羅成剛 ，董爽，張靖，蔡茜，歐武陵，冉鳳鳴，錢羽，王俊，黃青，胡勝

0 引言

目前，嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2）引起的新型冠狀病毒疾?。╟oronavirus disease 2019,COVID-19）的流行，導(dǎo)致癌癥患者的治療面臨巨大挑戰(zhàn)。癌癥患者與SARS-CoV-2感染的臨床特異性數(shù)據(jù)非常有限，我們通過廣泛的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)和相關(guān)網(wǎng)站（國(guó)家衛(wèi)生健康委、疾病預(yù)防控制中心（Centers for Disease Control and Prevention,CDC）、美國(guó)癌癥研究所（National Cancer Institute,NCI）、美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology,ASCO）、歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（European Society for Medical Oncology,ESMO）、美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）、美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（American Association for Cancer Research,AACR）等）的搜索，同時(shí)充分討論，結(jié)合湖北省腫瘤醫(yī)院的實(shí)際，充分發(fā)揮多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（multi-disciplinary team,MDT）診治模式，強(qiáng)調(diào)治療前風(fēng)險(xiǎn)與獲益的評(píng)估，個(gè)體化滿足患者的醫(yī)學(xué)需求，考慮倫理和患者的社會(huì)經(jīng)濟(jì)條件，制定如下臨時(shí)指南。

1 癌癥患者的一般處理原則

1.1 癌癥患者與新冠肺炎的關(guān)系

目前僅有一項(xiàng)中國(guó)的研究提示，1 571例COVID-19患者，18例曾有癌癥病史，癌癥患者的COVID-19發(fā)病率高于總體人群發(fā)病率，提示癌癥患者更容易被感染[1]，而且癌癥患者發(fā)生嚴(yán)重不良相關(guān)事件（需要有創(chuàng)通氣或重癥監(jiān)護(hù)病房的百分比）的概率更高。但是，18例癌癥患者樣本太小，并不是整個(gè)癌癥患者群體的理想代表，且在我們統(tǒng)計(jì)方艙醫(yī)院數(shù)據(jù)時(shí)，也沒有發(fā)現(xiàn)癌癥患者的感染率上升，雖然方艙醫(yī)院所收治絕大多數(shù)是COVID-19輕癥患者，也難以得出確切結(jié)論。治療中的癌癥患者，需要面對(duì)癌癥和COVID-19兩種嚴(yán)重的醫(yī)學(xué)問題，仍然是高危人群。

迄今為止，尚未發(fā)現(xiàn)感染率與任何特定組織學(xué)（例如乳腺、肺等）、治療方式（例如免疫治療、酪氨酸激酶抑制劑治療等）或癌癥患者亞群（例如兒童、老人）相關(guān)的證據(jù)。隨著更多證據(jù)的出現(xiàn)，國(guó)家衛(wèi)生健康委、ASCO和CDC將不斷更新有關(guān)COVID-19的信息[2-4]。

1.2 對(duì)癌癥患者的建議

由于存在感染的風(fēng)險(xiǎn)，建議癌癥患者最好預(yù)約就診，就診前篩查COVID-19暴露情況和相關(guān)癥狀。除了一般指導(dǎo)原則之外，癌癥患者還應(yīng)知曉COVID-19的癥狀，并應(yīng)接受適當(dāng)?shù)南词?、衛(wèi)生常識(shí)的培訓(xùn)；并盡量減少與外界的接觸和大量人群聚集的機(jī)會(huì)。目前，尚無關(guān)于癌癥患者使用口罩的具體證據(jù)或指南，應(yīng)遵循國(guó)家衛(wèi)生健康委關(guān)于戴口罩的一般建議，沒有指南或證據(jù)表明需要戴N95口罩[2,4]。

盡可能告知患者閱讀和遵循現(xiàn)有的方案意見和建議，包括國(guó)家衛(wèi)生健康委新型冠狀病毒肺炎防控方案（第六版）、國(guó)家衛(wèi)生健康委辦公廳新冠肺炎出院患者康復(fù)方案（試行）、新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）和國(guó)家衛(wèi)生健康委辦公廳新冠肺炎出院患者健康管理方案（試行）[5-8]。我們也將編制相關(guān)手冊(cè)對(duì)患者進(jìn)行指導(dǎo)培訓(xùn)。

1.3 對(duì)于疑似病例的處理

對(duì)于有發(fā)熱或其他感染癥狀的癌癥患者，由于沒有關(guān)于癌癥患者COVID-19檢測(cè)（包括核酸、血清抗體和胸部CT）的具體指南，應(yīng)按照我國(guó)常規(guī)醫(yī)療公共衛(wèi)生指南，進(jìn)行相關(guān)檢測(cè)和隔離。參照我院疫情期間入院辦理流程圖，見圖1。

