張正華，蔡雅倩，韓丹，周小君，黃益龍，李浚利

0 引言

隨著高分辨率CT（high resolution CT,HRCT）在肺癌早期篩查應(yīng)用的普及，圖像數(shù)量倍增、小結(jié)節(jié)顯示率提高及定量測(cè)量使閱片工作量顯著增加，高強(qiáng)度工作使影像科醫(yī)生易視覺(jué)疲勞，加之經(jīng)驗(yàn)不足等，不可避免地導(dǎo)致小結(jié)節(jié)的漏診和誤診。如何在大量圖像資料中準(zhǔn)確檢測(cè)出結(jié)節(jié)并早期定性，已成為臨床迫切需求。基于深度學(xué)習(xí)的人工智能（artificial intelligence,AI）是目前各行各業(yè)研究的熱點(diǎn)，已廣泛運(yùn)用于影像、臨床及病理等多個(gè)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域[1-2]，在肺結(jié)節(jié)診斷方面AI憑借其準(zhǔn)確的算法模型，不僅能在短時(shí)間內(nèi)檢出結(jié)節(jié)，而且能夠?qū)Y(jié)節(jié)良惡性進(jìn)行預(yù)判，但對(duì)其篩檢及預(yù)判結(jié)果目前尚無(wú)明確定論[3-4]。本研究通過(guò)比較不同主體的閱片結(jié)果，并分析AI相關(guān)量化參數(shù)，探討AI在肺結(jié)節(jié)檢測(cè)和定性診斷中的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2018年10月—2019年4月間行胸部CT平掃患者250例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）結(jié)節(jié)直徑≤3 cm；（2）CT圖像層厚為1 mm；排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）排除肺部彌漫性病變；（2）排除圖像有嚴(yán)重偽影。另將經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)的170例（184個(gè)結(jié)節(jié)）良、惡性患者入組本研究定性診斷分析，其中男性75例、女性95例。根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)心胸學(xué)組關(guān)于胸部CT肺結(jié)節(jié)數(shù)據(jù)標(biāo)注與質(zhì)控達(dá)成的專(zhuān)家共識(shí)，按照結(jié)節(jié)內(nèi)支氣管及血管邊緣是否能識(shí)別分為實(shí)性結(jié)節(jié)和磨玻璃結(jié)節(jié)（ground-glass nodules,GGN）（包括純磨玻璃結(jié)節(jié)及混雜磨玻璃結(jié)節(jié)）[5]。170例中，實(shí)性結(jié)節(jié)92例共100個(gè)結(jié)節(jié)，其中良性45例50個(gè)結(jié)節(jié)（男21例、女24例，平均年齡57.9±12.2歲）：6個(gè)結(jié)核、11個(gè)錯(cuò)構(gòu)瘤、2個(gè)硬化性肺泡細(xì)胞瘤、9個(gè)炎性反應(yīng)、20個(gè)淋巴增生、2個(gè)炭末沉積；惡性47例50個(gè)結(jié)節(jié)（男性17例、女性30例，平均年齡60.8±7.2歲）：44個(gè)浸潤(rùn)性腺癌、3個(gè)微浸潤(rùn)性腺癌、2個(gè)原位癌、1個(gè)大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌。GGN 78例84個(gè)結(jié)節(jié)：其中良性28例31個(gè)結(jié)節(jié)（男14例、女14例，平均年齡53.9±10.5歲）：3個(gè)不典型腺瘤樣增生、5個(gè)肺泡間隔纖維化、8個(gè)結(jié)核、3個(gè)炭末沉積、12個(gè)炎性反應(yīng)；惡性50例53個(gè)結(jié)節(jié)（男23例、女27例，平均年齡55.9±8.5歲）：37個(gè)浸潤(rùn)性腺癌、13個(gè)微浸潤(rùn)性腺癌、2個(gè)原位癌、1個(gè)小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌。

