雷?？?，李小升，龍波，李祿椿，羅敏，王璐璐，趙玉蘭，周宏，劉海霞，張維

0 引言

惡性腫瘤是常見的慢性疾病，惡性腫瘤合并靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism,VTE）患者的發(fā)病率高達(dá)20%，是惡性腫瘤患者死亡的常見原因，僅次于惡性腫瘤本身，VTE也是導(dǎo)致惡性腫瘤患者疾病進(jìn)展的重要因素[1]。VTE包括深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis,DVT）和肺血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism,PTE）。歐洲每年VTE致死例數(shù)為交通意外、前列腺癌、乳腺癌和艾滋病致死例數(shù)之和的兩倍多[2]。在美國，VTE的發(fā)病率從2002年的317/105增長到2006年的422/105，發(fā)病率增長33.1%[3]。我國的流行病學(xué)資料顯示，在ICU、腦卒中及心血管疾病患者中，VTE患病率分別為27.0%、21.7%和4.0%[4]。與健康人群相比，惡性腫瘤患者發(fā)生VTE的危險(xiǎn)性增加4～7倍，發(fā)生VTE的惡性腫瘤患者的死亡率增加約7倍[5]。惡性腫瘤患者一旦并發(fā)VTE，導(dǎo)致病情復(fù)雜化，給腫瘤的治療帶來更大的困難，不僅會(huì)影響后續(xù)手術(shù)、化療、放療等一系列治療方案，而且會(huì)增加住院天數(shù)和治療費(fèi)用，導(dǎo)致疾病負(fù)擔(dān)過大，對患者的生存時(shí)間及生存質(zhì)量造成嚴(yán)重不良影響[6]。同時(shí)也是醫(yī)院非預(yù)期死亡的重要原因，已經(jīng)成為醫(yī)院管理者和臨床醫(yī)務(wù)人員面臨的嚴(yán)峻問題[7]。本研究探討惡性腫瘤與VTE的關(guān)系，旨在為惡性腫瘤合并VTE的防治措施的制定提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

本研究回顧性收集2014年1月—2018年12月醫(yī)院信息系統(tǒng)中收治的11 620例新發(fā)惡性腫瘤住院患者臨床病理資料。

1.2 方法

1.2.1 研究對象篩選標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）首次確診的惡性腫瘤患者和原位腫瘤患者（ICD-10編碼為C00-C97以及D00-D89）；（2）年齡≥18歲；（3）DVT經(jīng)彩色多普勒超聲檢查診斷；（4）符合肺血栓栓塞癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）非惡性腫瘤患者；（2）入院前在其他醫(yī)院已經(jīng)確診并治療的惡性腫瘤患者或已經(jīng)診斷為VTE的患者；（3）未確定診斷離院患者；（4）重復(fù)住院入組的患者。本研究符合《赫爾辛基宣言》的要求，研究數(shù)據(jù)庫已刪除患者個(gè)人隱私信息。

1.2.2 資料收集及整理 通過醫(yī)院醫(yī)療大數(shù)據(jù)信息平臺系統(tǒng)提取患者人口學(xué)特征（性別、年齡等）、在院治療（臨床分期、惡性腫瘤種類、住院治療方式等）以及生存隨訪等相關(guān)信息。通過按照國際疾病分類（International Classification of Diseases,ICD）編碼分類原則第十版進(jìn)行分類。

1.2.3 資料質(zhì)控 所有病歷的審核均由病案室編碼員完成。院內(nèi)定期組織資格專家隨機(jī)抽取編碼員的部分病歷進(jìn)行考核，考核不合格者將停止編碼工作，保證編碼數(shù)據(jù)的正確性。

1.2.4 隨訪 采用電話及門診或住院復(fù)查等方式進(jìn)行隨訪，了解患者生存情況。利用主動(dòng)隨訪和被動(dòng)隨訪相結(jié)合的方式獲取患者的生存結(jié)局信息。隨訪截止時(shí)間為2018年12月。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行整理分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)（%）表示，采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，采用Kaplan-Meier法計(jì)算生存率；生存分析采用Log rank檢驗(yàn)和比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型（Cox模型）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，采用GraphPad Prism8.0繪制生存曲線，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況

本研究共收集了11 620例新發(fā)惡性腫瘤患者資料，平均年齡61.17±12.52歲，年齡范圍18～99歲；3 038例患者未獲取TNM分期信息，其中81例為合并VTE患者。

