盧茜 朱敏洪道俊

1 臨床資料

患者男性，24歲，因 “肢體震顫1年，踮腳無力6個月”于2019年12月11日就診于我院。

患者自1年前無明顯誘因出現(xiàn)雙上肢震顫，主要為手指的低幅高頻震顫，持物時有時加重，緊張時也有時加重。癥狀持續(xù)存在，逐步出現(xiàn)手掌和腕部的震顫，影響持筷進食，有時持筆書寫也受影響。不伴行動遲緩，不伴心慌和心悸，無食欲改變，無肌無力和肌肉跳動。數(shù)個月后出現(xiàn)雙下肢震顫，主要為膝關節(jié)及以下低幅高頻震顫，特別容易出現(xiàn)在起步階段，或者久站后，無肢體無力麻木，無肢體酸脹痙攣。此次就診6個月前患者走路時感覺腳掌蹬地無力，隨后發(fā)現(xiàn)不能踮腳走路，患者非常在意這個癥狀，開始在當?shù)蒯t(yī)院多次就診，具體診療不詳，但癥狀持續(xù)存在，且于5個月前出現(xiàn)雙足底麻木，行走踩棉花感。肢體震顫癥狀持續(xù)存在，且更易在活動或者用力情況下出現(xiàn)?；颊叨紫抡酒稹⑸蠘?、上肢抬舉等活動均不受影響，無上肢麻木，無肢體發(fā)涼和疼痛感。無皮膚和口腔潰瘍，無肢體水腫。自發(fā)病以來，精神、飲食、睡眠尚可，無發(fā)熱，體重無明顯改變，無大小便功能障礙。既往史無其他特殊疾病，自幼按計劃進行免疫接種，無特殊藥物史，也無特殊毒物接觸史，家族內無特殊遺傳病史，也無類似家系患者。

體格檢查：體溫36.5℃，脈搏109次/min，呼吸16次/min，血壓104 mmHg/77 mmHg，在前胸、腹部、腰部可見隆起皮膚表面的暗紅色、多發(fā)散在、大小不等、形狀不規(guī)則、壓之不褪色的皮疹，心肺腹查體未見明顯異常。意識清楚，言語流利清晰，智能檢查正常。顱神經檢查未見明確異常。雙側乳頭平面以下疼溫覺減退，足底尤甚。雙側肘、膝關節(jié)以下音叉震動覺減退。雙側踝關節(jié)和足趾跖伸肌力4-級，雙側踝關節(jié)和足趾背屈肌力5-級，其余肢體肌力5級。無肌肉萎縮。肌張力正常。四肢腱反射未引出。腹壁反射對稱引出。病理征陰性。雙側指鼻試驗能完成，但可見意向性震顫，雙側輪替試驗和跟膝脛試驗穩(wěn)準。閉目難立征陽性。雙側下眼瞼，以及四肢呈低幅高頻意向性震顫，緊張時肢體震顫加重，引起四肢遠端關節(jié)的抖動。腦膜刺激征陰性。

輔助檢查：血常規(guī)、大小便常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、血糖、血脂、電解質、肌酶譜、同型半胱氨酸、甲狀腺功能、維生素B12、葉酸、銅藍蛋白、C反應蛋白、抗CCP抗體、抗核抗體、風濕抗體未見明顯異常。血尿λ和κ輕鏈水平正常，血清免疫固定電泳IgM/A/G未見異常條帶，血清蛋白電泳無異常。腦脊液初壓130 mmH2O，無色清亮透明，無凝塊，潘氏試驗 4+，白細胞總數(shù) 2×106/L（正常值：0～8×106/L），腦脊液蛋白 2791 mg/L（正常值：150～450 mg/L），腦脊液糖4.12 mmol/L（正常值：2.8～4.5 mmol/L），腦脊液氯 121 mmol/L（正常值：120～132 mmol/L），腦脊液革蘭染色、改良抗酸染色、墨汁染色、脫落細胞學均陰性。經免疫斑點法檢測患者血清與腦脊液周圍神經抗體譜，顯示NF155 IgG4抗體陽性（血清 1：100，腦脊液 1：10）。頭顱和頸胸脊髓核磁成像未見明顯異常。運動神經傳導速度顯示雙側脛神經和腓總神經未記錄到動作電位；左側正中神經傳導速度23 m/s，伴傳導阻滯；右側正中神經傳導速度11 m/s，伴傳導阻滯；尺神經傳導速度左側20 m/s，右側21 m/s，均伴傳導阻滯。感覺神經傳導速度顯示左側腓淺神經和左尺神經未記錄到動作電位，右側正中神經和尺神經傳導速度和潛伏期正常。雙側正中神經F波未引出。針刺肌電圖顯示右側大魚際肌和右腓腸肌呈神經源性改變，右三角肌、左脛前肌、左股四頭肌未見異常。全脊神經核磁成像（圖1A）顯示雙側頸叢神經根和臂叢神經及其分支正中神經、尺神經、橈神經（圖1B），以及腰叢及其分支坐骨神經、閉孔神經、股神經明顯對稱性增粗和水腫（圖1C），脛神經和腓總神經遠端累及相對輕微（圖1D）。

