明春玉　許光蘭　趙媚　王光耀　陳青藍(lán)　吳紅英　陳小麗

中圖分類號(hào) R562.2;R974 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2020）11-1364-08

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.11.14

摘 要 目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)吸入激素聯(lián)合噻托溴銨對(duì)比單用吸入激素治療哮喘-慢阻肺重疊綜合征的有效性，為臨床應(yīng)用提供循證依據(jù)。方法：計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)、維普網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限為建庫(kù)至2019年11月，收集吸入激素聯(lián)合噻托溴銨（試驗(yàn)組）對(duì)比單用吸入激素（對(duì)照組）治療哮喘-慢阻肺重疊綜合征的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取，并采用改良Jadad量表進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)后，采用Rev Man 5.3.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)有效率、第1秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）、FEV1/FVC、吸氣分?jǐn)?shù)（IC/TLC）、殘總比（RV/TLC）、哮喘癥狀（ACT）評(píng)分、慢阻肺癥狀（CAT）評(píng)分、急性加重次數(shù)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入25項(xiàng)RCT，合計(jì)2 828例患者。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者有效率[RR=1.16，95%CI（1.10，1.22），P<0.001]、FEV1[MD=0.44，95%CI（0.35，0.54），P<0.001]、FVC[MD=0.70，95%CI（0.46，0.95），P<0.001]、FEV1/FVC[MD=8.79，95%CI（6.22，11.37），P<0.001]、IC/TLC[MD=4.93，95%CI（3.01，6.85），P<0.001]、RV/TLC[MD=-9.22，95%CI（-9.79，-8.66），P<0.001]、ACT評(píng)分[MD=5.38，95%CI（4.30，6.47），P<0.001]、CAT評(píng)分[MD=-3.67，95%CI（-4.89，-2.45），P<0.001]、急性加重次數(shù) [MD=-1.49，95%CI（-2.82，-0.17），P=0.03]均顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：與單用吸入激素比較，吸入激素聯(lián)合噻托溴銨治療可提高哮喘-慢阻肺重疊綜合征患者的有效率，改善其肺功能，但會(huì)增加急性加重次數(shù)。

關(guān)鍵詞 吸入激素;噻托溴銨;哮喘-慢阻肺重疊綜合征;有效性;Meta分析

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To systematically evaluate the effectiveness of inhaled corticosteroids combined with tiotropium bromide versus inhaled corticosteroids alone in the treatment of asthmatic-COPD overlap syndrome， and to provide evidence-based reference for clinical use. METHODS： Retrieved from PubMed， Web of Science， Embase， Cochrane Library， CBM， CNKI， VIP， Wanfang database， during the establishment of the database to Nov. 2019， randomized controlled trials （RCT） about inhaled corticosteroids combined with tiotropium bromide （trial group） versus inhaled corticosteroids alone （control group） in the treatment of asthmatic-COPD overlap syndrome were collected. After data extraction of included literatures met inclusion criteria， quality evaluation with modified Jadad scale， Meta-analysis was performed for response rate， forced expiratory volume in the first second （FEV1）， forced vital capacity （FVC）， FEV1/FVC， inspiratory fraction （IC/TLC）， residual to total ratio （RV/TLC）， asthma symptom （ACT） score， chronic obstructive pulmonary symptom （CAT） score， the times of acute exacerbations by Rev Man 5.3.0 software. RESULTS： A total of 25 RCTs were included， involving 2 828 patients. The results of Meta-analysis showed that the response rate [RR=1.16，95%CI（1.10，1.22），P<0.001]， FEV1[MD=0.44， 95%CI（0.35，0.54）， P<0.001]， FVC [MD=0.70， 95%CI（0.46，0.95）， P<0.001]， FEV1/FVC [MD=8.79， 95%CI（6.22，11.37）， P<0.001]， IC/TLC [MD=4.93， 95%CI （3.01， 6.85）， P<0.001]， RV/TLC [MD=-9.22， 95%CI （-9.79，-8.66） ， P<0.001]， ACT score [MD=5.38， 95%CI （4.30， 6.47）， P<0.001]， CAT score [MD=-3.67， 95%CI（-4.89，-2.45）， P<0.001] and the times of acute exacerbations [MD=-1.49， 95%CI （-2.82， -0.17）， P=0.03] in trial group were significantly higher than control group， with statistical significance. CONCLUSIONS： Compared with inhaled corticosteroids alone， inhaled hormone combined with tiotropium bromide can improve the response rate and pulmonary function， but increase the times of acute exacerbation of patients with asthmatic-COPD overlap syndrome.