385例（3.31%）患者住院期間合并VTE，其中DVT患者345例（89.61%），PTE患者26例（6.75%），DVT+PTE患者14例（3.64%）。結(jié)果顯示不同年齡段的患者合并VTE的比例差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，患者年齡越大，合并VTE的比例越高；男性患者合并VTE的比例高于女性患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

2.2 合并VTE的腫瘤患者臨床情況

385例合并VTE的腫瘤患者中，合并比例最大的是惡性淋巴瘤，達(dá)到4.78%，其次是結(jié)直腸癌和乳腺癌，分別為4.40%和4.08%，然后是胃癌（3.72%）和肺癌（3.57%），目前尚未發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌患者合并VTE，肝癌患者合并VTE的比例也較少，僅0.95%。

從治療方式可以看出：手術(shù)+放療+化療的患者合并VTE的比例最大（5.77%），聯(lián)合治療的患者總體比單一治療方式發(fā)生VTE的比例高，單一化療的患者比單一放療和手術(shù)治療的合并VTE的比例要高。

表1 惡性腫瘤合并VTE患者的基本資料Table 1 Basic data of cancer patients with VTE

不同TNM分期患者合并VTE的比例差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且分期越晚的患者合并VTE的比例越高，其中Ⅳ期患者合并VTE的比例達(dá)到4.53%，見表2。

2.3 合并VTE的腫瘤患者生存情況

385例VTE患者中獲得隨訪生存信息的311例（63例患者未獲取TNM分期信息），其中死亡98例（22例未獲取TNM分期信息），平均年齡63.40±11.28歲。

311例合并VTE患者的單因素分析結(jié)果顯示：不同年齡段、性別、TNM分期、治療方式的患者預(yù)后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表3。

隨訪結(jié)果顯示患者中位生存時(shí)間為17.90月（95%CI:10.21～25.59），1、3、5年生存率分別為51.89%、37.76%、18.88%，見圖1A。與未合并VTE的患者（1、3、5年生存率分別為62.48%、40.41%、22.87%）相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.151,P=0.042）。Cox回歸模型多因素分析結(jié)果顯示：年齡、性別、TNM分期是影響腫瘤合并VTE患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其中＞55歲患者死亡風(fēng)險(xiǎn)是≤55歲患者的2.22倍，女性患者死亡風(fēng)險(xiǎn)是男性患者的0.59倍，Ⅳ期患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是Ⅰ～Ⅲ期患者的3.68倍，見圖1B～D。

3 討論

3.1 VTE總體發(fā)生率

近年來，惡性腫瘤的發(fā)病率不斷上升，2018年全球預(yù)計(jì)有1 810萬癌癥新發(fā)病例和960萬癌癥死亡病例[9]。自2010年以來，中國惡性腫瘤成為主要的致死原因，并且發(fā)病率和死亡率呈上升趨勢。惡性腫瘤早已成為我國重要的公共衛(wèi)生問題之一。國家癌癥中心最新研究報(bào)告指出，2015年全國惡性腫瘤發(fā)病約392.9萬例，死亡約233.8萬例[10]。VTE是惡性腫瘤常見的并發(fā)癥之一，是導(dǎo)致惡性腫瘤患者的重要死因之一，發(fā)生率達(dá)到2.4%～20%[11-12]。本研究結(jié)果顯示患者合并VTE的發(fā)生率為3.31%，與其他研究報(bào)道結(jié)論基本一致。

表2 惡性腫瘤合并VTE患者的臨床資料Table 2 Clinical data of cancer patients with VTE

3.2 VTE危險(xiǎn)因素分析

惡性腫瘤并發(fā)VTE的危險(xiǎn)因素較多，總體來說分為三大部分，即患者相關(guān)性因素、腫瘤相關(guān)性因素和治療相關(guān)性因素?；颊呦嚓P(guān)危險(xiǎn)因素主要包括年齡、性別、種族等。本研究顯示不同年齡、性別的患者VTE發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。李鑫寶等[13]研究報(bào)道年齡越大，VTE發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)越高，單因素分析提示高齡（P=0.043）等是VTE事件的高危險(xiǎn)因素。有研究提示，年齡與VTE的關(guān)系可能與其他促凝易栓因素有關(guān)[12]：患者年齡越大，血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的促凝物質(zhì)也會(huì)隨之增加，但是抗栓物質(zhì)卻會(huì)減少；另外，年齡越大的患者血小板的性質(zhì)會(huì)發(fā)生改變，血小板上腎上腺素受體會(huì)增加，使血小板對腎上腺素等誘導(dǎo)劑的反應(yīng)性增強(qiáng)；且年齡越大的患者纖溶性也會(huì)降低。

