冼文彪 陶玉倩 裴中 陳玲

1 臨床資料

患者女，42歲，家庭主婦。因“肢體乏力并動作不靈活晨輕暮重4年”于2017年3月30日入院?；颊?年前開始出現(xiàn)左下肢乏力感，行走時拖步，癥狀晨輕暮重，勞累后加重，休息后好轉(zhuǎn)，伴后頸部乏力，容易頭部下垂，曾疑診“重癥肌無力”，檢查肌電圖未見異常。1年前開始出現(xiàn)雙上肢動作乏力感，做家務(wù)動作欠靈活，癥狀亦為晨輕暮重，予抗抑郁藥物治療后癥狀無改善，曾服用左旋多巴/芐絲肼后癥狀好轉(zhuǎn)，服用1個月左右自行停藥，停藥后癥狀大致恢復(fù)如前。發(fā)病以來，夜間睡眠稍差，無明顯肢體震顫，無嗅覺減退，大小便正常。既往史、個人史和婚育史未見異常。家族成員中無類似病史，父母非近親結(jié)婚，父母現(xiàn)70余歲，均體健康。

體格檢查：體溫36.9℃，脈搏94次/min，呼吸20次/min，血壓128 mmHg/80 mmHg，心、肺、腹部查體未見異常，神經(jīng)系統(tǒng)：神志清，高級神經(jīng)系統(tǒng)未見異常。面部表情大致正常，無面具臉面容，無嗅覺減退，顱神經(jīng)檢查未見異常，四肢未見震顫，四肢肌力5級、四肢肌張力未見明顯增高或減低，行走時左下肢輕度拖步，左上肢聯(lián)帶動作減少。雙上肢快復(fù)輪替動作稍笨拙，以左上肢為重，雙側(cè)指鼻和跟膝脛試驗準確。腱反射：左側(cè)肢體（++++）,右上肢（++），右下肢（++++）。吸吮反射（+），病理征（-）。

輔助檢查：①三大常規(guī)、血生化、腫瘤標志物、風(fēng)濕免疫、銅藍蛋白未見異常，角膜K-F環(huán)(-)，頭顱MRI未見異常。②簡易精神狀態(tài)檢測量表30分，漢密爾頓抑郁量表5分，漢密爾頓焦慮量表3分，統(tǒng)一帕金森病評定量表第三部分(UPDRSⅢ)運動評分12分，Hoehn-Yahr分級：2期。③帕金森病基因檢測：采用多重連接探針擴增技術(shù)（multiplex ligation-dependent probe amplification，MLPA） 對 SNCA、Parkin、PINK1、PARK7、LRRK2、UCHL1、GCH1和ATP13A2 基因的各個外顯子進行檢測，提示患者Parkin基因2、4號外顯子雜合缺失，3號外顯子純合缺失（圖1），其他基因結(jié)果未見異常。

圖1 Parkin基因測序圖發(fā)現(xiàn)2、4號外顯子雜合缺失（黑色箭頭），3號外顯子純合缺失（白色箭頭）

診斷、治療及隨訪：診斷帕金森病,予左旋多巴/芐絲肼125 mg，2次/d，治療1周后癥狀明顯改善。3個月后當?shù)蒯t(yī)院門診就診，左旋多巴/芐絲肼加量至125 mg，3次/d?；颊叻幒蟪霈F(xiàn)左上肢不自主扭動，服藥后扭動加重。藥物再次調(diào)整為：左旋多巴/芐絲肼 62.5 mg，3次/d，吡貝地爾50 mg 1次/d，調(diào)整用藥后肢體扭動明顯改善?，F(xiàn)隨訪2年余，目前服用藥物：左旋多巴/芐絲肼，62.5 mg 3次/d，吡貝地爾 50 mg 1次/d，司來吉蘭 5 mg，1次/d，癥狀控制平穩(wěn)，偶有輕度左上肢輕度扭動，不影響日常生活，暫未進一步調(diào)整藥物劑量。