病理檢查：治療前經患者知情同意，行左側腓腸神經活體組織檢查。蘇木精-伊紅（HE）染色顯示神經外衣結構正常，血管壁未見壞死和炎細胞浸潤，神經束衣內結構正常，未見明顯水腫和吞噬現(xiàn)象 （圖2A）。髓鞘堿性蛋白（myelin basic protein，MBP）免疫組化染色顯示髓鞘形態(tài)正常，但密度輕度下降（圖 2B）。神經絲蛋白（neurofilament，NF）免疫組化顯示大有髓神經纖維密度輕度減少，無髓神經纖維密度基本正常（圖2C）。淋巴細胞分類免疫組化染色未見 CD3、CD4、CD8、CD20陽性細胞，僅見個別 CD68吞噬細胞浸潤（圖2D）。根據患者臨床-免疫-病理檢測結果，該患者診斷NF155 IgG4抗體陽性慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經根神經病[anti-neurofascin-155（NF155）immunoglobulin G4 （IgG4） antibody associated with chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy]。

治療：確診后給予甲基強的松龍1000 mg 5 d，500 mg 5 d，改為醋酸潑尼松60 mg/d，同時給予多種維生素營養(yǎng)神經治療。激素沖擊治療后，患者雙下肢無力和麻木癥狀無好轉，震顫癥狀反而加重。建議患者使用靜注人丙種球蛋白，因經濟原因患者未接受。出院后患者繼續(xù)口服激素治療，隨后因新型冠狀病毒肺炎疫情，患者缺藥未再堅持口服激素治療。2020年4月電話隨訪，患者仍存在肢體震顫和肢體麻木，及足部踮腳無力，癥狀無明顯改善，也無明顯加重。

圖1 脊神經核磁成像 A：全部脊神經根及主干增粗和水腫；B：雙側頸神經根和臂叢神經尤為增粗和水腫；C：腰叢及其分支坐骨神經、閉孔神經、股神經對稱性增粗和水腫；D：脛神經和腓總神經增粗和水腫稍輕微

圖2 腓腸神經活檢病理改變 A：HE染色可見神經外衣和束衣結構正常，血管壁正常；B：MBP免疫組化染色可見有髓神經纖維形態(tài)正常，但密度輕度下降；C：NF免疫組化染色可見有髓神經纖維密度減少，無髓神經纖維密度基本正常；D：CD68免疫組化染色顯示神經內衣個別巨噬細胞浸潤

2 討論

慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經根神經病 （chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy，CIDP）是以周圍神經近端慢性脫髓鞘為主要病變的自身免疫性運動感覺性周圍神經病[1-2]。其發(fā)病率在1.9/100000～7.7/100000，發(fā)病年齡多在20～60歲之間，經典型CIDP病程呈慢性進展或緩解-復發(fā)型，大部分患者對免疫治療反應良好[3]。除了經典型CIPD，臨床上會遇到一些病例對免疫治療反應不佳，且臨床癥狀進行性發(fā)展伴震顫，此類CIDP相對罕見，多和朗飛結旁抗體——NF155抗體和接觸蛋白1（contactin-1，CNTN1）抗體等相關[4-5]。

CIDP患者中NF155抗體陽性的比率為3%～7%，抗體以IgG4亞型為主，個別可以是IgG1/2/3[6-8]。陽性患者多青年起病，平均年齡在30歲左右，臨床常表現(xiàn)為遠端受累更為明顯的對稱性脫髓鞘性周圍神經病[9-10]。本例患者為青年男性，起病緩，病程長，進行性加重，表現(xiàn)為四肢遠端獲得性脫髓鞘性對稱性周圍神經??；查體可見雙下肢運動和深淺感覺障礙，感覺性共濟失調，四肢反射均未引出；腦脊液蛋白顯著增高且存在蛋白-細胞分離現(xiàn)象；因此符合經典的NF155 IgG4抗體陽性CIDP臨床特點[10-11]。然而，患者出現(xiàn)足跖伸肌力明顯下降，導致足掌踮腳無力，而不同于多數(shù)長度依賴性周圍神經病患者以足背屈肌力下降為突出[12]，是否具有疾病特異性尚需進一步觀察。