表3 惡性腫瘤合并VTE患者的生存狀況Table 3 Survival state of cancer patients with VTE

圖1 惡性腫瘤合并VTE患者的生存曲線圖Figure 1 Survival curves of cancer patients with VTE

Douketis等[14]研究報(bào)道性別與VTE再發(fā)生率的關(guān)聯(lián)，對2 554例曾經(jīng)發(fā)生過VTE的患者進(jìn)行追蹤隨訪3年，發(fā)現(xiàn)女性患者VTE的再發(fā)生率明顯低于男性患者，分別為9.1%、19.7%，與本研究結(jié)果基本一致。這可能與不同性別的患者生活習(xí)慣如吸煙、飲酒以及運(yùn)動(dòng)方式等因素有關(guān)。國外還有研究報(bào)道顯示VTE的發(fā)生與種族有一定的關(guān)系，提示與遺傳及環(huán)境等因素有關(guān)[15]。本研究結(jié)果顯示不同民族和婚姻狀況的VTE發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

惡性腫瘤種類與VTE發(fā)生有相關(guān)性，有研究報(bào)道20%～30%初次發(fā)生VTE的患者和腫瘤有一定關(guān)系[8]。目前關(guān)于不同種類發(fā)生VTE率報(bào)道結(jié)論均不一致。Horsted等用Meta分析方法進(jìn)行研究，結(jié)果顯示胰腺癌、腦癌、肺癌、血液腫瘤、結(jié)直腸癌VTE的發(fā)生率較高[16]；Chew等研究顯示肝癌、胰腺癌、肺癌、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤、腎癌等惡性腫瘤是臨床上導(dǎo)致VTE的常見腫瘤類型[17]；喬力松等研究報(bào)道肺癌、消化系統(tǒng)惡性腫瘤、泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤是并發(fā)VTE高的惡性腫瘤[18]。這些差異可能與不同研究納入的目標(biāo)人群在不同地區(qū)發(fā)病率不一致有關(guān)。本研究結(jié)果顯示高發(fā)VTE的癌癥依次為惡性淋巴瘤、結(jié)直腸癌、乳腺癌、胃癌及肺癌。

腫瘤治療過程中會(huì)給其他器官功能造成一定程度上的損傷，尤其是心臟。不同的治療方式與VTE的發(fā)生關(guān)系非常密切，有研究證明腫瘤患者術(shù)后VTE的發(fā)生率為非手術(shù)患者的20倍左右[19]；Huang等研究報(bào)道化療患者VTE的發(fā)病率為10.5%，未化療的僅8.6%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[20]；本研究結(jié)果也顯示經(jīng)過化療的患者VTE發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)較高，與其他研究結(jié)論基本一致。有研究報(bào)道化療增加VTE發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的原因可能與患者血管壁急性損傷及凝血抑制物的減少等有關(guān)[21]。本研究結(jié)果顯示Ⅳ期患者發(fā)生VTE的比例最高，與文獻(xiàn)報(bào)道研究結(jié)論基本一致。這可能與晚期腫瘤患者身體狀況、活動(dòng)量以及營養(yǎng)狀況等因素有關(guān)[22]。

3.3 VTE預(yù)防重要性

臨床上，腫瘤和心血管疾病具有共同的發(fā)病基礎(chǔ)。腫瘤患者合并VTE后，不但會(huì)增加治療難度，而且會(huì)嚴(yán)重影響患者的生存生活質(zhì)量。本研究隨訪結(jié)果顯示合并VTE的患者5年生存率明顯低于未合并的患者。惡性腫瘤患者一旦并發(fā)VTE，導(dǎo)致病情復(fù)雜化，給腫瘤的治療帶來更大的困難，不僅會(huì)影響其后續(xù)手術(shù)、化療、放療等一系列治療方案，而且會(huì)增加住院天數(shù)和治療費(fèi)用，導(dǎo)致疾病負(fù)擔(dān)過大，且易使患者產(chǎn)生焦慮、抑郁等不良情緒，對患者的生存時(shí)間及生存質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重不良影響，臨床上也非常重視腫瘤相關(guān)VTE的預(yù)防與治療。腫瘤心臟病學(xué)作為國際上一門新興的交叉學(xué)科，近年來得到腫瘤學(xué)和心血管病學(xué)領(lǐng)域越來越多的關(guān)注。國內(nèi)也成立了相關(guān)專家委員會(huì)，發(fā)布了腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防與治療等各種指南。因此，腫瘤與心血管領(lǐng)域的專家如何高效協(xié)作、在延長腫瘤患者生存時(shí)間的同時(shí)減少患者心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，是后期研究的重點(diǎn)方向。