)3級及以上的不良事件。見表3。

表2 兩組時間相關的疼痛、uNTX/Cr、骨轉移灶緩解情況比較

注：*表示48周時兩組，P<0.05

表3 兩組不良反應發(fā)生率比較[例(%)]

討 論

晚期前列腺癌骨轉移多為姑息性治療，目的在于緩解骨痛，改善運動機能，預防SREs發(fā)生?？刮展前邢蛑委熕幬?bone-targeted agents，BTAs)如唑來膦酸及地諾單抗，均被證實可延緩惡性腫瘤骨轉移發(fā)生SREs的中位時間及緩解疼痛癥狀[6]。

針對乳腺癌骨轉移的ZOOM試驗及OPTIMIZE-2試驗中，所有病人預先給予唑來膦酸每4周1次治療9～15個月后，隨機分為每4周1次治療組及每12周1次治療組，最終結果顯示，兩治療組治療效果(SRE發(fā)生率、SMR、uNTX)及不良反應均無明顯差異[7-8]。Andrew等[10]針對1822例未行雙磷酸鹽治療的乳腺癌、前列腺癌及骨髓瘤的骨轉移病人，給予每1個月1次或每3個月1次唑來膦酸治療2年，最終結果顯示不同惡性腫瘤的骨轉移病人，兩種不同間期的治療方式，在SREs、sICTP、分層CMH檢驗、BPI疼痛評分及不良反應方面，比較發(fā)現(xiàn)3個月1次治療效果不次于1個月1次。本臨床研究顯示，唑來膦酸每12周1次治療劑量，對減少前列腺癌骨轉移所致SREs發(fā)生率不差于每4周1次治療劑量。兩組出現(xiàn)SREs比例無明顯差異，SMR兩組未有明顯差異。

一項針對轉移去勢抵抗前列腺癌(mCRPC)病人的試驗表明，643例病人隨機分為唑來膦酸組及安慰劑組，結果表明，唑來膦酸能減少SREs的發(fā)生率，緩解骨痛，同時能降低血清BALP水平及減少尿骨吸收標志物(uNTx，吡啶啉、脫氧吡啶啉)，對骨轉移灶治療有效，不能改善總生存率[9]。本研究發(fā)現(xiàn)，唑來膦酸不論每4周1次還是每12周1次，在標準劑量4 mg下，均能有效緩解骨痛。本研究仍有部分病人疼痛未有緩解，可能與廣泛骨轉移有關。對于前列腺癌骨轉移的病人，建議每天補充鈣劑1200～1500 mg和維生素D400～800 IU[11]。

NTX 是1型膠原纖維的分子間交聯(lián)物質(zhì)，具有獨特的氨基酸序列及交聯(lián)α2氮端肽，是骨分解破壞特異性最高的指標。uNTX/Cr為肌酐糾正尿N-末端肽為臨床檢測指標。胡曉曄等[12]針對肺癌為主惡性腫瘤骨轉移研究發(fā)現(xiàn)，在基線uNTX /Cr水平升高的病人中，唑來膦酸治療后降至正常者SREs的發(fā)病率均低于未降至正常者，基線uNTX /Cr水平與骨轉移后生存無顯著相關性。ZOOM研究顯示，就單獨NTX，兩治療組間比較，支持4周/組[7]。本研究顯示，兩治療組均能有效控制骨病損進展，在24周及48周時段無明顯差異。各時間段uNTX/Cr值，每4周1次組值均低于12周/次組值，但僅48周時差異有統(tǒng)計學意義，仍提示每4周1次組可能優(yōu)于每12周1次。

唑來膦酸治療總的耐受性較好，但仍有不良反應。本研究未發(fā)現(xiàn)超預期的不良反應，最主要的不良反應為腎毒性，血肌酐的升高。兩組各有1例出現(xiàn)了腎損害，其他不良反應均為1～2級，經(jīng)處理后均能完成治療周期。有研究顯示，盡管12周/次有著更低的積累劑量，但兩組不良反應發(fā)生率未有明顯差異[7，10]。本研究顯示，兩組不良反應的差異主要表現(xiàn)在消化道及低血鉀，但均無統(tǒng)計學差異，且不良反應是否與藥物相關不能確定。每12周1次組的依從性高于每4周1次組。每4周1次組病人治療拖延現(xiàn)象明顯，可能與澤泰價格昂貴及病人治療理念有關。

綜上所述，針對前列腺骨轉移病人，唑來膦酸治療每12周1次治療效果不差于每4周1次。本研究為單中心研究，樣本量較小，隨訪時間不足，不能判斷兩組生存率及相關時效積累指標，且未行進一步指標分層對照。期待多中心大樣本臨床研究證實。