趙鵬 肖楊 遲寶權(quán) 楊芳 楊騰 (衡水市人民醫(yī)院，河北 衡水 053000)

食管癌是位居全球發(fā)病率第8的惡性腫瘤，且發(fā)病率在迅速增加〔1〕。化療是治療中晚期食管癌的重要方法之一，但效果并不理想，化療聯(lián)合熱療可取得較好臨床效果，顯示出明顯互補(bǔ)增敏作用〔2〕，但并不是所有患者都可以從中獲益，因此治療前通過(guò)影像方法預(yù)測(cè)療效對(duì)臨床確定治療方案、改善患者預(yù)后具有重要臨床價(jià)值〔3〕。動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI(DCE-MRI)可以通過(guò)顯示腫瘤組織血流動(dòng)力學(xué)變化反映血管滲透性〔4〕，在預(yù)測(cè)腫瘤治療療效方面具有一定的參考價(jià)值，但其價(jià)值尚存在較大爭(zhēng)議〔5〕。本研究以DCE-MRI半定量和定量參數(shù)為指標(biāo)，探討其對(duì)食管癌熱化療效果的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1一般資料 2015年4月至2016年12月于衡水市人民醫(yī)院腫瘤科治療的100例食管癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理確診為食管癌；②年齡18～75歲；③Karnofsky功能狀態(tài)(KPS)評(píng)分≥70分；④患者血常規(guī)、肝腎功能、心電圖檢查符合化療指征；⑤預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月；⑥磁共振成像(MRI)平掃和增強(qiáng)掃描圖像質(zhì)量能滿足診斷需求。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腦水腫、顱內(nèi)高壓等腦血管病變；②嚴(yán)重器質(zhì)性心肺疾?。虎巯莱鲅?、嚴(yán)重感染、其他部位惡性腫瘤；④妊娠期、經(jīng)期婦女；⑤惡病質(zhì)，多臟器衰竭者；⑥嚴(yán)重肝腎功能障礙。男56例，女44例，年齡43～72歲，平均(60.25±8.21)歲；病理類(lèi)型：鱗癌35例，腺癌42例，腺鱗癌23例；腫瘤部位：頸段12例，胸上段28段，胸中段35例，胸下段25例；TNM分期：Ⅲ期43例，Ⅳ期57例，N0 62例，N1 38例?；颊呷朐汉缶邮軣峄? w，復(fù)查胸部CT或MRI判斷臨床療效。本研究已經(jīng)獲得醫(yī)院倫理會(huì)批準(zhǔn)，并嚴(yán)格遵循倫理學(xué)原則，保證患者診療安全和隱私，患者均知情同意本研究并簽署同意書(shū)。

1.2動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描方法 檢查前確認(rèn)MRI掃描的適應(yīng)證和禁忌證，囑摘去隨身佩戴金屬首飾，簡(jiǎn)單介紹MRI檢查流程和注意事項(xiàng)取得患者配合。儀器為西門(mén)子Verio 3.0T高磁場(chǎng)超導(dǎo)型MRI掃描儀，32通道相控陣線圈采集MR信號(hào)?；颊呷⊙雠P位，先進(jìn)行兩個(gè)不同翻轉(zhuǎn)角度T1-mapping序列掃描，參數(shù)設(shè)置：重復(fù)時(shí)間(TR)/回波時(shí)間(TE)：5.08/1.74 ms值，層厚3.6 mm，間隔：0.72 mm，視野(FOV)：260 mm×260 mm，矩陣：192×138，反轉(zhuǎn)角度(Flip angle)：2°、15°，采集時(shí)間75 s、56 s。應(yīng)用VIBE序列進(jìn)行動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描，參數(shù)設(shè)置：TR/TE分別為5.08/1.74 ms值，層厚3.6 mm，間隔：0.72 mm，F(xiàn)OV：260 mm×260 mm，矩陣：192×138，F(xiàn)lip angle：15°，共采集35次，第2次采集結(jié)束后，用高壓注射器經(jīng)肘前靜脈注入對(duì)比劑為釓噴替酸葡甲胺，劑量0.2 ml/kg，以2.0 ml/s的速度快速注射，掃每次采集時(shí)間9 s，一次屏氣完成。后行常規(guī)VIBE常規(guī)增強(qiáng)掃描：TR/TE：4.56/2.03 ms，層厚：3 mm，間隔：0.6 mm，層數(shù)：72層，F(xiàn)OV：380×315 mm，激勵(lì)次數(shù)：1次，矩陣320×240。