1.2 CT掃描方法

采用Siemens SOMATOM Definition AS 128層螺旋CT機(jī)、Siemens SOMATOM Definition Flash及聯(lián)影uCT 760進(jìn)行胸部HRCT掃描。掃描參數(shù)為：（1）Siemens SOMATOM Definition AS 128層螺旋CT機(jī)及Siemens SOMATOM Definition Flash：管電壓100 kV，管電流80 mAs，CarekV semi，自動(dòng)管電流調(diào)制，螺距0.938，重建卷積函數(shù)采用B70 f。（2）聯(lián)影uCT 760：管電壓100 kV，管電流80 mAs，自動(dòng)管電流調(diào)制，螺距0.938，肺窗濾波函數(shù)B-SHARP-C。重建層厚1 mm，層間距1 mm。掃描范圍從肺尖至肺底全部區(qū)域，兩側(cè)包括胸壁、腋窩。圖像分析采用肺窗（窗寬：1500 HU，窗位：-400 HU）。

1.3 圖像分析處理

1.3.1 肺結(jié)節(jié)篩檢的相關(guān)指標(biāo) 由兩名從事胸部影像診斷的高年資主任醫(yī)師對(duì)250例患者胸部CT圖像進(jìn)行再次診斷，定量結(jié)節(jié)個(gè)數(shù)，二者意見(jiàn)不一致時(shí)，商議后統(tǒng)一結(jié)果。根據(jù)閱片方式不同，分成三組：A組：由住院醫(yī)師單獨(dú)閱片；B組：由AI（醫(yī)學(xué)影像輔助診斷軟件Dr.Wise Lung Analyzer，版本：V1.1.0.1，型號(hào)：MIDS-PNA）單獨(dú)閱片；C組：由住院醫(yī)結(jié)合AI綜合閱片，記錄每組閱片時(shí)間及結(jié)節(jié)檢出數(shù)，分別計(jì)算其誤診率、漏診率、敏感度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值。誤診率=誤診數(shù)/檢出數(shù)×100%，漏診率=漏診數(shù)/（漏診數(shù)+檢出數(shù)）×100%，敏感度=診斷正確數(shù)/結(jié)節(jié)總數(shù)×100%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值=診斷正確數(shù)/檢出數(shù)×100%。

1.3.2 肺結(jié)節(jié)定性診斷的相關(guān)指標(biāo) 將經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)的170例患者肺窗薄層圖像調(diào)入AI分析，見(jiàn)圖1，得到相關(guān)量化參數(shù)：結(jié)節(jié)長(zhǎng)徑、短徑、最大面積、體積、平均CT值、最大CT值、最小值CT值及惡性概率。長(zhǎng)徑和短徑均為結(jié)節(jié)在三維空間內(nèi)的最大截面長(zhǎng)徑和短徑。惡性概率為AI基于計(jì)算機(jī)深度學(xué)習(xí)分析肺結(jié)節(jié)特征給出結(jié)節(jié)惡變的可能性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS21.0軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)算A、B、C三組肺結(jié)節(jié)檢出效能的誤診率、漏診率、敏感度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和平均診斷時(shí)間，三組比較采用χ2檢驗(yàn)和t檢驗(yàn)。比較實(shí)性結(jié)節(jié)及GGN良、惡性組間一般臨床資料和AI量化參數(shù)的差異，采用受試者工作特征（receiver operator characteristic,ROC）曲線分析其診斷效能。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肺結(jié)節(jié)檢出情況的比較

經(jīng)高年資主任醫(yī)師確認(rèn)共有2 230個(gè)結(jié)節(jié)。A組檢出1 585個(gè)結(jié)節(jié)，誤診98個(gè)，漏診743個(gè)；B組檢出3 019個(gè)結(jié)節(jié)，誤診906個(gè)，漏診117 個(gè)；C組檢出2 259個(gè)結(jié)節(jié)，誤診107個(gè)，漏診78個(gè)。三組誤診率、漏診率、敏感度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值及平均診斷時(shí)間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P=0.01），見(jiàn)表1。

表1 三種閱片方式肺結(jié)節(jié)檢出情況Table 1 Pulmonary nodules detected by three screening methods