2 對(duì)于普通癌癥患者的總體治療原則

2.1 癌癥患者的手術(shù)治療

圖1 湖北省腫瘤醫(yī)院疫情期間入院辦理流程圖Figure 1 Flow diagram hospitalization during COVID-19 pandemic in Hubei Cancer Hospital

依據(jù)美國(guó)疾病預(yù)防控制中心和美國(guó)外科醫(yī)生學(xué)會(huì)（American College of Surgeons,ACS）對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的指導(dǎo)建議，針對(duì)所有情況的一些總體原則包括：合理判斷手術(shù)的緊急性和資源的可用性，患者應(yīng)盡可能接受適當(dāng)和及時(shí)的手術(shù)治療。如果臨床上有適合患者的非手術(shù)治療選擇，應(yīng)首先考慮非手術(shù)治療，重新安排擇期手術(shù)。但是，臨床醫(yī)生和患者需要根據(jù)推遲癌癥相關(guān)手術(shù)的潛在危害，作出個(gè)體化決定。如早期激素受體陽性的乳腺癌患者，可能適合先進(jìn)行內(nèi)分泌治療并適當(dāng)延遲手術(shù)。在可能被感染的患者中先確定COVID-19檢測(cè)的結(jié)果。由于團(tuán)隊(duì)人員有限，請(qǐng)盡量避免在夜間進(jìn)行緊急外科手術(shù)。氣霧（氣溶膠）的生成（aerosol generating procedure,AGP）會(huì)增加醫(yī)護(hù)人員的感染風(fēng)險(xiǎn)，在可能無法避免的時(shí)候，應(yīng)高度重視并做好防護(hù)。已知可能導(dǎo)致AGP的情況包括：氣管插管、拔管、心肺復(fù)蘇，支氣管鏡檢查，胸管、血液、胃腸道組織和任何體液的電灼，腹腔鏡、內(nèi)窺鏡檢查等。目前尚沒有足夠的數(shù)據(jù)用于推薦/反對(duì)開放與腹腔鏡檢查方法。外科團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)選擇合適方法，以最大程度地減少手術(shù)時(shí)間并為患者和醫(yī)護(hù)人員提供最大的安全保障。對(duì)于擬進(jìn)行的手術(shù)，需要充分發(fā)揮MDT診治模式的優(yōu)勢(shì)，減少非計(jì)劃手術(shù)。

2.2 抗腫瘤藥物治療

目前，尚無直接證據(jù)支持對(duì)癌癥患者進(jìn)行更改或停用化療、靶向或免疫治療。因此，不建議常規(guī)停用關(guān)鍵的化療、靶向或免疫治療。由于延遲或中斷治療與預(yù)防COVID-19感染的獲益之間難以平衡，臨床決策應(yīng)個(gè)體化考慮，如合理評(píng)估癌癥復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)以及患者的治療耐受性。

2.2.1 停止化療的選擇 對(duì)于腫瘤明顯緩解正在接受維持治療的患者，可以考慮暫?；煛Ｒ恍┗颊呖梢詫⒒煆撵o脈輸注改為口服，但醫(yī)療團(tuán)隊(duì)需要提高警惕，以確?；颊哒_用藥。

2.2.2 更改或停止化療的選擇 更改或停止化療的決定，應(yīng)考慮適應(yīng)證和治療的緊迫性。例如，未經(jīng)治療的廣泛性小細(xì)胞肺癌患者，與培美曲塞維持治療的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者，風(fēng)險(xiǎn)/獲益是明顯不同的。其次侵襲性血液惡性腫瘤患者，對(duì)挽救生命有相似或更大的緊迫性。

2.2.3 輔助化療 對(duì)于需進(jìn)行輔助化療的患者，如果來院治療存在困難，可以建議推遲化療兩周，或在不受影響、有條件的醫(yī)療中心進(jìn)行輔助化療。結(jié)合患者及醫(yī)院實(shí)際情況，如果能夠排除合并COVID-19，保證門診無感染風(fēng)險(xiǎn)，在門診日間病房開展輔助化療也具有一定的可行性。如果輔助化療的絕對(duì)獲益可能很小，并且有非免疫抑制的抗腫瘤治療選擇（如ER陽性乳腺癌的內(nèi)分泌治療），則應(yīng)當(dāng)更多地考慮化療后COVID-19的感染風(fēng)險(xiǎn)，并盡可能降低風(fēng)險(xiǎn)。

2.2.4 高?；煼桨革L(fēng)險(xiǎn)控制 在高?；煼桨钢?，使用預(yù)防性生長(zhǎng)因子以及預(yù)防性抗生素可能對(duì)患者的整體健康具有潛在價(jià)值，減少潛在COVID-19并發(fā)癥的影響。

