陳夢雪，桑楠，葛獻，陳嘉希，黃倩，李學(xué)良

0 引言

食管癌（esophageal cancer,EC）是全球發(fā)病率位列第八，死亡率第六位的癌癥。我國是食管癌的高發(fā)國家[1]。食管癌主要分為兩種類型：食管鱗狀細胞癌（esophageal squamous cell carcinoma,ESCC）和食管腺癌（esophageal adenocarcinoma,EA），我國以ESCC為主[1]。表淺型食管癌（superficial esophageal cancer,SEC）指的是局限于黏膜層和黏膜下層、無論有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的食管癌[2]。由于早期缺乏特異性癥狀，食管癌在確診時已屬于晚期，確診后的EC患者總體5年生存率僅15%～25%[3]。因此，為了改善食管癌患者的預(yù)后和生存，早期診斷、早期治療是食管癌的主要防控措施。Oyama等從2000年開始將內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection,ESD）引入早期食管癌的治療[4]。經(jīng)過多年的發(fā)展，ESD治療SEC已日趨成熟。它是一種微創(chuàng)治療，在有適應(yīng)證的患者中具有很好的療效，可以獲得比開放手術(shù)更好的安全性和術(shù)后生活質(zhì)量[5]。然而，ESD治療也存在缺陷。絕大多數(shù)ESD是治愈性切除，但也有部分患者術(shù)后為非治愈性切除。因此，了解導(dǎo)致ESD非治愈性切除的危險因素，有助于今后為SEC患者選擇較理想的治療方法。本研究對導(dǎo)致非治愈性切除的SEC患者行危險因素分析，并評估非治愈性切除之后接受不同治療患者的預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集2010年6月—2017年4月在江蘇省人民醫(yī)院行食管ESD治療、術(shù)后病理證實為SEC的207例患者（214處病變部位）的臨床資料及相關(guān)檢查結(jié)果，其中7例患者有2處病變部位。生存期為手術(shù)日至死亡日期或隨訪終點，隨訪截至2018年10月。其中男146例，女61例；年齡（62.65±7.36）歲。所有病例治療前均行超聲內(nèi)鏡（endoscopic ultrasound,EUS）檢查，確認病變位于黏膜層，最深不超過黏膜下層。所有病例均經(jīng)胸腹部CT檢查初步排除局部和全身淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

納入標準：（1）絕對適應(yīng)證：病變局限于上皮層或黏膜固有層（M1、M2）；（2）相對適應(yīng)證：排除淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況下，病變局限于黏膜肌層或黏膜下淺層（M3、SM1）[2]；（3）姑息性治療：病變浸潤深度超過SM1、心肺功能差的高齡患者以及拒絕手術(shù)者，ESD術(shù)后輔以放療者。

排除標準：（1）有淋巴管、血管浸潤和轉(zhuǎn)移的患者；（2）有嚴重心肺功能疾病者；（3）有全身麻醉及內(nèi)鏡操作禁忌證者。

服用抗凝劑的患者，治療前1周需停用。術(shù)前檢查血尿糞三大常規(guī)、生化、凝血功能、輸血前八項（乙肝五項加HIV、HCV及梅毒）等，指標均未見明顯異常。治療前禁食8～10 h。治療前告知手術(shù)風(fēng)險，簽署知情同意書。由經(jīng)驗豐富的內(nèi)鏡醫(yī)師行ESD治療。

1.2 治療方法

1.2.1 手術(shù)方法 患者采用全身麻醉，予碘染，顯示病灶邊界。病灶周邊氬氣標記，基底部注射0.9%氯化鈉溶液+靛胭脂+腎上腺素，病灶抬舉征良好或欠佳。鉤刀切開病灶邊緣，絕緣頭電切（insulated tip,IT）刀逐步分離病灶，完整或分塊切除病灶。