KEYWORDS? ?Inhaled corticosteroids; Tiotropium bromide; Asthmatic-COPD overlap syndrome; Effectiveness; Meta-analysis

哮喘-慢阻肺重疊綜合征（Asthma-COPD overlap syndrome）是臨床最常見的呼吸系統(tǒng)疾病，因哮喘與慢性阻塞性肺疾病的發(fā)病機(jī)制、臨床癥狀及易感因素存在重疊[1]，因此全球慢阻肺防治創(chuàng)議（GOLD）和哮喘全球創(chuàng)議（GINA）共同提出將同時(shí)患有哮喘和慢性阻塞性肺疾病稱為“哮喘-慢阻肺重疊綜合征”[2]。因其發(fā)病率、病死率、并發(fā)癥發(fā)生率較高[3]，嚴(yán)重增加了患者的經(jīng)濟(jì)及心理負(fù)擔(dān)，然而目前臨床治療哮喘-慢阻肺重疊綜合征的藥物聯(lián)合方案雖較多，但治療方法尚未統(tǒng)一，而且療效參差不齊。有研究者發(fā)現(xiàn)，吸入激素治療哮喘-慢阻肺重疊綜合征有效[4-5]，但也有研究者認(rèn)為吸入激素聯(lián)合噻托溴銨治療更加有效[6-7]。因此，本研究通過檢索吸入糖皮質(zhì)激素聯(lián)合噻托溴銨治療哮喘-慢阻肺重疊綜合征的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），對(duì)該方案的有效性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為臨床治療哮喘-慢阻肺重疊綜合征提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的RCT，無論是否采用盲法均納入研究。語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對(duì)象 符合2014年GOLD和GINA共同制定的哮喘-慢阻肺重疊綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]的患者。性別和年齡不限。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組患者給予吸入激素聯(lián)合噻托溴銨治療，對(duì)照組患者僅給予吸入激素治療。兩組劑量、療程均不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①有效率[療效判定標(biāo)準(zhǔn)[2，8]——顯效：治療后患者咳嗽、呼吸困難等癥狀基本消失;有效：治療后患者呼吸困難、咳嗽癥狀緩解，哮喘發(fā)作次數(shù)減少>50%;無效：治療后未達(dá)到以上效果，甚至出現(xiàn)癥狀加重。有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%]; ②第1秒用力呼氣容積（FEV1）;③用力肺活量（FVC）;④FEV1與FVC的比值（FEV1/FVC）;⑤吸氣分?jǐn)?shù)（深吸氣量/肺總量，IC/TLC）;⑥殘總比（殘氣量/肺總量，RV/TLC）;⑦哮喘癥狀（ACT）評(píng)分;⑧慢性阻塞性肺疾病癥狀（CAT）評(píng)分;⑨急性加重次數(shù)。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非RCT（含綜述、基礎(chǔ)性研究及會(huì)議摘要）;②不符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn);③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);④未提供具體研究方法的文獻(xiàn);⑤數(shù)據(jù)及評(píng)價(jià)指標(biāo)不完整的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

本研究采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方法，計(jì)算機(jī)檢索 PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)、維普網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限均為建庫(kù)起至2019年11月。中文檢索詞包括“哮喘-慢阻肺重疊綜合征”“ 噻托溴銨”“ 激素”“ 布地奈德”“隨機(jī)對(duì)照研究”;英文檢索詞包括“Asthma-COPD overlap syndrome”“Tiotropium bromide”“Hormone”“Budesonide”“Randomized controlled trials”。

1.3 資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

1.3.1 資料提取 由2位評(píng)價(jià)者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉審核;如遇分歧，則由第3位評(píng)價(jià)者協(xié)助判斷。先閱讀文獻(xiàn)題目和摘要，排除明顯不相關(guān)文獻(xiàn)，再閱讀全文，以確定最終納入文獻(xiàn)。提取資料包括：①一般資料：文獻(xiàn)題目、第一作者、發(fā)表時(shí)間等;②研究特征：研究樣本量、患者年齡、病程、性別比例;③對(duì)照組與試驗(yàn)組干預(yù)措施：使用藥物名稱、劑量、使用次數(shù)、治療持續(xù)時(shí)間、觀察指標(biāo)。