1.3圖像處理 所有采集圖像資料傳輸至后臺(tái)工作站，手動(dòng)選取異常增強(qiáng)軟組織區(qū)域?yàn)楦信d趣區(qū)域(ROI)，顯示病灶最大增強(qiáng)幅度和時(shí)間，將時(shí)間-強(qiáng)度曲線(TIC)獲得半定量參數(shù)：SI60%=(SIpost 60 s-SIpre)/SIpre×100.00%(SIpost 60 s是增強(qiáng)掃描60 s病灶最大信號(hào)強(qiáng)度值，SIpre為增強(qiáng)掃描前信號(hào)強(qiáng)度值)、達(dá)峰時(shí)間(TTP200 s：增強(qiáng)掃描后200 s內(nèi)信號(hào)強(qiáng)度達(dá)高峰時(shí)間)。定量參數(shù)：采用Siemens TISSUE 4D軟件包根據(jù)增強(qiáng)掃描前采集兩個(gè)翻轉(zhuǎn)角T1-mapping序列計(jì)算獲得基線T1值，并計(jì)算動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描后圖像T1強(qiáng)化值。在轉(zhuǎn)運(yùn)常數(shù)(Ktrans)圖、細(xì)胞外血管外空間的體積分?jǐn)?shù)(Ve)圖和速率常數(shù)(Kep)圖上最高信號(hào)區(qū)域選擇含病灶容積ROI，每個(gè)病灶選擇2個(gè)ROI，取2個(gè)區(qū)域定量參數(shù)Ktrans、Kep、Ve平均值作為該病灶的定量參數(shù)。以上均由2名主治以上醫(yī)師審片，取一致意見(jiàn)作為最終判斷結(jié)果。

1.4臨床療效判斷 療效：根據(jù)RECIST1.1版實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)〔6〕對(duì)基線腫瘤病灶進(jìn)行定期影像學(xué)檢查，并將療效分為完全緩解(CR) ：指所有靶病灶全部消失，全部淋巴結(jié)短直徑減少至10 mm以內(nèi)；部分緩解(PR) ：指所有靶病灶直徑之和減少>30%；穩(wěn)定(SD) ：是指所有靶病灶直徑之和減少≤30%或增大<20%；進(jìn)展(PD)：所有靶病灶的直徑之和增大>20%，或所有病灶直徑之和絕對(duì)值增加>5 mm，或出現(xiàn)一個(gè)或以上新發(fā)病灶。CR患者歸為CR組，PR、PD、SD患者歸為非CR組。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS25.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)。受試者工作特征(ROC)曲線分析半定量參數(shù)、定量參數(shù)對(duì)食管癌熱化療效果的預(yù)測(cè)價(jià)值。

2 結(jié) 果

2.1食管癌患者治療前后DCE-MRI半定量、定量參數(shù)比較 100例食管癌患者均順利完成2 w熱化療，熱化療后SI60%、Ktrans、Kep、Ve值均明顯降低(P<0.05)，TTP200 s顯著升高(P<0.05)，見(jiàn)表1。

組別SI60%(%)TTP200 s(s)Ktrans(min-1)Kep(min-1)Ve治療前125.62±12.5175.85±10.950.32±0.110.55±0.050.76±0.21治療后69.51±8.62142.52±16.730.11±0.060.22±0.030.36±0.12t/P值36.333/0.00033.344/0.00016.760/0.00056.595/0.00016.538/0.000

2.2熱化療不同療效組SI60%、TTP200 s、Ktrans、Kep、Ve值對(duì)比 經(jīng)熱化療后CR 42例，PR 39例，SD 19例，CR組治療前SI60%、Ktrans、Kep、Ve值明顯高于非CR組(P<0.05)，TTP200 s明顯低于非CR組(P<0.05)，治療后CR組SI60%、Ktrans、Kep、Ve值均顯著下降(P<0.05)，TTP200 s顯著升高(P<0.05)(見(jiàn)圖2)，而非CR組治療前后SI60%、TTP200 s、Ktrans、Kep、Ve值均無(wú)明顯變化(P>0.05)，兩組治療后SI60%、TTP200 s、Ktrans、Kep、Ve值無(wú)顯著差異(P>0.05)，見(jiàn)表2。

