黃格，施正生，趙鵬，查正江，方暉，李志宏

作者單位：安徽醫(yī)科大學(xué)附屬安慶醫(yī)院神經(jīng)外科，安徽 安慶246000

開顱術(shù)后發(fā)生顱內(nèi)感染是神經(jīng)外科嚴(yán)重的手術(shù)并發(fā)癥之一，而細菌性感染最為常見［1］。相關(guān)研究顯示，我國開顱術(shù)后顱內(nèi)感染的發(fā)生率約為2.6%［2］，其高致殘率和高死亡率直接影響病人預(yù)后［3］，且隨著耐藥菌株的增加，治療更加困難。發(fā)熱是開顱術(shù)后發(fā)生顱內(nèi)感染最為常見的早期癥狀之一，但其沒有特異性。目前臨床診斷顱內(nèi)感染的金標(biāo)準(zhǔn)仍然是病原學(xué)檢測，主要通過腦脊液培養(yǎng)，但其耗時往往需要3～4 d甚至更久，臨床應(yīng)用有局限性［4］。現(xiàn)國內(nèi)外關(guān)于血清降鈣素原的研究已較為廣泛，大量研究顯示其對于各種細菌性感染是一種敏感性和特異性都很高的炎癥指標(biāo)［5］。但對于腦脊液中降鈣素原的研究尚不深入，尤其對于開顱術(shù)后發(fā)熱的病人能否早期確診為顱內(nèi)細菌性感染方面的相關(guān)研究更為少見，有待進一步探討。本研究試圖通過實驗證明監(jiān)測腦脊液降鈣素原對開顱術(shù)后圍術(shù)期（術(shù)后7 d）內(nèi)發(fā)熱病人診斷顱內(nèi)感染的臨床價值。報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）各種急、慢診開顱手術(shù)病人；（2）術(shù)后7 d內(nèi)持續(xù)發(fā)熱病人；（3）體溫＞38.5℃；（4）簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并肺部、泌尿系統(tǒng)等除神經(jīng)系統(tǒng)外其他部位感染病人；（2）惡性腫瘤和免疫系統(tǒng)缺陷病人；（3）術(shù)前出現(xiàn)發(fā)熱；（4）極重型創(chuàng)傷或有中樞性高熱病人。統(tǒng)計在安徽醫(yī)科大學(xué)附屬安慶醫(yī)院神經(jīng)外科1年（2018年2月至2019年1月）內(nèi)接受開顱手術(shù)病人960例，其中符合條件的發(fā)熱病人94例。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2實驗室檢測采集腦脊液及周圍靜脈血標(biāo)本。通過以下方法獲得腦脊液樣本：（1）腦室引流；（2）腰大池引流；（3）腰椎穿刺。所有樣本均在無菌條件下采集。將采集的腦脊液標(biāo)本進行以下檢查：腦脊液性狀、白細胞計數(shù)、蛋白含量、葡萄糖含量、氯含量、腦脊液降鈣素原含量和腦脊液細菌學(xué)培養(yǎng)。采集的血標(biāo)本檢測血常規(guī)和血清降鈣素原含量。腦脊液白細胞采用手工鏡檢法；腦脊液蛋白含量和腦脊液糖含量分別采用比色法和己糖激酶法，兩者所用的儀器為羅氏cobas c701；腦脊液氯含量用選擇性電極法，所用的儀器為羅氏cobas ISE；腦脊液降鈣素原和血清降鈣素原采用電化學(xué)發(fā)光法，所使用的儀器為羅氏cobas e602。

1.3顱內(nèi)感染診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)相關(guān)文獻［6-7］，結(jié)合本實驗具體情況，列出以下標(biāo)準(zhǔn)：（1）病史和臨床表現(xiàn)：有開顱手術(shù)和/或存在開放性創(chuàng)傷等血腦屏障遭受破壞的病史，有持續(xù)（＞3 d）發(fā)熱（體溫＞38.5℃）、頭痛或伴有腦膜刺激征，有不典型的神經(jīng)精神癥狀；（2）腦脊液檢查：腰穿壓力＞200 mmH2O，腦脊液混濁、黃變、膿液樣，腦脊液白細胞＞500×106/L，多核白細胞比例＞70%；葡萄糖定量＜2.5 mmol/L，蛋白定量＞0.45 g/L；（3）血清白細胞＞10.0×109/L或中性粒細胞比例＞80%；（4）腦脊液細菌學(xué)培養(yǎng)結(jié)果陽性。符合上述（1）、（2）兩條，即可確診，如（1）、（2）條不典型，參考（3）、（4）條陽性結(jié)果可作出診斷。

