陳 帥 賀 爽 張杰文

河南省人民醫(yī)院(鄭州大學(xué)人民醫(yī)院)，河南 鄭州 450003

散發(fā)型克雅病病(sCJD)是最常見的人類朊蛋白病類型。作為一種年發(fā)病率約1/1 000 000的罕見神經(jīng)科疾病，sCJD目前尚無(wú)任何有效療法，均快速進(jìn)展至死亡，生存期1～2 a。sCJD核心臨床癥狀為快速進(jìn)展性癡呆、錐體系或錐體外系癥狀、肌陣攣，視覺障礙、小腦癥狀、無(wú)動(dòng)性緘默、高級(jí)皮層局灶功能障礙等[1]。國(guó)內(nèi)因腦組織病理獲取難度大及潛在傳染性，sCJD基本都是臨床診斷。主要根據(jù)快速進(jìn)展性癡呆、共濟(jì)失調(diào)等臨床癥狀群，結(jié)合腦電圖(EEG)、神經(jīng)影像(MRI)和腦脊液14-3-3蛋白等檢查綜合判定。sCJD早期因缺乏特異性診斷癥狀，診斷較為困難。近年來(lái)其診斷在頭顱MRI影像上取得很大進(jìn)展，即DWI序列上所見廣泛皮層或深部灰質(zhì)核團(tuán)異常信號(hào)[2-3]。本研究回顧性分析了25例臨床診斷的sCJD病例頭顱MRI異常情況，探討其對(duì)sCJD診斷的意義。

1 資料與方法

1．1研究對(duì)象回顧性分析2012-01-2018-01 在河南省人民醫(yī)院(鄭州大學(xué)人民醫(yī)院)診治的25例sCJD患者的臨床資料。25例sCJD患者中，男13例，女12例；起病年齡35～76(57.4±9.4)歲。所有患者均為河南省內(nèi)漢族患者，均無(wú)朊蛋白病家族史。sCJD診斷標(biāo)準(zhǔn)參考國(guó)家疾控中心推薦的朊蛋白病診斷標(biāo)準(zhǔn)草案，符合臨床診斷層級(jí)，即“很可能的sCJD”。(1)病史：具有進(jìn)行性癡呆癥狀，常規(guī)檢查排除其他疾病。(2)具備至少兩項(xiàng)以下臨床癥候：a)視覺和或小腦功能障礙；b)無(wú)動(dòng)性緘默；c)錐體系和或錐體外系異常；d)肌陣攣。(3)以下三種輔助檢查至少一項(xiàng)陽(yáng)性：a)腦電圖見周期性尖慢復(fù)合波；b)頭顱磁共振DWI或FLAIR序列見殼核/尾狀核異常高信號(hào)，或兩個(gè)以上皮層的高信號(hào) “緞帶征”；c)腦脊液14-3-3蛋白陽(yáng)性。腦脊液14-3-3蛋白和朊蛋白基因(RPNP)篩查的實(shí)驗(yàn)室檢查送至國(guó)家疾控中心朊病毒研究室完成，具體方法同之前報(bào)道[4]。

1．2研究?jī)?nèi)容本研究所有病人均接受頭顱MR檢查。MR掃描使用3T 西門子或通用超導(dǎo)MR掃描儀。掃描序列包含軸位T1WI、T2WI、DWI、ADC、FLAIR和T1增強(qiáng)序列。T2WI序列TR/TE 3 500/100 ms。T1WI序列TR/TE 400/15 ms。DWI序列TR/TE/NEX 5 000 ms/98 ms/1，包括高低b值(b=0；1 000 s/mm2)。FLAIR序列TR/TE/TI 10 000/170/2 200 ms。掃描層厚為5mm，矩陣128×128，視野230×230。

對(duì)所有患者的頭顱MR進(jìn)行以下分析統(tǒng)計(jì)：(1) MRI異常信號(hào)在不同序列上顯示情況：包括DWI高信號(hào)、FLAIR高信號(hào)、DWI+FLAIR均高信號(hào)、ADC低信號(hào)的出現(xiàn)率。(2)受累部位分析：參考相關(guān)文獻(xiàn)，按三種受累模式進(jìn)行統(tǒng)計(jì)：即皮層和基底節(jié)同時(shí)受累、僅皮層單獨(dú)受累及僅基底結(jié)區(qū)域受累。計(jì)算各種受累模式的發(fā)生率。其中基底節(jié)區(qū)域受累又細(xì)化為尾狀核和豆?fàn)詈耸芾?、單?dú)尾狀核受累和尾狀核+豆?fàn)詈?丘腦同時(shí)受累。(3)其他特征：包括病灶對(duì)稱性、有無(wú)強(qiáng)化效應(yīng)、皮層肥大和皮質(zhì)萎縮。