組別nSI60%(%)治療前治療后TTP200 s(s)治療前治療后CR組42136.21±16.02117.26±9.061)68.21±8.0684.33±13.251)非CR組58117.95±10.52116.23±10.1281.38±13.6283.15±13.67t/P值6.877/0.0000.525/0.6016.073/0.0000.395/0.694組別nKtrans(min-1)治療前治療后Kep(min-1)治療前治療后Ve治療前治療后CR組420.52±0.190.23±0.151)0.86±0.230.33±0.171)1.03±0.320.51±0.241)非CR組580.18±0.080.20±0.110.33±0.120.30±0.110.56±0.200.54±0.12t/P值12.230/0.0001.154/0.25114.977/0.0001.071/0.2879.022/0.0000.822/0.413

與治療前比較：1)P<0.05

2.3治療前SI60%、TTP200 s、Ktrans、Kep、Ve值對(duì)食管癌熱化療療效的判斷價(jià)值 ROC曲線分析SI60%、TTP200 s、Ktrans、Kep、Ve預(yù)測(cè)食管癌熱化療療效的曲線下面積。SI60%、TTP200 s、Ktrans、Kep、Ve中Ktrans預(yù)測(cè)食管癌熱化療療效的效能最高，靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值均達(dá)85.00%以上，見(jiàn)表3、圖1。

表3 SI60%、TTP200 s、Ktrans、Kep、Ve對(duì)食管癌熱化療療效的預(yù)測(cè)價(jià)值

圖1 SI60%、TTP200 s、Ktrans、Kep、Ve預(yù)測(cè)食管癌熱化療療效的ROC曲線

3 討 論

受細(xì)胞氧合狀態(tài)、微血管分布、基因狀態(tài)等影響，腫瘤組織對(duì)放化療治療敏感性不同，個(gè)體化差異較大，即使同一病理類(lèi)型、臨床分期患者，治療后腫瘤消退情況也不盡相同，因此如能及早預(yù)測(cè)食管癌化療效果，有利于調(diào)整治療策略和方案。隨著影像技術(shù)發(fā)展，為獲得更多病灶信息，制定合理有效治療方案提供了有效技術(shù)保證。內(nèi)鏡活檢、超聲、18F-FDG-PET已經(jīng)被廣泛用于評(píng)估惡性腫瘤治療反應(yīng)，但預(yù)測(cè)病理反應(yīng)的準(zhǔn)確性均不理想〔7〕，目前也缺乏有效的分子生物學(xué)指標(biāo)及基于臨床參數(shù)的有效預(yù)測(cè)病理反應(yīng)的影像方法〔8〕。腫瘤組織的生長(zhǎng)取決于新生血管的生成，因此能反映腫瘤組織治療前后微血管功能變化的指標(biāo)對(duì)于預(yù)測(cè)腫瘤治療敏感性及判斷預(yù)后有重要價(jià)值。DCE-MRI作為一種無(wú)創(chuàng)、操作簡(jiǎn)便、能活體測(cè)量腫瘤微血管生理學(xué)信息的影像手段，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于頭頸部腫瘤、乳腺腫瘤等臨床研究中〔9～11〕。

DCE-MRI掃描快速、連續(xù)、重復(fù)成像方法可獲取注入對(duì)比劑前后圖像及量化參數(shù)，可反映腫瘤組織血管分布、藥物攝取及滯留功能，對(duì)比劑藥物動(dòng)力學(xué)定量參數(shù)指標(biāo)與腫瘤治療反應(yīng)關(guān)系密切〔12〕。DCE-MRI半定量參數(shù)主要通過(guò)描述ROI區(qū)內(nèi)組織信號(hào)曲線的形狀和結(jié)構(gòu)來(lái)獲得，在惡性腫瘤診斷、鑒別、分級(jí)中有較高應(yīng)用價(jià)值〔13〕。SI60%和 TTP200 s是臨床常用的DCE-MRI半定量參數(shù)，SI60%指強(qiáng)化60 s曲線下面積，代表對(duì)比劑進(jìn)入腫瘤血管的速率，TTP200 s代表對(duì)比劑通過(guò)腫瘤組織時(shí)間，主要通過(guò)TIC獲得，操作簡(jiǎn)單。SI60%值越高代表腫瘤組織灌注量越大，TTP200 s值越低代表對(duì)比劑通過(guò)腫瘤組織時(shí)間越短，灌注速度越快。本研究結(jié)果說(shuō)明經(jīng)熱化療腫瘤灌注顯著降低，達(dá)峰時(shí)間延長(zhǎng)，考慮原因?yàn)闊峄熡行б种颇[瘤組織惡性增殖，導(dǎo)致局部組織壞死和血管網(wǎng)破壞有關(guān)。SI60%和 TTP200 s可反映食管癌熱化療療效。但ROC分析提示SI60%和 TTP200 s預(yù)測(cè)食管癌熱化療臨床療效具有一定價(jià)值，但其可靠性仍待提升。分析原因?yàn)榘攵繀?shù)分受不同采集方法和受檢個(gè)體影響較大，且MRI信號(hào)強(qiáng)度與對(duì)比劑濃度呈非線性關(guān)系，因此難以將信號(hào)強(qiáng)度轉(zhuǎn)變?yōu)閷?duì)比劑濃度，限制了臨床應(yīng)用。