1.4研究對象分組針對圍術(shù)期發(fā)熱病人中懷疑顱內(nèi)感染者，經(jīng)驗性予以抗生素治療，并在24 h內(nèi)獲取首次腦脊液等標(biāo)本。在此后一周持續(xù)監(jiān)測病人臨床表現(xiàn)、腦脊液降鈣素原以及其他相關(guān)實驗室檢查，根據(jù)顱內(nèi)感染診斷標(biāo)準(zhǔn)及納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，判斷為顱內(nèi)感染者40例，納入感染組；非顱內(nèi)感染者54例，納入非感染組。對已確診為顱內(nèi)感染者（即感染組），根據(jù)感染程度及細菌學(xué)藥敏試驗結(jié)果調(diào)整抗生素治療方案。持續(xù)監(jiān)控治療至一周時間，觀察感染組病人，其中顱內(nèi)感染癥狀和實驗檢查參數(shù)有改善的病人24例，列為感染控制組；仍有臨床癥狀及實驗室檢查參數(shù)未改善甚至加重者16例，列為感染未控制組。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件分析，正態(tài)分布的計量資料組間比較采用成組t檢驗，多時間點觀測資料行重復(fù)測量資料的方差分析，表示為x±s；計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗；采用受試者工作特征曲線（ROC）分析腦脊液降鈣素原、腦脊液白細胞、血清降鈣素原、血清白細胞、腦脊液糖含量、腦脊液氯含量、腦脊液蛋白含量對開顱術(shù)后發(fā)熱病人發(fā)生顱內(nèi)感染的診斷價值。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1感染組和非感染組一般情況比較兩組在性別、年齡、手術(shù)時間、病因比較均差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 開顱術(shù)后發(fā)熱病人顱內(nèi)感染組和非感染組一般情況比較

2.2感染組和非感染組術(shù)后發(fā)熱第1天各指標(biāo)特征經(jīng)檢驗，感染組與非感染組各指標(biāo)比較，均差異有統(tǒng)計學(xué)意義，其中感染組血清降鈣素原、腦脊液降鈣素原、血清白細胞、腦脊液白細胞、腦脊液蛋白含量均明顯高于非感染組（P＜0.05）。感染組腦脊液糖含量、氯含量明顯低于非感染組（P＜0.05）。見表2。

表2 開顱術(shù)后發(fā)熱病人顱內(nèi)感染組和非感染組術(shù)后發(fā)熱第1天各指標(biāo)特征/±s

表2 開顱術(shù)后發(fā)熱病人顱內(nèi)感染組和非感染組術(shù)后發(fā)熱第1天各指標(biāo)特征/±s

指標(biāo)血清降鈣素原/（μg/L）腦脊液降鈣素原/（μg/L）血清白細胞/（×109/L）腦脊液白細胞/（×106/L）腦脊液糖含量/（mmol/L）腦脊液氯含量/（mmol/L）腦脊液蛋白含量/（g/L）非感染組（n＝54）0.39±0.28 0.26±0.27 11.48±5.60 338.73±270.36 3.16±0.82 120.09±8.56 0.69±0.36感染組（n＝40）0.64±0.38 0.62±0.32 17.99±8.38 612.16±251.49 2.22±0.76 112.01±9.90 1.34±0.68 t值3.514 5.905 4.259 4.993 5.667 4.232 5.501 P值0.001 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000

2.3發(fā)熱第1天各炎癥指標(biāo)早期診斷開顱術(shù)后發(fā)熱病人顱內(nèi)感染的效能以感染組為陽性樣本（n＝40），以非感染組為陰性樣本（n＝54），建立各炎癥指標(biāo)（腦脊液降鈣素原、腦脊液白細胞、血清降鈣素原、血清白細胞、腦脊液糖含量、腦脊液氯含量、腦脊液蛋白含量）的ROC診斷分析模型。經(jīng)ROC分析知：腦脊液降鈣素原對早期診斷開顱術(shù)后發(fā)熱病人顱內(nèi)感染有較高的預(yù)測價值，其曲線下面積為0.861，在其理論閾值點處，靈敏度為92.5%，特異度為72.2%，診斷準(zhǔn)確率明顯高于其他指標(biāo)。分析結(jié)果見表3，ROC分析曲線見圖1，2。