1.2.2 評價標準 整塊切除指的是完整大塊切除。完全切除指的是在整塊切除的基礎(chǔ)上，水平切緣及基底切緣均為陰性。治愈性切除標準：（1）整塊切除；（2）水平切緣及基底切緣均為陰性；（3）黏膜下浸潤深度不超過200 μm；（4）無脈管浸潤；（5）組織學(xué)類型為高、中分化。不能滿足以上條件者納為非治愈性切除[2]。

1.2.3 術(shù)后隨訪 治療后第3、6、12月復(fù)查胃鏡，以后每年復(fù)查胃鏡，必要時進行活檢。對于非治愈性切除患者，常規(guī)進行瘢痕活檢。如發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)或殘留病灶，予以再次行ESD或放化療或外科開放性手術(shù)治療 。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)采用SPSS25.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，在具有獨立性的組間比較連續(xù)變量樣本采用t檢驗；分類變量使用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。構(gòu)建多變量邏輯回歸模型，以確定非治愈性切除的危險因子。使用Kaplan-Meier法行長期生存分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ESD治療后的結(jié)果及并發(fā)癥

全組患者平均手術(shù)時間（81.06±46.53）min。整塊切除率89.25%（191/214），完整切除率80.84%（173/214），非治愈性切除率29.91%（64/214），切除標本最大長徑 110 mm。出血發(fā)生率為1.9%（4/214），穿孔發(fā)生率為3%（7/214），所有不良事件均保守處理后得到有效控制。

2.2 非治愈性切除的短期結(jié)局及危險因素分析

2.2.1 ESD后患者治療情況 64處病變部位（63例患者）經(jīng)ESD導(dǎo)致非治愈性切除，其中25例接受食管癌根治術(shù)，12例接受放化療，其余26例患者（27處病變部位）未追加其他額外治療，定期復(fù)查。

2.2.2 導(dǎo)致非治愈性切除的危險因素 214處表淺型食管癌病變部位臨床特征及導(dǎo)致ESD非治愈性切除危險的單因素分析結(jié)果見表1。單因素分析結(jié)果顯示：年齡較大、女性、腫瘤尺寸較大、術(shù)時病灶抬舉欠佳和手術(shù)時間較長與導(dǎo)致非治愈性切除相關(guān)（P＜0.05）。多因素分析結(jié)果顯示：女性（P=0.016）、腫瘤長徑≥50 mm（P=0.009）和術(shù)時病灶抬舉欠佳（P=0.019）是導(dǎo)致非治愈性切除的危險因素，見表2。

2.3 非治愈性切除與治愈性切除總生存期比較

207例SEC患者經(jīng)ESD治療后最短隨訪時間為15月，最長隨訪時間達102月，中位隨訪48月。與治愈性切除組相比，非治愈性切除組患者的生存期顯著縮短（χ2=5.966,P=0.015），見圖1。

2.4 非治愈性切除后不同治療方法處理的患者無癌生存期比較

26例未追加其他治療的患者與25例追加食管癌根治術(shù)組和12例放化療組的患者比較，長期無癌生存期差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.006,P=0.605），見圖2。

表1 214個表淺型食管癌病變部位經(jīng)內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)導(dǎo)致非治愈性切除的單因素分析Table 1 Univariate analysis of non-curative resection after ESD in 214 SEC lesions

表2 214處表淺型食管癌病變部位經(jīng)內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)導(dǎo)致非治愈性切除多因素分析Table 2 Multivariate analysis of non-curative resection after ESD in 214 SEC lesions

2.5 未追加其他治療的非治愈性切除患者非治愈原因分析

26例未追加其他治療的非治愈性切除患者，隨訪期間共有11例復(fù)發(fā)，結(jié)果見表3，部分病例包含多個非治愈性切除因素。

11例復(fù)發(fā)的患者中，均無浸潤深度＞200 μm的患者，見表4。

圖1 治愈性和非治愈性切除患者總體生存分析Figure 1 Overall survival of SEC patients with curative and non-curative resection

圖2 非治愈性切除患者追加食管癌根治術(shù)、放化療和及未追加其他治療的無癌生存分析Figure 2 Cancer-free survival of SEC patients with noncurative resection in three groups