2.2.5 輸血風(fēng)險(xiǎn)控制 即使目前尚沒有通過輸血傳播COVID-19的證據(jù)，也可能要對(duì)潛在的供體進(jìn)行COVID-19的檢測(cè)。同時(shí)，考慮到供血緊張，應(yīng)嚴(yán)格控制使用血液制品。

2.3 預(yù)防性抗病毒治療

目前，針對(duì)免疫抑制狀態(tài)的癌癥患者，是否進(jìn)行COVID-19預(yù)防性抗病毒治療尚無證據(jù)或已發(fā)表的指南。迄今為止，已經(jīng)使用或臨床研究中的潛在抗病毒藥物，如奧司他韋、氯喹、瑞德西韋、洛匹那韋，甚至洛匹那韋聯(lián)合利托那韋，均尚未被證實(shí)對(duì)治療COVID-19有效。雖然有臨床試驗(yàn)，但是沒有一個(gè)是針對(duì)癌癥患者的，而且都不是在預(yù)防性環(huán)境中應(yīng)用。對(duì)于SARS-CoV-2疫苗，理論上講，在接下來的12～18月內(nèi)很難上市，可能來不及應(yīng)用于目前大流行的第一波人群，但如果在隨后的時(shí)間或大流行后的人群中可能會(huì)非常有用。

2.4 癌癥患者的臨床試驗(yàn)研究

依據(jù)湖北省藥品監(jiān)督管理局的通知，原則上不啟動(dòng)不涉及新冠肺炎藥物的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，已啟動(dòng)的項(xiàng)目暫不入組，待疫情結(jié)束后按要求有序恢復(fù)，并做好相關(guān)人員的防護(hù)工作[9]。ASCO指出，在COVID-19流行期間，因?yàn)樽袷貐f(xié)議要求可能非常困難，因此進(jìn)行臨床試驗(yàn)將特別具有挑戰(zhàn)性，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration,FDA）已經(jīng)發(fā)布了有關(guān)如何處理所出現(xiàn)問題的指南[10]。

對(duì)于已經(jīng)入組的患者，F(xiàn)DA發(fā)布了指南，強(qiáng)調(diào)在任何時(shí)候，患者的安全性都始終應(yīng)是考慮的重點(diǎn)。希望申辦方、研究者、研究機(jī)構(gòu)/藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（good clinical practice,GCP）中心和（獨(dú)立）倫理委員會(huì)密切溝通，支持符合GCP的標(biāo)準(zhǔn)，持續(xù)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，并最大程度地保證試驗(yàn)的完整性，同時(shí)還要維護(hù)研究參與者的健康和利益。由于試驗(yàn)參與者可能無法前往研究地點(diǎn)進(jìn)行方案指定的探訪，因此申辦者應(yīng)評(píng)估是否可以實(shí)施安全性評(píng)估的替代方法（如電話聯(lián)系、虛擬訪視、替代性評(píng)估地點(diǎn)，包括當(dāng)?shù)貙?shí)驗(yàn)室或影像中心），以確保試驗(yàn)參與者的安全。在臨床研究就診期間，即使會(huì)強(qiáng)制要求進(jìn)行COVID-19篩查程序，也無需報(bào)告該方案的修訂案，除非申辦者將收集的數(shù)據(jù)納入新的研究目標(biāo)。在某些情況下，試驗(yàn)參與者即使不再使用研究產(chǎn)品（如退出研究治療），可能也需要進(jìn)行額外的安全監(jiān)測(cè)。對(duì)于已經(jīng)感染的受試者，暫停進(jìn)行臨床研究，待隔離期滿后，再繼續(xù)休息8周后進(jìn)行評(píng)估，決定下一步研究方案。

2.5 其他治療的選擇

目前，我們無法就任何其他形式的癌癥治療提供具體指導(dǎo)，總體而言，首先要加強(qiáng)癌癥患者的姑息治療，對(duì)常見癥狀，如疼痛、呼吸困難、惡心、嘔吐和疲勞的良好管理可改善患者及其家庭的生活質(zhì)量，提高治療依從性，甚至可能帶來生存優(yōu)勢(shì)[11]。其次對(duì)患者及家屬的心理進(jìn)行疏導(dǎo)，由心理治療師、社會(huì)工作者等提供心理疏導(dǎo)服務(wù)，必要時(shí)請(qǐng)精神科醫(yī)師會(huì)診[12]。第三建議暫時(shí)推遲需要前往診所/中心就診的癌癥篩查程序，例如篩查乳腺X線照片和結(jié)腸鏡檢查[2]。