1.3.2 質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用改良Jadad量表[9]對(duì)納入文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，具體包括：隨機(jī)方法（恰當(dāng) 2 分、不清楚 1 分、不恰當(dāng)0分）、分配隱藏（恰當(dāng)2分、不清楚1分、不恰當(dāng)0分）、盲法（恰當(dāng)2分、不清楚1分、不恰當(dāng)0分）、失訪與退出（描述1分、未描述0分）?？偡譃?～7分，其中1～3分為低質(zhì)量研究，4～7 分為高質(zhì)量研究。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Rev Man 5.3.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。分類變量資料以相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）及其95%置信區(qū)間（CI）為效應(yīng)量，連續(xù)變量資料采用均數(shù)差（MD）及其95%CI為效應(yīng)量。研究結(jié)果異質(zhì)性檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)[10]，若P>0.10，I 2≤50%，則認(rèn)為異質(zhì)性檢驗(yàn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，采用固定效應(yīng)模型合并分析;反之，則認(rèn)為異質(zhì)性檢驗(yàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。為確保數(shù)據(jù)錄入及分析的準(zhǔn)確性，由2位評(píng)價(jià)者同時(shí)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果有差異時(shí)由第3位評(píng)價(jià)者進(jìn)行復(fù)核。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本信息

共檢索獲得文獻(xiàn)390篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)132篇，閱讀題目和摘要后剩余113篇，閱讀文獻(xiàn)全文后剩余25篇，最終納入25篇（項(xiàng)）[11-35]RCT進(jìn)行Meta分析，合計(jì)? ? 2 828例患者。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，納入研究基本信息見表1。

2.2 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

采用改良Jadad評(píng)分對(duì)納入研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。結(jié)果，其中13項(xiàng)研究[12-14，17-18，20-23，25-26，33-34]使用了正確的隨機(jī)方法，25項(xiàng)研究[11-35]均提及隨機(jī)字樣;25項(xiàng)研究[11-35]隨機(jī)隱藏及盲法不清楚。13項(xiàng)研究[12-14，17-18，20-23，25-26，33-34]的改良Jadad評(píng)分為4分，屬于高質(zhì)量研究。納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見表2。

2.3 Meta分析及敏感性分析結(jié)果

2.3.1 有效率 7項(xiàng)研究[15，19，25，27，33-35]（692例患者）報(bào)道了有效率，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.41，I 2=2%），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.16，95%CI（1.10，1.22），P<0.001]，詳見圖2。

2.3.2 FEV1 22項(xiàng)研究[11，13-15，17-30，32-35]（2 472例患者）報(bào)道了FEV1，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.001，? ? ?I 2=89%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者FEV1顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.44，95%CI（0.35，0.54），P<0.001]，詳見圖3。由于I 2=89%，顯示異質(zhì)性較大，故進(jìn)行敏感性分析，敏感性分析采取逐篇排除文獻(xiàn)法。結(jié)合森林圖和敏感性分析結(jié)果顯示，異質(zhì)性來源可能來源于4項(xiàng)研究[20，23-25]。在排除上述研究結(jié)果后，合并結(jié)果由[MD=0.44，95%CI（0.35，0.54），P<0.001]變?yōu)閇MD=0.50，95%CI（0.43，0.57），P<0.001]，I 2由89%降至70%。對(duì)不同隨訪時(shí)間進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，F(xiàn)EV1在第3個(gè)月和第6個(gè)月時(shí)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在第1個(gè)月時(shí)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其在第3個(gè)月時(shí)檢驗(yàn)更具有價(jià)值，結(jié)果為[MD=0.60，95%CI（0.46，0.75），P<0.001]。不同隨訪時(shí)間的FEV1亞組分析結(jié)果見表3（表中的總體僅表明納入亞組分析研究的總體，不代表全部研究，下同）。

2.3.3 FVC 8項(xiàng)研究[13，19，25，27，30，32-33，35]（876例患者）報(bào)道了FVC，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.001，I 2=95%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者FVC顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.70，95%CI（0.46，0.95），P<0.001]，詳見圖4。由于I 2=95%，顯示異質(zhì)性較大，進(jìn)行敏感性分析。結(jié)合森林圖和敏感性分析結(jié)果顯示，異質(zhì)性可能來源于1項(xiàng)研究[33]。在排除上述研究結(jié)果后，合并結(jié)果由[MD=0.70，95%CI（0.46，0.95），P<0.001]變?yōu)閇MD=0.62，95%CI（0.44，0.80），P<0.001]，I 2由95%降至89%。因納入研究多為3個(gè)月，故未進(jìn)行不同隨訪時(shí)間的亞組分析。