本研究食管癌患者經(jīng)熱放化療后Ktrans值和Kep值明顯降低，與化療引起腫瘤壞死和間質(zhì)纖維化有關(guān)。童彤等〔14〕采用DCE-MRI評(píng)價(jià)接受新輔助放化療的直腸癌患者，結(jié)果顯示患者Ktrans值和Kep值較治療前明顯降低，與本研究結(jié)果一致。DCE-MRI定量參數(shù)是用復(fù)雜的藥代動(dòng)力學(xué)模型推導(dǎo)的，Ktrans值是其中最重要的定量參數(shù)，指對(duì)比劑從血管轉(zhuǎn)運(yùn)到組織間隙的能力，反映腫瘤組織毛細(xì)血管通透性〔15〕，對(duì)于惡性腫瘤來(lái)講，組織新生血管發(fā)育不完全、脆弱〔16〕，同時(shí)新生血管缺乏肌肉外套，通透性高，其Ktrans值明顯增高，因此Ktrans值越高，說(shuō)明腫瘤血管滲透性高，組織血流量越高，惡性程度越高〔17〕，Kep指對(duì)比劑從組織間隙轉(zhuǎn)移到血管內(nèi)的能力，Ve反映ROI組織壞死及組織細(xì)胞化程度。Kep值增高說(shuō)明對(duì)比劑在血管外高濃度前提下反流入血管內(nèi)增多。Ve值增高說(shuō)明腫瘤組織細(xì)胞化程度越高〔18〕。本研究CR組治療前后Ktrans、Kep、Ve值的明顯變化有效反映了CR組患者治療期間腫瘤組織局部微環(huán)境的顯著變化，非CR組治療前后Ktrans、Kep、Ve值無(wú)顯著變化，說(shuō)明對(duì)于此類(lèi)患者接受熱化療并沒(méi)有明顯改變腫瘤組織血流灌注和血管通透性，提示對(duì)熱化療不敏感，應(yīng)盡早調(diào)整治療方案，爭(zhēng)取有效治療時(shí)間。本研究提示治療前檢測(cè)Ktrans、Kep、Ve值可作為預(yù)測(cè)食管癌患者熱化療療效的敏感指標(biāo)。本研究ROC分析顯示治療前Ktrans值預(yù)測(cè)食管癌熱化療的療效的AUC最高，達(dá)0.906，靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值均達(dá)85.00%以上，而Kep、Ve值對(duì)CR和非CR的鑒別準(zhǔn)確率較低，錢(qián)海峰等〔12〕觀察食管癌患者放療前后Ktrans值變化明顯，Ktrans值在預(yù)測(cè)食管癌放療療效的價(jià)值優(yōu)于Kep值及Ve值，與Ktrans值能夠有效評(píng)價(jià)腫瘤血管內(nèi)皮通透性改變有關(guān)。提示臨床對(duì)于食管癌患者可以根據(jù)放療前Ktrans值預(yù)測(cè)治療反應(yīng)差的患者，及時(shí)調(diào)整治療方案，通過(guò)增加化療劑量等手段達(dá)到提高療效目的，實(shí)現(xiàn)早期干預(yù)。但是也有研究指出Ktrans值個(gè)體差異大，在預(yù)測(cè)腫瘤放化療療效方面存在局限性〔19〕，童彤〔14〕報(bào)道也指出Ktrans值預(yù)測(cè)直腸癌患者新輔助化療療效的靈敏度偏低，因此臨床仍需結(jié)合PET和DWI參數(shù)，或者治療過(guò)程中動(dòng)態(tài)評(píng)價(jià)Ktrans值、Kep、Ve值來(lái)提高預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性〔12〕，但是后種做法明顯增加了患者放射暴露概率和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。