3 感染COVID-19后康復(fù)的癌癥患者的處理

3.1 COVID-19感染后恢復(fù)期患者（僅限肺炎）的定義

癌癥患者感染新冠肺炎后，出院前的臨床癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室與影像學(xué)檢查結(jié)果等綜合評(píng)估，必須嚴(yán)格達(dá)到《新型冠狀病毒肺炎診療方案（第七版）》出院標(biāo)準(zhǔn)[6]，并持有定點(diǎn)醫(yī)院的出院小結(jié)和診斷證明，有明確的3～4周后續(xù)跟蹤隨訪記錄。

3.2 新冠肺炎康復(fù)的癌癥患者進(jìn)行抗腫瘤治療的總體要求

新冠肺炎康復(fù)的癌癥患者可進(jìn)行抗腫瘤治療的納入標(biāo)準(zhǔn)：新冠肺炎治愈出院后，解除隔離2周以上，2次核酸檢測(cè)陰性，PS評(píng)分小于2。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）靜態(tài)心率＞100次/分。血壓控制不佳，＜90/60 mmHg、＞140/90 mmHg或血壓波動(dòng)超過基線20 mmHg，并伴有明顯頭暈、頭痛等不適癥狀。不吸氧時(shí)血氧飽和度≤95%。（2）具有以下表現(xiàn)：咳嗽、咳痰，發(fā)熱，腹瀉。因肺炎導(dǎo)致的呼吸困難、活動(dòng)后氣短，可伴有呼吸肌無力及肺功能受損等。軀體功能障礙，表現(xiàn)為全身乏力、肌肉酸痛。心理功能障礙，有恐懼、憤怒、焦慮、抑郁等情緒問題。（3）既往由于肺功能受損診斷為重型、危重型，而不是由于常規(guī)合并癥（如糖尿病、高血壓、骨折、皮膚炎性反應(yīng)或過敏）引起的肺功能受損的患者。

3.3 治療選擇與決定

由于SARS-CoV-2感染的不確定因素太多，癌癥患者即使從病毒中康復(fù)，每個(gè)即將開始的抗腫瘤治療方案的制定，都需要進(jìn)行個(gè)體化的風(fēng)險(xiǎn)/收益評(píng)估。例如，SARS-CoV-2感染是由病毒表面刺突蛋白與人血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（Angiotensin-converting enzyme 2,ACE2）受體結(jié)合，兩者的結(jié)合是進(jìn)入表達(dá)ACE2細(xì)胞的主要機(jī)制。ACE2主要表達(dá)于Ⅱ型肺泡細(xì)胞，在心臟中也高度表達(dá)，ACE2能夠減輕高血壓、充血心力衰竭和動(dòng)脈粥樣硬化時(shí)腎素-血管緊張素系統(tǒng)的過度激活。有證據(jù)表明COVID-19與心血管疾病的發(fā)病率和死亡率增加有關(guān)[13-14]。

3.3.1 手術(shù) 對(duì)于COVID-19感染康復(fù)后的患者，手術(shù)時(shí)，需在佩戴完整的個(gè)人防護(hù)設(shè)備（personal protective equipment,PPE）和專為手術(shù)室設(shè)計(jì)的電動(dòng)空氣凈化呼吸器的環(huán)境中進(jìn)行。對(duì)于胸部腫瘤患者，依據(jù)手術(shù)的緊急程度進(jìn)行安排，首先，可以推遲手術(shù)的情況：主要是毛玻璃（＜50%實(shí)體）結(jié)節(jié)或癌癥；實(shí)性結(jié)節(jié)或肺癌＜2 cm；惰性組織學(xué)（例如類癌，緩慢增大結(jié)節(jié)）；胸腺瘤（非大塊，無癥狀）?？梢蕴娲氖中g(shù)：早期食管癌（淺表T1a/b期）可以經(jīng)內(nèi)鏡治療；如果有輔助治療適應(yīng)證，則應(yīng)先進(jìn)行新輔助治療（例如針對(duì)5 cm肺癌的化療）或立體定向消融放療（SABR）。第二，可以選擇手術(shù)的情況：如果在接下來的3月內(nèi)未進(jìn)行手術(shù)，很可能影響生存時(shí)間，如實(shí)體或主要實(shí)體（＞50%）肺癌或推測(cè)的肺癌＞2 cm，臨床淋巴結(jié)陰性；淋巴結(jié)陽性肺癌；食管癌T1b或更高；高惡性潛能的胸壁腫瘤無法通過替代療法解決；分期性治療（縱隔鏡檢查，用于胸膜播散的診斷性電視輔助胸腔鏡手術(shù)（video-assisted thoracic surgery,VATS））；有癥狀的縱隔腫瘤-不適合穿刺活檢診斷。第三，緊急情況：已確認(rèn)病情可能會(huì)在未來幾天內(nèi)進(jìn)展：食管穿孔癌-非敗血癥，腫瘤相關(guān)感染-危及但不是敗血癥（如減瘤阻塞性肺炎）；處理手術(shù)并發(fā)癥（血胸，膿胸，感染的修補(bǔ)網(wǎng)）-在血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的患者中。第四，接下來的幾個(gè)小時(shí)內(nèi)需要手術(shù)：食管穿孔癌-敗血癥患者，氣道受到堵塞威脅；腫瘤相關(guān)敗血癥；手術(shù)并發(fā)癥的處理（活動(dòng)性出血不宜采用非手術(shù)處理，氣道裂開，吻合口漏伴膿毒癥）。其他非胸部腫瘤的患者，可以參考非感染患者的程序進(jìn)行。