2 結(jié)果

2．1臨床表現(xiàn)25例sCJD病人中，快速進(jìn)展性癡呆者23例(92%)，無(wú)動(dòng)性緘默12例(48%)，視覺異常和或小腦共濟(jì)失調(diào)19例(76%)，肌陣攣12例(48%)，錐體系和或錐外表現(xiàn)19例(76%)。25例sCJD患者中，頭顱MR陽(yáng)性者24例，陽(yáng)性率96%。腦電圖陽(yáng)性者13例，陽(yáng)性率52%。腦脊液14-3-3蛋白陽(yáng)性者15例，陽(yáng)性率60%。所有sCJD患者均完善PRNP基因檢測(cè)，均未發(fā)現(xiàn)致病突變，第129位氨基酸多態(tài)性均為M/M純合子。25例患者均較快死亡，生存期2～26(7.6±5.4)個(gè)月。

2．2頭顱MRI異常本組25例sCJD患者中，頭顱MRI異常者24例，陽(yáng)性率96%。具體分析如下。(1)MRI不同序列上異常信號(hào)的出現(xiàn)率：DWI高信號(hào)者24例(96%)，F(xiàn)LAIR高信號(hào)者14例(56%)，DWI+FLAIR均高信號(hào)者14例(56%)，ADC低信號(hào)者20例(80%)。(2)受累部位分布：皮層+基底節(jié)共同受累者12例，占比48%；皮層單獨(dú)受累者13例，占比52%；基底節(jié)區(qū)域單獨(dú)受累者0例?；坠?jié)受累區(qū)域詳細(xì)分布：尾狀核+殼核共同受累者5例，占所有MRI陽(yáng)性病人的20%；單獨(dú)尾狀核受累6例，占比24%；尾狀核殼核丘腦組合受累最少，僅1例，占比4%(見圖1)。(3)皮層受累數(shù)量統(tǒng)計(jì)：根據(jù)既往文獻(xiàn)，本研究把腦皮層劃分為5個(gè)區(qū)域，每個(gè)區(qū)域均雙側(cè)統(tǒng)計(jì)，即雙側(cè)頂葉、顳葉、枕葉、額葉和扣帶回/島葉。24例MRI陽(yáng)性的sCJD患者共201個(gè)皮層分區(qū)受累。包括頂葉受累37個(gè)，額葉43個(gè)，枕葉39個(gè)，顳葉40個(gè)，島/扣42個(gè)。每例病人平均8.4個(gè)皮層區(qū)受累，可見皮層病變的廣泛性、彌漫性。而各腦皮層區(qū)的受累上未見顯著差異。(4)其他影像指標(biāo)：皮層肥大征：本研究提出一種新的少見的MRI異常--皮層肥大征。即 T2WI相上，受累皮層同時(shí)出現(xiàn)腫脹、模糊、高信號(hào)(見圖2)。7例病人出現(xiàn)該征，陽(yáng)性率28%。對(duì)稱性情況：68%的患者表現(xiàn)為皮層/基底節(jié)非對(duì)稱受累。腦萎縮：39%的病例出現(xiàn)腦萎縮。強(qiáng)化情況：所有患者均無(wú)T1強(qiáng)化效應(yīng)。

3 討論

1998年世界衛(wèi)生組織提出的sCJD診斷標(biāo)準(zhǔn)其輔助檢查主要參考腦脊液14-3-3蛋白或EEG。隨著影像技術(shù)的發(fā)展，頭顱MRI在sCJD診斷中取得重要突破。尤其是DWI序列上所見的多個(gè)皮層或深部灰質(zhì)核團(tuán)異常信號(hào)對(duì)于sCJD診斷價(jià)值極大。典型的MRI影像學(xué)異常包括：(1)大腦皮質(zhì)廣泛的對(duì)稱或不對(duì)稱DWI高信號(hào)，稱為“花邊征”或“緞帶征”；(2)基底節(jié)區(qū)域DWI高信號(hào)，豆?fàn)詈俗铋L(zhǎng)受累，一般不累及丘腦。DWI高信號(hào)區(qū)域?qū)?yīng)ADC序列通常為低信號(hào)，提示彌散障礙。國(guó)外眾多研究發(fā)現(xiàn)，DWI敏感性約為92%～96%，特異性93%左右[2-3，5-8]。本組25例sCJD病例中，僅1例為MRI陰性，MRI陽(yáng)性率達(dá)96%。其中DWI陽(yáng)性率最高，為96%，F(xiàn)LAIR陽(yáng)性率較DWI低，為56%。ADC與DWI序列陽(yáng)性率

圖1 典型sCJD患者頭顱MR影像信號(hào)異常及病灶分布示例 A、B：為一48歲女性sCJD患者頭顱MR-DWI成像，可見額頂顳枕島葉及尾狀核、殼核的廣泛異常高信號(hào)，病變?yōu)樽髠?cè)優(yōu)勢(shì)，呈現(xiàn)皮層+基底節(jié)受累模式；C、D：為一53歲女性sCJD患者，可見額頂島扣帶回的異常高信號(hào)，伴尾狀核、殼核、丘腦異常信號(hào)，病變基本對(duì)稱，該病例為此組中唯一出現(xiàn)丘腦影像學(xué)異常的病人Figure 1 A indicate the brain MRI-DWI imaging of a 48 year old female sCJD patient．A、B：Bnormal high signal were seen on frontal-parietal-temporal-occipital-insular lobe，basal ganglia．The lesions are dominant on the left side，showing the cortex and basal ganglia involvement pattern．C、D：Indicate the MRI-DWI in a 53 year old female sCJD patient．Abnormal high signal were seen in the frontal-parietal-insular lobe and in the caudate nucleus，putamen nucleus and thalamus．The lesions are basically symmetrical．This case is the only one in this group with abnormal thalamus imaging