2.3.4 FEV1/FVC 8項(xiàng)研究[12-15，19，23，27-28]（1 142例患者）報(bào)道了FEV1/FVC，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.001，I 2=85%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者FEV1/FVC顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=8.79，95%CI（6.22，11.37），P<0.001]，詳見圖5。由于I 2=85%，顯示異質(zhì)性較大，故進(jìn)行敏感性分析。結(jié)合森林圖和敏感性分析結(jié)果顯示，異質(zhì)性可能來源于3項(xiàng)研究[13，15，19]。在排除上述研究結(jié)果后，合并結(jié)果由[MD=8.79，95%CI（6.22，11.37），P<0.001]變?yōu)閇MD=7.44，95%CI（6.13，8.76），P<0.001]，I 2由85%降至7%。對(duì)不同隨訪時(shí)間進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，F(xiàn)EV1/FVC在不同的隨訪時(shí)間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其在第3個(gè)月時(shí)檢驗(yàn)更具有價(jià)值，結(jié)果為[MD=13.74，95% CI（11.65，15.83），P<0.001]。不同隨訪時(shí)間的FEV1/FVC亞組分析結(jié)果見表3。

2.3.5 IC/TLC 13項(xiàng)研究[11，14，17-18，20-23，26，28，32，34-35]（1 592例患者）報(bào)道了IC/TLC，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.001，I 2=93%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者IC/TLC顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=4.93，95%CI（3.01，6.85），P<0.001]，詳見圖6。由于I 2=93%，顯示異質(zhì)性較大，進(jìn)行敏感性分析，結(jié)合森林圖和敏感性分析結(jié)果顯示，異質(zhì)性可能來源于2項(xiàng)研究[23，34]。在排除上述研究結(jié)果后，合并結(jié)果由[MD=4.93，95%CI（3.01，6.85），P<0.001]變?yōu)閇MD=6.17，95%CI（4.86，7.48），P<0.001]，I 2由93%降至79%。對(duì)不同隨訪時(shí)間進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，IC/TLC在第1個(gè)月和第6個(gè)月時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在第3個(gè)月時(shí)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其在第1個(gè)月時(shí)檢驗(yàn)更具有價(jià)值，結(jié)果為[MD=5.65，95%CI（2.71，8.60），P=0.000 2]。不同隨訪時(shí)間的IC/TLC亞組分析結(jié)果見表3。

2.3.6 RV/TLC 12項(xiàng)研究[11，14，17-18，20-23，26，28-29，34]（1 448例患者）報(bào)道了RV/TLC，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.61，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者RV/TLC顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-9.22，95%CI（-9.79，? -8.66），P<0.001]，詳見圖7。對(duì)不同隨訪時(shí)間進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，RV/TLC在不同隨訪時(shí)間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其在第3個(gè)月時(shí)檢驗(yàn)更具有價(jià)值，結(jié)果為[MD=-7.00，95%CI（-9.00，-5.00），P<0.001]。不同隨訪時(shí)間的RV/TLC亞組分析結(jié)果見表3。

2.3.7 ACT評(píng)分 16項(xiàng)研究[12-17，19，21，23-28，31，33]（1 872例患者）報(bào)道了ACT評(píng)分，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.001，I 2=97%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者ACT評(píng)分顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=5.38，95%CI（4.30，6.47），P<0.001]，詳見圖8。 由于I 2=97%，顯示異質(zhì)性較大，進(jìn)行敏感性分析，結(jié)合森林圖和敏感性分析結(jié)果顯示，異質(zhì)性可能來源于2項(xiàng)研究[24-25]。在排除上述研究結(jié)果后，合并結(jié)果由[MD=5.38，95%CI（4.30，6.47），P<0.001]變?yōu)閇MD=6.16，95%CI（5.35，6.96），P<0.001]，I 2由97%降至86%。對(duì)不同隨訪時(shí)間進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，ACT評(píng)分在不同的隨訪時(shí)間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其在第6個(gè)月時(shí)檢驗(yàn)更具有價(jià)值，結(jié)果為[MD=6.59，95%CI（5.38，7.80），P<0.001]。不同隨訪時(shí)間的ACT評(píng)分亞組分析結(jié)果見表3。