表3 26例未追加其他額外治療患者的非治愈切除因素Table 3 Non-curative resection factors in 26 patients without additional treatment

表4 未追加其他治療的11例復(fù)發(fā)患者的非治愈性切除因素Table 4 Non-curative resection factors in 11 recurrent patients without additional treatment

2.6 SEC患者復(fù)發(fā)率、生存率及死亡率情況

隨訪期間，共有22例患者死亡，死亡率10.63%（22/207）。其中2例胰腺癌死亡、1例膽管癌死亡、1例胃癌死亡、3例自然死亡、15例食管癌復(fù)發(fā)出現(xiàn)多處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移后死亡。共32例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率15.46%（32/207）。

非治愈性切除組中，11例死亡，其中9例因食管癌復(fù)發(fā)死亡，1例胰腺癌死亡，1例自然，死亡率17.46%（11/63）。非治愈性切除組中有18例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率28.57%（18/63）。207例患者的生存率、死亡率、復(fù)發(fā)率見表5。

表5 非治愈及治愈性切除復(fù)發(fā)率、生存率及死亡率詳值 (%)Table 5 Recurrence rate,survival rate and mortality rate of non-curative and curative resection (%)

207位SEC患者中，非治愈性切除組復(fù)發(fā)率28.57%（18/63），治愈性切除組復(fù)發(fā)率9.72%（14/144），兩組復(fù)發(fā)率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.00），說明非治愈性切除組的復(fù)發(fā)率高于治愈性切除組。207位SEC的患者中，非治愈性切除組死亡率17.46%（11/63），治愈性切除組死亡率7.64%（11/144），兩組死亡率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.04），說明非治愈性切除組的死亡率高于治愈性切除組。進一步按梯度劃分為≥5年、3～5年、≤3年，只有3～5年組的非治愈性切除和治愈性切除組的復(fù)發(fā)率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.028），其余時間梯度的復(fù)發(fā)率、死亡率差異均無統(tǒng)計意義（均P＞0.05）。

3 討論

隨著新型內(nèi)鏡技術(shù)的應(yīng)用和普及，食管病變的檢出率逐漸增加[6]。盡管開放性手術(shù)可以根治SEC，但并發(fā)癥的發(fā)生率高。隨著內(nèi)鏡治療技術(shù)的日趨成熟，在無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況下，ESD可以有效的切除局限于黏膜下淺層以上的食管病變組織，避免開放性手術(shù)后的并發(fā)癥及創(chuàng)傷。目前ESD已發(fā)展成為SEC的重要治療方式[7]。

本研究發(fā)現(xiàn)，單因素分析中，年齡較大、女性、腫瘤尺寸較大、術(shù)時病灶抬舉欠佳和手術(shù)時間較長與非治愈性切除相關(guān)。多因素分析表明，女性、腫瘤長徑≥50 mm和術(shù)時病灶抬舉欠佳是非治愈性切除的獨立危險因素。年齡與非治愈性切除的關(guān)聯(lián)可能是由選擇偏倚引起的[8]，因為年齡較大的患者手術(shù)風(fēng)險較高，更傾向于選擇內(nèi)鏡下治療。本研究中男女發(fā)病比例2.43:1，與之前研究相似[9]，Libanio等研究表明，男性與治療失敗相關(guān)[8]，與本研究結(jié)果相反。未來仍需擴大樣本量來證明性別是否與非治愈性切除相關(guān)。本研究結(jié)果顯示的腫瘤大小與非治愈性切除有關(guān)，可能是尺寸較大的病變組織，增加了剝離的難度。有研究表明，非治愈性切除的可能性隨著腫瘤大小的增加而增加[10]。本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)時病灶抬舉欠佳也可能導(dǎo)致非治愈性切除，這可能由于腫瘤基底部與周圍黏膜層粘連，致使病灶不易剝離。本研究認為較長的手術(shù)時間可能是非治愈性切除的風(fēng)險因素，這可能因為較長的手術(shù)時間通常提示病變更為嚴重，手術(shù)切除更加困難。分析造成非治愈性切除的危險因素有助于患者選擇較理想的治療方法。