表3 開顱術(shù)后發(fā)熱病人發(fā)熱第1天各炎癥指標(biāo)診斷顱內(nèi)感染的效能

2.4感染控制組和感染未控制組腦脊液降鈣素原值的動態(tài)比較發(fā)熱第3天感染控制組腦脊液降鈣素原值比第1天明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.026），且之后感染控制組腦脊液降鈣素原值進一步下降；而感染未控制組腦脊液降鈣素原持續(xù)保持在較高水平；自發(fā)熱第3天起，感染控制組腦脊液降鈣素原值均低于未控制組（P＜0.05）。見表4。

表4 開顱術(shù)后發(fā)熱病人顱內(nèi)感染控制組和感染未控制組腦脊液降鈣素原值的動態(tài)比較/（μg/L，±s）

表4 開顱術(shù)后發(fā)熱病人顱內(nèi)感染控制組和感染未控制組腦脊液降鈣素原值的動態(tài)比較/（μg/L，±s）

注：與同組發(fā)熱第1天比較，aP＜0.05；與同時間點感染未控制組比較，bP＜0.05

組別感染未控制組感染控制組時間F，P值組間F，P值交互F，P值例數(shù)16 24發(fā)熱第1天0.67±0.25 0.59±0.37發(fā)熱第3天0.70±0.28 0.42±0.21ab發(fā)熱第5天0.73±0.20 0.35±0.13ab發(fā)熱第7天0.71±0.27 0.27±0.14ab 4.691，0.007 34.079，0.000 7.797，0.000

3 討論

顱內(nèi)細菌性感染，也稱化膿性腦膜炎，作為院內(nèi)感染，外科開顱手術(shù)則是其主要原因：一是術(shù)中顱腔開放，直接與空氣、物品接觸，導(dǎo)致感染；二是手術(shù)同時伴隨血腦屏障不同程度的破壞，導(dǎo)致其中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫功能下降，易使身體其它部位的感染血行播散而致，是為間接感染；三是長時間擺放的引流管道以及鞘內(nèi)注射等污染感染。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，無菌技術(shù)不斷提高，開顱術(shù)后顱內(nèi)感染發(fā)生率較前有所下降，但臨床工作中仍有一定比例發(fā)生顱內(nèi)感染［8］。相關(guān)研究表明，手術(shù)時間長、留置引流管、人工材料植入、腦脊液漏、糖尿病、高血壓病史等均是危險因素［9］。

發(fā)熱是開顱術(shù)后顱內(nèi)感染最早、最直觀的臨床指標(biāo)之一。根據(jù)發(fā)熱是否由感染引起可分為感染性發(fā)熱和非感染性發(fā)熱。其中感染性發(fā)熱對病人病情及預(yù)后影響更大［10］。非感染性發(fā)熱中以術(shù)后吸收熱最為常見，多因術(shù)中操作導(dǎo)致壞死組織及其分泌的物質(zhì)、以及崩解的紅細胞進入循環(huán)后刺激免疫細胞釋放內(nèi)源性致熱源引起［11］。典型的術(shù)后吸收熱范圍多在37.5～38.5℃之間，極少有達到39℃以上［12］，但都時間短暫。顱內(nèi)感染病人多表現(xiàn)為持續(xù)熱型，但其在感染初期，也可能表現(xiàn)為中低熱，與術(shù)后吸收熱難以鑒別。所以在實際臨床工作中，根據(jù)發(fā)熱本身的特征來診斷顱內(nèi)感染十分困難。