3.3.2 化療 臨床上，決定對(duì)當(dāng)前正在接受治療的癌癥患者延遲化療是很困難的決定。對(duì)于輔助化療患者，應(yīng)充分評(píng)估患者的可能受益及風(fēng)險(xiǎn)，再?zèng)Q定是否應(yīng)繼續(xù)或者推遲輔助化療；對(duì)于轉(zhuǎn)移性晚期患者，治療的延遲可能導(dǎo)致身體機(jī)能狀況惡化，延誤治療機(jī)會(huì)，因此，同樣需要充分評(píng)估患者的可能受益及風(fēng)險(xiǎn)，制定個(gè)體化治療建議。注意事項(xiàng)應(yīng)包括：不建議對(duì)患者使用大劑量化療，不要超過常規(guī)劑量。由于已有報(bào)道，COVID-19會(huì)對(duì)肺以外的器官，包括但不限于心臟、肝臟、腎臟、腦，甚至睪丸造成傷害，而且受損器官儲(chǔ)備功能能否恢復(fù)，尚無相關(guān)研究報(bào)告[15-16]。因此，對(duì)于新冠肺炎康復(fù)后首次進(jìn)行化療的癌癥患者，應(yīng)仔細(xì)評(píng)估患者的主要器官狀態(tài)。

ACE2是ACE的同源物，可將血管緊張素Ⅱ轉(zhuǎn)化為血管緊張素1-7，從而減少腎素血管緊張素系統(tǒng)調(diào)節(jié)的血管收縮[17]。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACE inhibitor,ACEI）和血管緊張素受體阻滯劑（Angiotensin Ⅱ receptor antagonists,ARB）是否影響ACE2的水平，目前的研究數(shù)據(jù)存在矛盾。在鼠模型中，用重組ACE2和氯沙坦減輕了肺損傷的程度。由于目前缺乏有關(guān)其潛在利弊的證據(jù)，幾乎所有學(xué)會(huì)組織都建議不要隨意更改患者的ACEI、ARB或其他腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（reninangiotensin-aldosterone System,RAAS）拮抗劑治療[18-20]。

對(duì)于已經(jīng)發(fā)生心臟損害的患者，蒽環(huán)類、紫杉烷和赫賽汀等心臟不良反應(yīng)的藥物，應(yīng)不考慮或暫緩考慮使用；對(duì)于腎功能受損的患者，鉑類應(yīng)謹(jǐn)慎使用；由于ACE2還表達(dá)于腸上皮、血管內(nèi)皮和腎臟，為SARS-CoV-2感染可導(dǎo)致多器官功能障礙的主要原因之一，因此，曾經(jīng)有感染導(dǎo)致的腹瀉患者，暫不建議使用伊立替康、氟尿嘧啶類藥物?？傊?，需要仔細(xì)評(píng)估安全性和獲益的關(guān)系。