2.3.8 CAT評(píng)分[37] 17項(xiàng)研究[12-17，19，21，23-28，31-33]（1 968例患者）報(bào)道了CAT評(píng)分，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.001，I 2=98%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者CAT評(píng)分顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-3.67，95%CI? ?（-4.89，-2.45），P<0.001]，詳見圖9。由于I 2=98%，顯示異質(zhì)性較大，進(jìn)行敏感性分析，結(jié)合森林圖和敏感性分析顯示，異質(zhì)性可能來源于2項(xiàng)研究[24-25]。在排除上述研究結(jié)果后，合并結(jié)果由[MD=-3.67，95%CI? ? ? （-4.89，-2.45），P<0.001]變?yōu)閇MD=-3.76，95%CI? ?（-4.08，-3.44），P<0.001]，I 2由98%降至48%。對(duì)不同隨訪時(shí)間進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，CAT評(píng)分在不同的隨訪時(shí)間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其在第1個(gè)月時(shí)檢驗(yàn)更具有價(jià)值，結(jié)果為[MD=-3.32，95%CI（-3.75，? -2.90），P<0.001]。不同隨訪時(shí)間的CAT評(píng)分亞組分析結(jié)果見表3。

2.3.9 急性加重次數(shù) 3項(xiàng)研究[14，17，30]（400例患者）報(bào)道了急性加重次數(shù)，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.001，I 2=99%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者急性加重次數(shù)顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-1.49，95%CI? ?（-2.82，-0.17），P=0.03]，詳見圖10，由于納入文獻(xiàn)數(shù)過少，故未進(jìn)行敏感性分析。

2.4 發(fā)表偏倚分析

選取納入指標(biāo)最多的FEV1指標(biāo)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，以各效應(yīng)量MD的標(biāo)準(zhǔn)誤（SE）為縱坐標(biāo)、MD 為橫坐標(biāo)，繪制倒漏斗圖，詳見圖11。結(jié)果，倒漏斗圖散點(diǎn)分布對(duì)稱性欠佳，由于納入文獻(xiàn)分配隱藏及使用盲法情況均不清楚，使之存在一定發(fā)表偏倚。

3 討論

隨著人口老齡化，哮喘-慢阻肺重疊綜合征的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年升高的趨勢(shì)[36-38]。有研究發(fā)現(xiàn)，哮喘-慢阻肺重疊綜合征多好發(fā)于40歲以上患者，且患病率與年齡呈正相關(guān)，40歲以下人群發(fā)病率約為10%，而>80歲者發(fā)病率約為50%，兒童期或青少年期則很少發(fā)生[39-40]。由于哮喘-慢阻肺重疊綜合征極易發(fā)生并發(fā)癥，如肺部感染、肺性腦病等問題[41]。因此，要及時(shí)治療來緩解患者癥狀，防止疾病進(jìn)展，降低病死率。而有證據(jù)表明，吸入激素聯(lián)合噻托溴銨不僅對(duì)重度支氣管哮喘患者有著顯著作用[42]，而且也被推薦為哮喘-慢阻肺重疊綜合征的有效治療方案[43-45]。布地奈德為臨床常用的吸入用糖皮質(zhì)激素，一方面能緩解氣管痙攣，且能刺激β受體激動(dòng)劑以達(dá)到改善呼吸癥狀評(píng)分的目的[46]，另一方面能有效抑制循環(huán)中的白細(xì)胞介素6（IL-6）和腫瘤壞死因子α（TNF-α）等炎癥因子的產(chǎn)生，達(dá)到局部抗炎的作用[47]。噻托溴銨屬于長(zhǎng)效抗膽堿能受體支氣管舒張藥物，其主要作用于支氣管黏膜和肺組織中的膽堿能M3受體，并通過與乙酰膽堿競(jìng)爭(zhēng)M3受體的結(jié)合位點(diǎn)，起到舒張氣道、緩解支氣管痙攣、改善肺功能的作用[48]，且藥物持續(xù)時(shí)間可達(dá)到24 h[49]。因此，布地奈德聯(lián)合噻托溴銨能夠更加有效地改善哮喘-慢阻肺重疊綜合征癥狀，緩解患者痛苦。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的局限性包括：（1）納入文獻(xiàn)中使用的激素均為布地奈德，但吸入的劑量不同，而試驗(yàn)組噻托溴銨的給藥方式及用量不同，因此可能存在偏倚;（2）納入文獻(xiàn)中僅13篇文獻(xiàn)描述了隨機(jī)方法，所有文獻(xiàn)分配隱藏情況及使用盲法情況均不清楚，因此可能存在選擇性偏倚、實(shí)施偏倚和測(cè)量偏倚;（3）納入文獻(xiàn)有4篇不清楚隨訪時(shí)間，其他文獻(xiàn)隨訪時(shí)間最短10 d，最長(zhǎng)6個(gè)月，隨訪時(shí)間的不一致可能導(dǎo)致偏倚;（4）本研究納入文章為中文文獻(xiàn)，研究結(jié)果存在地域局限性，亦可能存在發(fā)表偏倚。