早在1993年，Assicot等［13］首次提出血清降鈣素原與全身感染性疾病密切相關(guān)。此后有關(guān)血清降鈣素原的大量基礎(chǔ)實驗研究和臨床研究日漸增多。當(dāng)機體發(fā)生嚴(yán)重細菌感染，比如膿毒癥、敗血癥時，血清降鈣素原水平顯著增高［14］，其濃度可達正常水平的數(shù)倍甚至數(shù)萬倍。而在非細菌性感染病人的血液中僅維持在正常范圍或者稍有升高［15-16］。Li等［17］研究發(fā)現(xiàn)，降鈣素原是區(qū)分細菌性腦炎和其他類型腦炎最好的指標(biāo)。血清降鈣素原目前已在細菌性感染的診斷、治療領(lǐng)域被廣泛應(yīng)用［18-20］。正常生理條件下降鈣素原由甲狀腺C細胞產(chǎn)生，在健康人群或非細菌感染者中微乎其微［21-22］。而在細菌感染時，甲狀腺C細胞受細菌內(nèi)毒素刺激，迅速合成降鈣素原并向血液中分泌，使得血清降鈣素原升高。但在臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，在甲狀腺切除病人發(fā)生感染時，其血清降鈣素原仍可升高，因此證明降鈣素原不僅可以由甲狀腺產(chǎn)生，也可由其他的器官或組織產(chǎn)生。相關(guān)研究證實，神經(jīng)內(nèi)分泌細胞可合成降鈣素原［23］。以上理論為本實驗的可行性提供了依據(jù)，從理論上佐證了腦脊液中降鈣素原的升高對診斷顱內(nèi)細菌性感染可能有更高的特異性。

通過本實驗發(fā)現(xiàn)，感染組腦脊液降鈣素原水平在發(fā)熱后第1天顯著高于非感染組，該結(jié)果表明腦脊液降鈣素原水平對于開顱術(shù)后發(fā)熱病人發(fā)生顱內(nèi)感染的早期診斷是有價值的。此研究結(jié)果與先前的相關(guān)研究一致［24］。同時，我們將腦脊液降鈣素原與診斷顱內(nèi)感染的傳統(tǒng)指標(biāo)通過ROC曲線的綜合分析得出：腦脊液降鈣素原的診斷準(zhǔn)確率在幾個研究指標(biāo)中最高，可以作為開顱術(shù)后早期診斷顱內(nèi)感染的最佳指標(biāo)。

在術(shù)后出現(xiàn)發(fā)熱的第1、3、5、7天持續(xù)監(jiān)測腦脊液降鈣素原的動態(tài)變化發(fā)現(xiàn)：隨著感染控制組的感染癥狀緩解，腦脊液降鈣素原值也呈逐漸下降趨勢，直至較低水平；而感染未控制組腦脊液降鈣素原值仍持續(xù)保持在較高水平。該結(jié)果表明：腦脊液降鈣素原值或值的變化趨勢可輔助判斷顱內(nèi)感染的嚴(yán)重程度及病情變化，從而判斷當(dāng)前選用的抗感染治療方案是否理想，可將其作為是否需要調(diào)整抗生素的一項參考指標(biāo)，指導(dǎo)治療。該結(jié)果與相關(guān)報道提出的“監(jiān)測降鈣素原水平可以正確指導(dǎo)抗生素的使用”［25］相一致。

本研究的不足之處如下：首先是樣本量偏小，統(tǒng)計結(jié)果和實際可能存在一定的差異，且發(fā)熱病人發(fā)熱時間長短不一，同一病人發(fā)熱因素復(fù)雜多元，難以完全排除干擾，對統(tǒng)計結(jié)果可能有一定影響。另外，過高的腦脊液降鈣素原值也可能提示合并有其他系統(tǒng)的感染，需要特別注意識別和排除。

綜上所述，與其他炎癥指標(biāo)相比，監(jiān)測腦脊液降鈣素原水平，可以為開顱術(shù)后發(fā)熱病人發(fā)生顱內(nèi)感染提供更準(zhǔn)確的更早的診斷依據(jù)；監(jiān)測腦脊液降鈣素原水平的動態(tài)變化可進一步指導(dǎo)臨床抗生素使用，當(dāng)腦脊液降鈣素原水平明顯和/或持續(xù)升高時，則提示顱內(nèi)感染程度重，目前抗感染治療方案不理想，應(yīng)考慮提高所選用抗生素的檔次和強度，從而為術(shù)后顱內(nèi)感染的治療提供更精準(zhǔn)的方案。

（本文圖1，2見插圖6-4）

圖1 開顱術(shù)后發(fā)熱病人發(fā)熱第1天血清降鈣素原、腦脊液降鈣素原、血清白細胞、腦脊液白細胞和腦脊液蛋白含量的受試者工作特征曲線（ROC）

圖2 開顱術(shù)后發(fā)熱病人發(fā)熱第1天腦脊液糖含量和腦脊液氯含量的受試者工作特征曲線（ROC）