3.3.3 靶向治療 目前靶向治療種類繁多，作用靶點(diǎn)不同，不良反應(yīng)的差異可能不取決于試劑/藥物類別本身，而是取決于患者群體的類型。

3.3.3.1 心臟毒性 心血管的不良影響通常在停藥后可逆，但也不總是可逆，其中包括左心室（left ventricle,LV）功能障礙（有或無癥狀）、傳導(dǎo)異常/心律失常、動(dòng)脈高血壓以及血栓栓塞等，了解這些藥物的不良反應(yīng)非常重要。（1）LV功能障礙：最常見的藥物是HER2抑制劑，如曲妥珠單抗、帕妥珠單抗，兩者聯(lián)合使用沒有顯著增加心臟的不良反應(yīng)。拉帕替尼是一種口服EGFR/HER2雙重TKI，導(dǎo)致無癥狀和有癥狀心臟事件。部分激酶抑制劑，如ALK、FGFR4、MEK1、MEK2抑制劑（如克唑替尼、卡博替尼、foretinib等），與心肌損傷有關(guān)。（2）高血壓：高血壓是VEGF通路抑制劑的經(jīng)典靶內(nèi)不良反應(yīng)，見于貝伐珠單抗、阿柏西普（VEGF trap）和VEGFR-TKI，包括多激酶抑制劑索拉非尼、舒尼替尼、瑞戈非尼、阿帕替尼和安羅替尼等。鑒于SARS-CoV-2與ACE2的關(guān)系，COVID-19流行期間，是否需要調(diào)整高血壓藥物類型，目前尚無醫(yī)學(xué)證據(jù)。與此相反，沙利度胺和硼替佐米導(dǎo)致的體位性低血壓，是自主神經(jīng)功能障礙的表現(xiàn)，是藥物誘發(fā)的神經(jīng)疾病的一部分。（3）傳導(dǎo)異常：竇性心動(dòng)過緩是沙利度胺已知的不良反應(yīng)，接受克唑替尼治療的患者中，19%有竇性心動(dòng)過緩。其他激酶抑制劑（如舒尼替尼、索拉非尼、帕唑帕尼、凡德他尼、尼洛替尼、達(dá)沙替尼）維羅非尼和組蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）抑制劑（羅米地辛、帕比司他）也可發(fā)生。（4）出血和血栓栓塞事件：動(dòng)脈缺血/血栓事件而不是靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)升高與VEGF通路抑制劑有關(guān)。如貝伐珠單抗聯(lián)合化療、索拉非尼和舒尼替尼。沙利度胺及其類似物，當(dāng)與其他藥物如地塞米松或阿霉素合用，明顯增加靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。

3.3.3.2 肺毒性 使用新型抗腫瘤藥物治療的惡性腫瘤患者中，藥物導(dǎo)致的非感染性肺炎/間質(zhì)性肺病，包括無癥狀的X線表現(xiàn)、非特異性炎性反應(yīng)浸潤(rùn)，甚至暴發(fā)型病例的發(fā)生率為0.1%～15%。常見于mTOR抑制劑。通常存在咳嗽和呼吸困難，伴有或不伴發(fā)熱。肺炎通常發(fā)生于治療的前6月，并且最早在2月時(shí)可被X線檢測(cè)到。CT表現(xiàn)范圍，從最常見的彌漫性斑片狀磨玻璃影，到經(jīng)典的藥物引起的間質(zhì)性肺?。╥nterstitial lung disease,ILD），類似急性間質(zhì)性肺炎和急性呼吸窘迫綜合征。也有報(bào)道泛PI3K抑制劑、EGFR抑制劑或單克隆抗體藥物導(dǎo)致ILD。硼替佐米、沙利度胺及其類似物、伊馬替尼、MET抑制劑（克唑替尼，tivantinib）、HSP抑制劑如17DMAG也報(bào)道有藥物誘導(dǎo)的ILD。達(dá)沙替尼治療的患者有16%～54%發(fā)生胸腔積液，以及另一種罕見的毒性是肺動(dòng)脈高壓。對(duì)于新冠肺炎康復(fù)后的患者，應(yīng)仔細(xì)評(píng)估肺部CT。對(duì)于存在肺纖維化的患者，應(yīng)避免使用有肺毒性的靶向藥物；對(duì)于無肺間質(zhì)改變的患者，使用以上藥物期間仍應(yīng)密切監(jiān)測(cè)有無胸悶、呼吸困難等癥狀，并定期復(fù)查胸部CT，出現(xiàn)不適立即停藥并及時(shí)復(fù)查CT。

3.3.3.3 胃腸道/肝膽毒性 EGFR/RAF/MEK通路抑制劑、多激酶VEGFR和ABL抑制劑及PI3K/AKT/mTOR通路抑制劑，導(dǎo)致的腹瀉與Notch信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制劑有關(guān)。出現(xiàn)腹瀉的跡象時(shí)應(yīng)馬上進(jìn)行治療，包括積極使用止瀉/抗腸蠕動(dòng)劑，如洛哌丁胺或地芬諾酯/阿托品，以避免難以控制的腹瀉引起危及生命的脫水。孤立性高膽紅素血癥（取決于未結(jié)合比例）與厄洛替尼、索拉非尼、瑞戈非尼、帕唑帕尼、尼羅替尼有關(guān)，應(yīng)該重視全程監(jiān)測(cè)。

3.3.4 免疫治療 首先，免疫治療存在各種不良反應(yīng)，而且免疫相關(guān)不良事件（immune-related adverse events,irAE）類型在不同治療方案之間存在顯著差異，抗CTLA-4治療導(dǎo)致的不良反應(yīng)似乎比抗PD-1/PD-L1治療更嚴(yán)重。irAE通常累及多個(gè)器官和系統(tǒng)，而且更常見于治療有效的患者中。Ipilimumab單藥治療常見的不良反應(yīng)是結(jié)腸炎/腹瀉（70%），肝炎（16%）和肺炎（8%）發(fā)生的比例較低。盡管抗PD-1/PD-L1單藥治療的致命性irAE發(fā)生率很低，但涉及多個(gè)器官和系統(tǒng)，包括肺炎（35%）、肝炎（22%）、結(jié)腸炎（17%）、神經(jīng)系統(tǒng)事件（15%）和心肌炎（8%）。聯(lián)合治療的死亡最常見于結(jié)腸炎（37%）、心肌炎（25%）、肝炎（22%）、肺炎（14%）和肌炎（13%）。肌炎和心肌炎經(jīng)常共同發(fā)生[21]。