綜上所述，在治療哮喘-慢阻肺重疊綜合征方面，吸入激素聯(lián)合噻托溴銨能提高有效率，改善患者的FEV1、FVC、FEV1/FVC、IC/TCL、RV/TCL、ACT評(píng)分、CAT評(píng)分等方面較單用吸入激素顯著提高，但會(huì)增加急性加重次數(shù)。通過以上研究發(fā)現(xiàn)，吸入激素聯(lián)合噻托溴銨有一定的臨床推廣價(jià)值。然而Meta分析屬于二次研究，受納入文獻(xiàn)的原始數(shù)據(jù)、文獻(xiàn)質(zhì)量的影響較大，評(píng)價(jià)的過程存在偏倚風(fēng)險(xiǎn)，所以其確切的療效需要更多高質(zhì)量的臨床研究來進(jìn)一步證實(shí)。

參考文獻(xiàn)

[ 1 ] BARRECHEGUREN M，ESQUINAS C，MIRAVITLLES M. The asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome（ACOS）：opportunities and challenges[J]. Curr Opin Pulm Med，2015，21（1）：74-79.

[ 2 ] ASTHMA. Global strategy for asthma management and prevention 2014[EB/OL].[2019-11-10]. https：//max.book- 118.com/html/2018/0818/6023111134001212.shtm.

[ 3 ] 李亞萍，柴燕玲.哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征最新研究進(jìn)展[J].臨床肺科雜志，2017，22（4）：750-754.

[ 4 ] 張瓚，黃天霞，于虹，等.支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病和支氣管哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征的臨床和肺功能特點(diǎn)對(duì)比[J].廣西醫(yī)學(xué)，2017，39（8）：1262-1264.

[ 5 ] 彭承環(huán).吸入性糖皮質(zhì)激素治療ACOS的效果及患者肺功能變化研究[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2019，17（18）：142-144.

[ 6 ] 陳石，李磊，吳剛，等.吸入激素聯(lián)合噻托溴銨治療哮喘-慢阻肺重疊綜合征的臨床療效評(píng)價(jià)[J].臨床肺科雜志，2015，20（10）：1856-1860.

[ 7 ] 胡海濤，曾麗娟，屈磊，等.噻托溴銨聯(lián)合吸入糖皮質(zhì)激素對(duì)哮喘-慢阻肺重疊綜合征患者肺功能、FeNO及免疫功能的影響[J].空軍醫(yī)學(xué)雜志，2017，33（2）：113-117.

[ 8 ] 李瑞敏，徐偉涵，金建敏，等.哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征臨床診斷的初步探討[J].中國(guó)呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志，2018，17（6）：557-560.

[ 9 ] 宋萍，王小榮，黎一頁，等.玻璃酸鈉聯(lián)合復(fù)方倍他米松對(duì)比玻璃酸鈉治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎療效的Meta分析[J].中國(guó)藥房，2019，30（16）：2274-2278.

[10] 文婷.卡方檢驗(yàn)在醫(yī)學(xué)資料處理中的應(yīng)用[J].長(zhǎng)江大學(xué)學(xué)報(bào)（自科版），2013，10（8）：105-108.

[11] 常秀群，肖志華.吸入激素噻托溴銨對(duì)哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征的治療效果分析[J].中國(guó)藥物與臨床，2019，19（8）：1327-1328.