2.2 良惡性肺結(jié)節(jié)患者的一般臨床特征及AI定量參數(shù)的比較

實(shí)性結(jié)節(jié)良、惡性組間年齡、性別、短徑、平均CT值、最大CT值均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；長(zhǎng)徑、最大面積、體積、最小CT值及惡性概率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。GGN良、惡性組間年齡、性別、短徑、最小CT值差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），長(zhǎng)徑、最大面積、體積、平均CT值、最大CT值及惡性概率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 肺結(jié)節(jié)良惡性組間臨床特征及AI定量參數(shù)比較Table 2 Comparison of clinical features and AI quantitative parameters between benign and malignant pulmonary nodules groups

2.3 診斷效能分析

對(duì)良、惡性組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的各個(gè)參數(shù)進(jìn)行ROC曲線分析，實(shí)性結(jié)節(jié)曲線下面積（AUC）大于0.7的參數(shù)為：長(zhǎng)徑、最大面積、體積、惡性概率，見(jiàn)表3、圖2。GGN曲線下面積（AUC）大于0.7的參數(shù)為：長(zhǎng)徑、最大面積、體積、平均CT值、最大CT值及惡性概率，見(jiàn)表4、圖3。

表3 CT定量參數(shù)對(duì)預(yù)測(cè)實(shí)性結(jié)節(jié)良惡性的ROC曲線分析Table 3 ROC curve analysis of CT quantitative parameters for predicting benign and malignant nodules

3 討論

肺癌是我國(guó)最常見(jiàn)惡性腫瘤，致死率高，早期發(fā)現(xiàn)、早期治療可提高患者的生存率，而高效的肺結(jié)節(jié)檢測(cè)對(duì)肺癌的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估具有重要意義。為提升診斷準(zhǔn)確性，計(jì)算機(jī)輔助診斷系統(tǒng)（computer aided diagnostic system,CAD）和AI應(yīng)運(yùn)而生。目前用于肺結(jié)節(jié)篩查和定性的輔助診斷軟件國(guó)內(nèi)外各有不同，主要是由于模型算法不同使其結(jié)果的敏感度、特異性出現(xiàn)一定偏差[6]。

圖2 實(shí)性結(jié)節(jié)各參數(shù)的ROC曲線圖Figure 2 ROC curve of each parameter of solid nodules

表4 CT定量參數(shù)對(duì)預(yù)測(cè)GGN良惡性的ROC曲線分析Table 4 ROC curve analysis of CT quantitative parameters for predicting benign and malignant GGN

現(xiàn)階段CAD和AI已被看作放射科醫(yī)生的第二雙眼睛，在肺結(jié)節(jié)的檢測(cè)和診斷中發(fā)揮著重要作用[7]。本研究結(jié)果顯示A組（住院醫(yī)）的漏診率明顯高于B（AI）、C（住院醫(yī)+AI）兩組，而敏感度明顯低于B、C兩組，這可能是由于人工在進(jìn)行重復(fù)大量閱片過(guò)程中極易產(chǎn)生視覺(jué)疲勞，大大影響了結(jié)節(jié)的檢出情況。B組的誤診率明顯高于A、C兩組，而陽(yáng)性預(yù)測(cè)值明顯低于A、C兩組，研究發(fā)現(xiàn)AI容易將肺門(mén)區(qū)及縱隔旁血管誤判為結(jié)節(jié)，表明AI的算法有待更正和提高。AI是基于大數(shù)據(jù)深度學(xué)習(xí)所得到的算法模型可以避免主觀偏差，雖然部分模型篩選的結(jié)果中包含了一些假陽(yáng)性結(jié)節(jié)，但明顯降低了假陰性，避免肺結(jié)節(jié)漏診的發(fā)生。因此，本研究中C組閱片明顯提高了肺結(jié)節(jié)的檢出率，減少了漏診風(fēng)險(xiǎn)，又彌補(bǔ)了AI假陽(yáng)性率高的缺點(diǎn)。同時(shí)，本研究中AI平均6 s能完成一例閱片，而一般人工閱片需要7 min，人工結(jié)合AI大大提高了影像科醫(yī)生的工作效率和診斷準(zhǔn)確性，與胡瓊潔[8]和邵亞軍等[9]研究結(jié)果一致。