由于缺乏免疫抑制藥物處理高級(jí)別irAE的前瞻性試驗(yàn)，臨床醫(yī)生只能從小型系列研究、病例報(bào)告和專家意見中獲得處理這些具有挑戰(zhàn)性病例的信息?，F(xiàn)行的指南推薦從大劑量皮質(zhì)類固醇激素開始，逐步推進(jìn)方法，增加其他免疫抑制藥物。但是，對(duì)于免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitor,ICI）相關(guān)的心肌炎，由于病程常呈爆發(fā)式進(jìn)展，使用快速免疫抑制的療效更好，因此需要盡快給予強(qiáng)效免疫抑制藥物。目前，針對(duì)irAE，由于缺乏經(jīng)過驗(yàn)證的生物標(biāo)志物，基于免疫病理學(xué)的個(gè)體化關(guān)閉策略（shutoff strategy），可能是處理嚴(yán)重irAE較為合適的選擇[22]。對(duì)于主要表現(xiàn)為T細(xì)胞浸潤(rùn)的患者，最好是抗IL-6；如果沒有相關(guān)藥物，抗IL-1受體、抗IL-12和抗IL-23的阻斷治療也是一種處理辦法。如果表現(xiàn)為B細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)，抗B細(xì)胞策略（抗CD20和抗B細(xì)胞激活因子阻斷）可能是最佳的選擇。如果嗜中性和單核細(xì)胞滲透性占主導(dǎo)地位，靶向抗TNFα是最佳策略。鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑和麥考酚酯對(duì)T細(xì)胞反應(yīng)具有明顯的抑制作用，可作為二線免疫抑制藥物，但對(duì)于免疫原性腫瘤患者，特別是有治愈可能的患者，應(yīng)避免使用。

其次，對(duì)來自武漢的452例COVID-19患者分析發(fā)現(xiàn)，286例嚴(yán)重感染者往往有較低的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，較高的中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比率。大多數(shù)嚴(yán)重病例與感染相關(guān)的生物標(biāo)志物和炎性細(xì)胞因子（TNF-α,IL-2R和IL-6）水平升高。T細(xì)胞的數(shù)量，如輔助性T細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T和記憶性T細(xì)胞水平低于正常水平。提示在嚴(yán)重感染情況下，具有免疫功能受損和（或）過度激活的矛盾現(xiàn)象[23]。

最后，由于新冠肺炎是病毒感染，雖然康復(fù)患者體內(nèi)病毒再次激活的可能性較低，但目前沒有研究排除病毒整合進(jìn)入宿主基因組的可能，而且即使沒有特殊癥狀，目前大多數(shù)病毒可以長(zhǎng)期潛伏在宿主體內(nèi)，如乙型肝炎病毒、EB病毒、單純皰疹病毒、人乳頭瘤病毒。最重要的是，免疫性肺炎與病毒性肺炎的CT表現(xiàn)極其相似，臨床難以區(qū)分。

對(duì)于確診或疑診新冠肺炎，雖然有文獻(xiàn)報(bào)道認(rèn)為，完全恢復(fù)后并經(jīng)過2周以上的醫(yī)學(xué)觀察期，如情況穩(wěn)定，再行后續(xù)抗腫瘤治療，如化療和（或）免疫治療。但我們認(rèn)為，對(duì)于此類患者，不建議緊鄰恢復(fù)期內(nèi)（8周）全身使用免疫治療，包括不限于檢查點(diǎn)抑制劑、細(xì)胞治療。任何推遲、中止或調(diào)整必要的全身性癌癥治療的決定，都應(yīng)考慮總體治療目標(biāo)，包括推遲或中斷治療可能導(dǎo)致癌癥進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)、患者對(duì)治療的耐受性以及患者的總體病情狀況。對(duì)于局部免疫治療（如溶瘤病毒），可以依據(jù)患者的風(fēng)險(xiǎn)獲益比考慮使用，同時(shí)密切監(jiān)測(cè)系統(tǒng)免疫反應(yīng)。