[12] 陳方榕.吸入布地奈德聯(lián)合噻托溴銨對(duì)哮喘-慢阻肺重疊綜合征的應(yīng)用價(jià)值分析[J].海峽藥學(xué)，2019，31（7）：232-233.

[13] 陳健紅.探討吸入激素聯(lián)合噻托溴銨治療哮喘-慢阻肺重疊綜合征臨床效果[J].系統(tǒng)醫(yī)學(xué)，2018，3（18）：13-15.

[14] 程艷慧.吸入激素聯(lián)合噻托溴銨治療哮喘-慢阻肺重疊綜合征的療效[J].現(xiàn)代診斷與治療，2018，29（22）：3625- 3626.

[15] 郭強(qiáng).吸入布地奈德與噻托溴銨治療哮喘-慢阻肺重疊綜合征的價(jià)值分析[J].全科口腔醫(yī)學(xué)雜志，2019，6（25）：189-190.

[16] 韓冰冰，韓敏，李廣森.吸入激素聯(lián)合噻托溴銨治療哮喘-慢阻肺重疊綜合征[J].中國(guó)繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育，2018，10（25）：115-116.

[17] 黃潘文，張平，劉鎮(zhèn)威.噻托溴銨聯(lián)合布地奈德吸入治療哮喘-慢阻肺重疊綜合征患者療效觀察[J].內(nèi)科，2017，12（6）：741-743、759.

[18] 李春華，劉蕾.哮喘-慢阻肺重疊綜合癥吸入激素聯(lián)合噻托溴銨治療的臨床效果評(píng)價(jià)[J].中國(guó)婦幼健康研究，2017，28（2）：28-29.

[19] 李斯南，朱述陽，羅濤，等.吸入激素聯(lián)合噻托溴銨治療哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征的效果及對(duì)血清炎癥因子水平的影響[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2019，18（16）：1748-1751.

[20] 龍成鳳.吸入激素聯(lián)合噻托溴銨對(duì)哮喘-慢阻肺重疊綜合征的應(yīng)用價(jià)值分析[J].醫(yī)藥界，2019（2）：52.

[21] 任陽.吸入激素聯(lián)合噻托溴銨對(duì)哮喘-慢阻肺重疊綜合征的影響分析[J].中國(guó)社區(qū)醫(yī)師，2018，34（34）：53-54.

[22] 尚愚，蔡娜.吸入激素聯(lián)合噻托溴銨治療哮喘-慢阻肺重疊綜合征的臨床療效評(píng)價(jià)[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2017，12（11）：104-105.

[23] 王波.吸入激素聯(lián)合噻托溴銨治療哮喘-慢阻肺重疊綜合征的臨床療效觀察[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2017，23（3）：84-85.

[24] 王凱.吸入布地奈德聯(lián)合噻托溴銨治療哮喘-慢阻肺重疊綜合征的效果觀察[J].臨床醫(yī)學(xué)，2019，39（4）：114-116.

[25] 王文龍.噻托溴銨和吸入糖皮質(zhì)激素對(duì)哮喘-慢阻肺重疊綜合征的治療效果分析[J].中國(guó)處方藥，2018，16（4）：74-75.

[26] 許碩.吸入激素聯(lián)合噻托溴銨治療哮喘-慢阻肺重疊綜合征的臨床效果[J].中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥，2019，26（27）：70-72.

[27] 張樂，蘇歡歡.哮喘-慢阻肺重疊綜合征170例臨床分析[J].實(shí)用中西醫(yī)結(jié)合臨床，2017，17（11）：123-124.

[28] 張智娟.吸入激素聯(lián)合噻托溴銨治療哮喘-慢阻肺重疊綜合征的臨床療效評(píng)價(jià)[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2017，55（19）：43-45.

[29] 劉英.吸入激素聯(lián)合噻托溴銨治療哮喘-慢阻肺重疊綜合征的臨床療效評(píng)價(jià)[J].醫(yī)學(xué)新知雜志，2018，28（A01）：779-779.

[30] 王雅寧，李寶明.吸入型糖皮質(zhì)激素聯(lián)合噻托溴銨治療ACOS臨床多點(diǎn)觀察[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2017，23（12）：103- 104.

[31] 白春學(xué)，湯彥，辛建保，等. 噻托溴銨/奧達(dá)特羅治療中國(guó)慢性阻塞性肺疾病患者的有效性和安全性分析[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2019，11（42）：838-844.