圖2 皮層肥大征(1) A、B：示一sCJD患者T2WI序列上額葉皮層肥大、模糊、高信號(hào)(白色箭頭)，而其他序列并不明顯；C、D：為T1WI序列Figure 2 Cortical hypertrophy sign (1) A，B：T2WI sequence show the frontal cortex hypertrophy，hyperintensity，and blurring．These sign was not obvious on other sequence．C，D：is the T1WI sequence

圖3 皮層肥大征(2) A、B：為DWI序列；C、D：為FLAIR序列Figure 3 Cortical hypertrophy sign (2) A，B：is the DWI sequence，and；C，D：is the FLAIR sequence

較為接近，為80%。與DWI相比，F(xiàn)LAIR和T2WI相敏感性較低，且DWI所見病灶可以早于臨床癥狀發(fā)生[9-11]。少數(shù)病人皮層DWI陽(yáng)性，而ADC圖陰性，可能的解釋是渦電流失真現(xiàn)象或肉眼分析ADC影像辨別力差[12]。在受累部位分布上，皮層+基底節(jié)共同受累和皮層單獨(dú)受累各占48%、52%，無(wú)單獨(dú)基底節(jié)受累者。這與國(guó)外研究結(jié)果基本一致，提示僅有基底節(jié)受累的對(duì)稱或不對(duì)稱病變，診斷sCJD要慎重[13-14]?；坠?jié)區(qū)域尾狀核+殼核共同受累者占所有MRI陽(yáng)性病人的20%，單獨(dú)尾狀核受累者占比24%。還有1例表現(xiàn)為尾狀核+殼核+丘腦受累。雖然多數(shù)病人都有小腦癥狀，但MRI上一般陰性[15]。本研究中MRI所示皮層病灶以非對(duì)稱性受累為主，提示對(duì)稱性皮層類似病變要考慮其他鑒別診斷[16]。既往國(guó)外研究認(rèn)為，丘腦枕部及背內(nèi)側(cè)受累(曲棍球征)為變異型CJD(vCJD)的特征性表現(xiàn)，且有助于和sCJD鑒別[1，17]，但本研究中有1例病人MRI上丘腦受累，查閱文獻(xiàn)，國(guó)外僅有少數(shù)幾例類似報(bào)道，提示sCJD中丘腦受累十分罕見[5，17-19]。

對(duì)于sCJD，相比DWI序列，T2WI序列較難發(fā)現(xiàn)皮層或基底節(jié)病變。在仔細(xì)回顧本組病人T2WI序列后，發(fā)現(xiàn)少數(shù)病人T2WI相上可見受累皮層高信號(hào)、腫脹、模糊，在FLAIR上腫脹常不明顯，對(duì)其命名為皮層肥大征。本組病人皮層肥大征陽(yáng)性率為28%，多出現(xiàn)在早中期。皮層肥大(或假肥大)具體成因不明，我們推測(cè)可能對(duì)應(yīng)病理上的為空泡形成(海綿狀改變)[20-21]。

先前WHO制定的sCJD診斷標(biāo)準(zhǔn)過于依賴腦脊液14-3-3蛋白或EEG。隨著頭顱MRI研究的深入，2011年的UCSF標(biāo)準(zhǔn)和2009年歐洲MRI-CJD診斷標(biāo)準(zhǔn)更加強(qiáng)調(diào)MRI的診斷價(jià)值，尤其是DWI-MRI在sCJD早期診斷中的價(jià)值。而14-3-3與EEG的地位則弱化[22-25]。在頭顱MR的要求上，歐洲MRI-CJD標(biāo)準(zhǔn)與UCSF標(biāo)準(zhǔn)也有一些差別。歐洲MRI-CJD標(biāo)準(zhǔn)對(duì)皮層病灶區(qū)域要求更嚴(yán)格，僅納入枕頂顳皮層，因?yàn)檎Ｈ祟~葉邊緣等部位也常會(huì)出現(xiàn)彌散偽影。歐洲MRI-CJD標(biāo)準(zhǔn)允許單獨(dú)FLAIR相信號(hào)異常，但UCSF標(biāo)準(zhǔn)首先要求DWI陽(yáng)性，因DWI對(duì)于診斷CJD要比FLAIR敏感。很多代謝性及中毒性疾病，都可以在FLAIR上呈現(xiàn)基底節(jié)對(duì)稱性異常[3，7，26]。僅FLAIR陽(yáng)性容易引起誤診。

本研究提示，頭顱MRI異常在sCJD診斷中具有重要價(jià)值。頭顱MR表現(xiàn)上，DWI序列最為敏感，病灶模式以單獨(dú)皮層和皮層/基底節(jié)共同受累為主。中國(guó)sCJD病人中皮層假肥大征和丘腦受累，值得進(jìn)一步觀察研究。