3.3.5 聯(lián)合治療 關(guān)于化療聯(lián)合靶向治療，可以在評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)與獲益的情況下進(jìn)行，但是避免毒性譜重疊，尤其是與COVID-19損害器官重疊，如蒽環(huán)類、HER2抗體、鉑類與抗VEGFR治療。由于兩種靶向治療藥物的不良反應(yīng)難以預(yù)測(cè)，如美羅華聯(lián)合來那度胺，不建議在緊鄰恢復(fù)期內(nèi)（8周）使用。同樣，不建議緊鄰恢復(fù)期內(nèi)（8周）使用含免疫治療的聯(lián)合治療方案，包括全身免疫檢查點(diǎn)抑制劑和細(xì)胞因子治療。

3.3.6 內(nèi)分泌治療 癌癥的內(nèi)分泌治療一般不良反應(yīng)有限，但是哌柏西利治療有較大比例（65%）的患者出現(xiàn)3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少，其中34%需要減少劑量；而哌柏西利聯(lián)合氟維司群組有4%的患者由于不良事件而停止治療，因此需要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。

3.3.7 放射治療 依據(jù)90例非癌癥患者的CT資料，中位16天治療后，70例出院患者中，僅4例最后一次CT掃描顯示肺部異常完全消失（出院前2天，范圍0～8天）。其他66例患者均存在殘留病灶，主要表現(xiàn)為異?；鞚崦Ａ?、或（和）不規(guī)則線條和界面。放射療法可以殺死癌細(xì)胞，也會(huì)導(dǎo)致明顯的放射野內(nèi)（肺）纖維化，同時(shí)觸發(fā)炎性因子的釋放并增加免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤的浸潤(rùn)，重塑腫瘤免疫微環(huán)境。因此，在科學(xué)合理的情況下，放射腫瘤學(xué)家應(yīng)與患者充分討論放射治療方案。

首先，安排專門的場(chǎng)所和設(shè)備進(jìn)行放療。其次，在可能的情況下采取大分割方案；如果姑息性醫(yī)學(xué)方法具有相似效果，應(yīng)盡可能避免選擇放射治療；如果針對(duì)肺部腫瘤的放療，必需提供肺炎期間的所有影像資料，而且肺部炎癥已經(jīng)吸收達(dá)4周以上，以方便安全的設(shè)計(jì)放療計(jì)劃；可能包括心臟的放射野計(jì)劃，必需與感染即恢復(fù)期間的心臟功能評(píng)估結(jié)合；病情非緊急的患者（如乳腺癌患者的輔助放療，低中度前列腺癌的根治性放療），應(yīng)適當(dāng)推遲放射治療計(jì)劃[24-25]。

3.4 不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)

3.4.1 新冠肺炎的監(jiān)測(cè) 抗腫瘤治療開始前進(jìn)行核酸、血清抗體檢測(cè)及CT檢查，此后每周1次核酸和血清抗體檢測(cè)，總共4周，每月1次胸部CT檢測(cè)。有條件的每2周監(jiān)測(cè)血清細(xì)胞因子水平。如果出現(xiàn)疑似新冠肺炎復(fù)發(fā)病例，應(yīng)立即上報(bào)相關(guān)防疫部門，按相關(guān)治療標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。參加臨床研究的患者，按GCP要求進(jìn)行。

3.4.2 抗腫瘤治療不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè) 抗腫瘤治療開始后每周1次血常規(guī)和生化檢測(cè)，共4周；以后每2周一次共4周。其他檢測(cè)，如心電圖、大小便常規(guī)、傳染病、降鈣素原、腫瘤標(biāo)志物、心功能評(píng)估和胸部CT，按需要進(jìn)行。

4 倫理學(xué)考慮

所有患者治療前必需簽署知情同意書，對(duì)于新冠肺炎恢復(fù)期患者，另外簽署《新冠肺炎恢復(fù)期患者抗腫瘤治療知情同意書》，同時(shí)建議患者就治療的風(fēng)險(xiǎn)與獲益，咨詢自己的家屬或監(jiān)護(hù)人，以及律師。

大流行病進(jìn)展時(shí)期，如果晚期腫瘤患者需要機(jī)械通氣，預(yù)后可能會(huì)很差。我們認(rèn)為必須積極主動(dòng)與患者家屬討論臨終和姑息治療。由于資源的減少，腫瘤科醫(yī)生必須要仔細(xì)考慮最有效的治療方法，給予患者可能的最大獲益，以緩解癥狀或挽救生命[2]。

免責(zé)聲明：

本指南有關(guān)SARS-CoV-2的建議，臨床醫(yī)生應(yīng)依據(jù)自己的判斷進(jìn)行臨床實(shí)踐，不是強(qiáng)制執(zhí)行，因此對(duì)于因使用有關(guān)信息而引起的相關(guān)人員或財(cái)產(chǎn)的任何傷害，我們不承擔(dān)任何法律責(zé)任。由于信息不全面或隨時(shí)更新，在治療個(gè)別患者的情況下，此信息無意替代治療提供者的獨(dú)立專業(yè)判斷。