本例患者以肢體震顫作為首發(fā)癥狀，表現(xiàn)為低幅高頻意向性和姿勢性震顫，此臨床癥狀在NF155 IgG4抗體陽性CIDP患者中需要引起重視。震顫是神經系統(tǒng)常見的臨床癥狀，一般在錐體外系病變中常見，然而在神經肌肉病患者中震顫也常能遇到[13]。文獻報告顯示42%～53.8%的NF155抗體相關CIDP患者中可以觀察到震顫，表現(xiàn)為特征性低頻率、高波幅、致殘性的姿勢性和意向性震顫，多分布在雙上肢遠端，罕見頭部和下肢震顫[7,9,14]。然而本例患者同時伴隨了下肢和下眼瞼的震顫，提示震顫的分布可以有泛化的趨勢。NF155 IgG4抗體陽性CIDP患者發(fā)生震顫的病理生理過程尚未完全闡明，研究表明周圍神經傳導異常在震顫的發(fā)生中具有一定作用，支持牽張反射機制的參與[15]，另有研究顯示NF155敲除大鼠小腦浦肯野神經元變性，出現(xiàn)明顯的震顫和共濟失調[16]，因此周圍和中樞神經機制可能都參與震顫的發(fā)生。研究顯示此類患者的震顫對多數(shù)傳統(tǒng)治療震顫的藥物效果不敏感，而病因治療可改善部分患者的震顫[16]，我們的臨床觀察也支持該觀點?？傊?，NF155 IgG4抗體陽性CIDP患者發(fā)生震顫比率較高，又可能加重患者的功能殘疾，因此敏銳地在此類患者中識別震顫的存在，既能幫助鑒別診斷，也有利于改善患者的生活質量。

本例患者的脊神經核磁成像顯示幾乎所有的脊神經都存在增粗和水腫，頸叢和腰叢的神經根尤為突出，而肢體遠端受累相對輕。文獻報告抗NF155 IgG4抗體陽性CIDP患者核磁可見神經根和神經叢粗大和水腫，神經干節(jié)段性增粗，也有表現(xiàn)為普遍輕微增粗或正常者，可能與病程長短和嚴重程度等因素有關[7,9,17]。盡管神經核磁改變不具特異性，但是目前文獻報告的進行了神經核磁的NF155抗體相關CIDP患者，幾乎都表現(xiàn)為神經根的顯著粗大和水腫，甚至如本例患者一樣出現(xiàn)假性脊髓感覺平面，因此當核磁顯示神經根顯著粗大時，要想到抗NF155 IgG4抗體陽性CIDP患者的可能。

電生理檢查是CIDP最核心的輔助檢查，此例患者出現(xiàn)神經傳導速度的顯著下降伴隨傳導阻滯，符合CIDP的診斷標準[2]。但患者青年男性，慢性起病，顯著的脫髓鞘性周圍神經病，在入院初期臨床上較難和遺傳性運動感覺神經病鑒別，因此神經活檢對鑒別診斷有一定幫助[18]。腓腸神經活檢僅顯示大有髓神經纖維密度輕度減少，未見神經內衣的巨噬細胞侵入，此改變符合結旁抗體相關CIDP的病理改變特點，而不同于一般CIDP的有髓神經纖維出現(xiàn)節(jié)段性脫髓鞘，雪旺細胞增生并形成洋蔥球樣結構，以及神經內膜水腫和單核細胞浸潤等[19]。

糖皮質激素是CIDP的首選治療藥物，37%～62%NF155 IgG4抗體陽性CIDP對激素敏感，其中口服激素的有效率高于靜脈激素（62.5%vs.37.5%），這可能是由于口服激素有助于長時間維持治療[9]。但本例患者使用激素后，震顫較前加重，說明該患者對激素治療效果差，但加重原因不明。文獻報告對丙種球蛋白和激素無效的患者，可嘗試予以利妥昔單抗[20]或嗎替麥考酚酯[21]以緩解癥狀并預防復發(fā)。神經損害程度與病程長短是影響該病療效的主要因素?？傮w而言，限于目前樣本量小，NF155 IgG4抗體陽性CIDP的治療尚沒有明確的指南推薦意見。

3 點評

近年來朗飛結/結旁?。╪odo-paranodopathy）日益受到關注，該病是一種臨床表型類似于CIDP的周圍神經病，常見的靶抗原均位于朗飛結或結旁區(qū)，包括：NF155、NF186、CNTN1、CNTN2、Gliomedin、CASPR1、NrCAM、VGKC 等。其中NF155是位于朗飛結旁區(qū)髓襻上的粘附蛋白，與軸突膜接觸蛋白CNTN1、接觸蛋白相關蛋白CASPR1連接，使髓襻錨定于軸突上，形成間隔樣連接，有助于髓鞘絕緣以完成電信號跳躍式傳導[22]。NF155 IgG4抗體陽性CIDP具有相對特異的臨床和預后，日常臨床工作中只要保持對該病的警惕性，應該不難認識。隨著近年來周圍神經抗體檢測的普及，CIDP特異性抗體陽性率可能越來越高，朗飛結/結旁病概念將受到更多重視。這些抗體的發(fā)現(xiàn)有助于深入了解非典型CIDP的病理生理機制和臨床表型，有助于制定個體化治療方案，以改善癥狀并預防進一步的神經損傷。