[32] 范宏軍.糖皮質(zhì)激素與噻托溴胺聯(lián)合治療哮喘-慢阻肺重疊綜合征的療效探討[J].中國(guó)老年保健醫(yī)學(xué)，2017，15（4）：61-62.

[33] 劉金楊.吸入激素聯(lián)合噻托溴銨治療哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征[J].深圳中西醫(yī)結(jié)合雜志，2019，29（21）：183-184.

[34] 王貴花.噻托溴銨輔助激素吸入治療哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征的肺功能改善評(píng)價(jià)[J].中國(guó)藥物與臨床，2019，19（20）：3543-3544.

[35] 周妙玲.糖皮質(zhì)激素聯(lián)合噻托溴胺治療哮喘-慢阻肺重疊綜合征的效果[J].中國(guó)急救醫(yī)學(xué)，2018，38（12）：47.

[36] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)會(huì)哮喘學(xué)組.支氣管哮喘防治指南：支氣管哮喘的定義、診斷、治療和管理方案[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2008，31（3）：132-137.

[37] 宋秀婧，王慧敏.影響COPD生活質(zhì)量相關(guān)因素的研究[J].臨床肺科雜志，2014，19（3）：508-509.

[38] 韓國(guó)敬，許菡苡，胡紅，等.哮喘-慢阻肺重疊綜合征、哮喘及慢阻肺患者的肺功能及臨床特征比較[J].解放軍醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2016，37（11）：1122-1125、1189.

[39] DE MARCO R，PESCE G，MARCON A，et al. The coexistence of asthma and chronic obstructive pulmonary disease（COPD）：prevalence and risk factors in young，middle-aged and elderly people from the general population[J]. PLoS One，2013.DOI：10.1183/09031936.00108514.

[40] NAKAWAH MO，HAWKINS C，BARBANDI F.Asthma，chronic obstructive pulmonary disease（COPD），and the overlap syndrome[J]. J Am Board Fam Med，2013，26（4）：470-477.

[41] 阿曼古力·瓦衣提.噻托溴銨聯(lián)合大劑量沙美特羅治療重度支氣管哮喘合并COPD穩(wěn)定期的療效觀察及對(duì)患者呼吸功能的影響[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘，2019，19（41）：142-144.

[42] 韓忠，李華，王齊，等.噻托溴銨聯(lián)合布地奈德福莫特羅治療成人重度支氣管哮喘的臨床觀察[J].中國(guó)藥房，2017，28（23）：3233-3236.

[43] MONTUSCHI P，MALERBA M，SANTINI G，et al. Pharmacological treatment of chronic obstructive pulmonary disease：from evidence-based medicine to phenotyping[J]. Drug Discov Today，2014，19（12）：1928-1935.

[44] WELTE T，MIRAVITLLES M，HERNANDEZ P，et al. Efficacy and tolerability of budesonide/ formoterol added to tiotropium in patients with chronic obstructive pulmonary disease[J]. Am J Respir Crit Care Med，2009，180（8）：741-750.

[45] MAGNUSSEN H，BUGNAS B，VAN NOORD J，et al. Improvements with tiotropium in COPD patients with concomitant asthma[J]. Respir Med，2008，102（1）：50-56.

[46] 趙瑞芬，李霞，楊亞萍，等.噻托溴銨聯(lián)合布地奈德/福莫特羅對(duì)慢性阻塞性肺疾病患者血管內(nèi)皮功能及T淋巴細(xì)胞亞群的影響[J].心肺血管病雜志，2018，37（2）：98-102.

[47] MELA?O F，NUNES JP，VASCONCELOS M，et al.Stress-induced cardiomyopathy associated with ipratropium bromide therapy in a patient with chronic obstructive pulmonary disease[J]. Rev Port Carcliol，2014.DOI：10. 1016/j.ijcard.2016.03.144.

[48] 周小建.霧化吸入支氣管舒張劑合理應(yīng)用[J].中國(guó)實(shí)用兒科雜志，2016，31（12）：890-894.

[49] 曾林淼，俞曉蓮，葉凱龍，等.沙美特羅替卡松聯(lián)合噻托溴銨與單用沙美特羅替卡松治療我國(guó)慢性阻塞性肺疾病患者的Meta分析[J].中國(guó)呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志，2017，16（6）：545-554.

（收稿日期：2019-12-05 修回日期：2020-02-26）

（編輯：劉明偉）