分析26例未追加其他治療的非治愈性切除的患者資料發(fā)現(xiàn)，存活超過3年的患者均無基底切緣陽性、浸潤黏膜下層深度均未超過200 μm以及均未出現(xiàn)脈管內(nèi)癌栓等。這26例患者中11例復(fù)發(fā)，分析復(fù)發(fā)患者資料，發(fā)現(xiàn)超過3年無癌生存的患者均無基底切緣陽性以及脈管內(nèi)癌栓等。這也提示基底切緣陽性以及脈管內(nèi)癌栓為非治愈性切除相對危險的因素，這類患者3年內(nèi)易復(fù)發(fā)。

未追加其他治療的非治愈性切除的11例復(fù)發(fā)患者均未見浸潤黏膜下層深度超過200 μm，既往研究表明，浸潤深度超過200 μm具有較高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率，建議追加治療[2,11]。而本研究發(fā)現(xiàn)，若患者只存在術(shù)后浸潤黏膜下層深度超過200 μm、分塊切除這兩項非治愈性切除因素的患者，都有較長的無癌生存期，提示這類患者可考慮定期復(fù)查方式來提高患者的生活質(zhì)量，不一定需要追加治療。

本研究有16例患者病灶浸潤黏膜下層超過200 μm，這些患者ESD術(shù)后有5例接受放化療，8例行食管癌根治術(shù)，3例未處理。經(jīng)過中位隨訪25.5月，均無復(fù)發(fā)。Maes等研究也同樣發(fā)現(xiàn)，通過內(nèi)窺鏡切除術(shù)可以安全地治療具有黏膜下浸潤和低轉(zhuǎn)移風(fēng)險的腫瘤[12]。歐洲指南表明，對于沒有淋巴或血管侵犯的高度或中度分化的黏膜內(nèi)癌，內(nèi)鏡下切除是有效的。對于浸潤深度＞200 μm的腫瘤，可根據(jù)患者一般情況再決定進一步治療（放化療和或手術(shù)）[11]。

Min等研究證實SEC患者經(jīng)ESD后可獲得與開放性食管癌切除術(shù)療效相當(dāng)?shù)拈L期預(yù)后。ESD應(yīng)被視為無法行外科手術(shù)患者的一線治療手段[13]。Zhang等發(fā)現(xiàn)接受ESD與開放性食管癌切除術(shù)治療的T1a或T1b ESCC患者的總生存期、癌癥復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移差異無統(tǒng)計學(xué)意義[14]。Lee等研究也表明，未經(jīng)治愈性切除的SEC患者表現(xiàn)出良好的長期生存狀況。以上結(jié)果顯示，對于非治愈性切除的SEC患者，密切隨訪可能也是一種選擇[15]。本文也同樣發(fā)現(xiàn)，盡管非治愈性切除的患者長期生存率明顯小于治愈性切除的患者，但在非治愈性切除組中，ESD術(shù)后未追加其他治療患者與追加開放性手術(shù)或者放療患者的生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。定期隨訪而無需額外治療可能被認為是經(jīng)ESD治療后非治愈性切除的SEC老年患者的另一種選擇[16]。

本研究也存在一些限制。首先，患者術(shù)后未集中管理，復(fù)查醫(yī)院水平級別不同，最后統(tǒng)計結(jié)果稍有差異。其次，樣本量較少，今后也會逐步擴大樣本量，相繼完善。

綜上，本文隨訪時間相對較長，對ESD的遠期療效具有一定參考意義。此外，長期隨訪表明，在不嚴格符合ESD治療適應(yīng)證的患者中，定期復(fù)查內(nèi)鏡是可行的。總之，ESD是SEC患者有效和安全的治療方法。對于一般身體條件差的非治愈性切除患者，個體化患者管理和定期內(nèi)鏡檢查亦不失為一個可能的選擇。