圖3 GGN各參數(shù)的ROC曲線圖Figure 3 ROC curve of each parameter of GGN

AI對(duì)肺結(jié)節(jié)的各指標(biāo)進(jìn)行準(zhǔn)確量化，減少了人工測(cè)量的誤差，可重復(fù)性強(qiáng)，且對(duì)于隨訪患者前后兩次的比較和倍增時(shí)間的計(jì)算更加優(yōu)于手動(dòng)測(cè)量。以往有較多研究探討肺結(jié)節(jié)良、惡性間三維特征的差異，AI正是基于這些數(shù)據(jù)及結(jié)節(jié)的形態(tài)學(xué)特征對(duì)其良惡性進(jìn)行預(yù)判。本研究中實(shí)性結(jié)節(jié)良惡性組間短徑、平均CT值、最大CT值均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而結(jié)節(jié)長(zhǎng)徑、最大面積、體積良惡性組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，惡性組均顯著大于良性組，與惡性腫瘤的侵襲性強(qiáng)、生長(zhǎng)速度快有關(guān)，與顧亞峰等[10]的研究結(jié)果相近。研究表明，基于測(cè)量肺結(jié)節(jié)體積和體積倍增時(shí)間的方案比基于直徑的方案更適合早期肺癌的檢測(cè)，對(duì)惡性結(jié)節(jié)的預(yù)測(cè)更加精準(zhǔn)[11]，肺結(jié)節(jié)AI將二者均納入結(jié)節(jié)的檢測(cè)模型算法中，提高了診斷的準(zhǔn)確率。由于結(jié)節(jié)密度不均，其內(nèi)往往含有正常肺組織，因此最小CT值診斷效能較低，可信度不高。惡性概率是AI結(jié)合病灶的形態(tài)學(xué)及三維特征通過(guò)模型計(jì)算的綜合指標(biāo)，經(jīng)ROC曲線分析得出AUC為0.892，當(dāng)臨界值為77.50%時(shí)，診斷敏感度、特異性分別為72.0%、98.0%。

本研究中，GGN良惡性組間短徑和最小CT值無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，結(jié)節(jié)長(zhǎng)徑、最大面積、體積、平均CT值、最大CT值及惡性概率均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，與Shi等[12]研究結(jié)果一致。對(duì)各參數(shù)行ROC曲線分析，AUC均大于0.7。GGN的長(zhǎng)徑取臨界值為10.34 mm時(shí)，敏感度和特異性分別為81.1%、87.1%，與Kitami等[13]和熊廷偉等[14]研究結(jié)果相近，Yang等[15]研究也表明直徑用于預(yù)判良惡性GGN的準(zhǔn)確率為78.7%，ROC曲線AUC為0.861，敏感度和特異性分別為78.0%、80.0%。關(guān)于GGN的CT值以往研究結(jié)果各有不同，矯娜等[16]研究表明惡性GGN的平均CT值及最大CT值均明顯大于良性GGN，而Xiang等[17]認(rèn)為兩者差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，本研究結(jié)果也表明兩者間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，病理機(jī)制可能是由于惡性GGN內(nèi)腫瘤細(xì)胞沿著肺泡間隔貼壁生長(zhǎng)，導(dǎo)致肺泡腔內(nèi)氣體減少，或由于肺泡塌陷、纖維化等導(dǎo)致病灶內(nèi)局部密度增高[18]。兩組間GGN的惡性概率具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，當(dāng)惡性概率大于81.10%時(shí)，提示惡性GGN的可能性較大，具有一定參考價(jià)值。

綜上，在肺結(jié)節(jié)的檢出及良惡性鑒別診斷方面，AI可在短時(shí)間內(nèi)有效提高結(jié)節(jié)檢出的敏感度，并自動(dòng)提取、分析其三維特征進(jìn)行量化，預(yù)判結(jié)節(jié)的惡性概率，且結(jié)果可信度較高，是影像科醫(yī)生可靠而實(shí)用的有力助手，可在臨床中廣泛應(yīng)用。但目前AI假陽(yáng)性率仍較高，需進(jìn)一步更新其算法提高特異度。本研究的不足之處：（1）需擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步對(duì)結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證。（2）未引入隨訪數(shù)據(jù)等重要指標(biāo)說(shuō)明AI在肺結(jié)節(jié)隨訪中的價(jià)值，有待進(jìn)一步研究。