2 討論

帕金森病（Parkinson disease，PD）在我國大于 65歲老年人群的患病率約為1.7%[1]。但是越來越多研究表明，PD可在青年人群，甚至在青少年人群發(fā)病，其發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)以及對藥物治療反應(yīng)和晚發(fā)型PD存在差異。2018年5月22日，我國正式發(fā)布《中國第一批罕見病目錄》，涉及121種疾病，帕金森?。ㄇ嗄晷?、早發(fā)型）名列其中，為第87條[2]。青年型PD的發(fā)病機制推測和基因突變有關(guān)，Parkin（也稱為PARK2）基因是在家族性和散發(fā)性青年型PD最常見的基因突變類型,約占常染色體隱性遺傳早發(fā)型帕金森綜合征 （autosomal recessive early-onset parkinsonism，AREP）的50%和散發(fā)性早發(fā)型PD基因突變類型的15%[3]?，F(xiàn)報告1例Parkin基因突變的青年型PD患者，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻，以提高對該病的認識。

2.1 PD發(fā)病年齡分型PD可以根據(jù)發(fā)病年齡進行分型，發(fā)病年齡大于50歲的稱為晚發(fā)型PD（late-onset Parkinson disease，LOPD），發(fā)病年齡≤50歲稱為早發(fā)型PD （earlyonset Parkinson disease，EOPD），兩種類型PD治療方案存在差異[4]。發(fā)病年齡小于40歲的PD患者更為罕見，正常人群的患病率約為5/1000000。QUINN等[5]將在 21～40歲發(fā)病者稱為青年型PD （young-onset Parkinson disease，YOPD），21歲之前發(fā)病者稱為青少年型帕金森綜合征（juvenile parkinsonism，JP），然而 YOKOCHI等[6]將發(fā)病年齡≤40歲的PD統(tǒng)稱為JP。此外，ISHIKAWA等[7]建議將隱性遺傳且發(fā)病年齡≤40歲的PD稱為常染色體隱性遺傳青少年型帕金森綜合征（autosomal recessive-juvenile parkinsonism，AR-JP），而將散發(fā)且發(fā)病年齡≤40歲的 PD稱為YOPD。根據(jù)相關(guān)的文獻報道，本例患者發(fā)病年齡小于40歲，為散發(fā)性，分型考慮為YOPD。

2.2 Parkin基因突變特點基因突變被認為是YOPD重要的發(fā)病機制之一，Parkin（PARK2)、PINK1（PARK6）和 DJ-1（PARK7）是YOPD常見的突變基因[8]，其中 Parkin基因突變的比例最高。該基因定位于6號染色體長臂的6q25.2～27，包含12個外顯子，廣泛表達在大腦黑質(zhì)和藍斑等部位，編碼一種含有465個氨基酸、分子量約為52000的蛋白質(zhì)，即Parkin蛋白。Parkin蛋白是一種E3泛素蛋白連接酶，是泛素-蛋白水解酶復(fù)合體中重要組成部分。由于基因突變導(dǎo)致Parkin蛋白失去正常的結(jié)構(gòu)，不能發(fā)揮E3的功能，從而導(dǎo)致細胞內(nèi)蛋白質(zhì)代謝紊亂，毒性底物蓄積，進而導(dǎo)致細胞凋亡。目前相關(guān)的報告的Parkin基因突變形式多種多樣[3,9]，如點突變、錯義突變、插入、重排和外顯子缺失等，外顯子缺失最常發(fā)生在外顯子2～5。雖然Parkin基因是作為AR-JP的病因首先被關(guān)注的，但該基因在家族性和散發(fā)性PD的發(fā)病中均起重要作用。歐洲一項大樣本調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)[9]，Parkin基因在散發(fā)性 EOPD中突變率為18%，在家族性EOPD突變率更高，為54.6%，甚至存在發(fā)病年齡較大的患者，最大發(fā)病年齡可達58歲。本例患者Parkin基因存在3號外顯子純合缺失以及2、4號外顯子雜合缺失，符合致病的基因突變類型。

2.3 Parkin基因突變所致PD的臨床表現(xiàn)Parkin基因突變所致的PD患者的臨床特點為[5-7,10-11]：①發(fā)病年齡早,多數(shù)45歲之前發(fā)病,可表現(xiàn)為家族性或散發(fā)性；②)PD三聯(lián)征(運動遲緩、肌強直、靜止性震顫)均表現(xiàn)較輕，癥狀通常不典型，容易誤診或漏診，左右不對稱起病；③對左旋多巴制劑治療反應(yīng)良好,且長時期治療有效,但容易出現(xiàn)癥狀波動或異動癥等運動并發(fā)癥；④癥狀呈晨輕暮重，早上睡醒后可緩解，下午和夜間癥狀加重；⑤病情進展緩慢,預(yù)后相對較好；⑥超過一半的患者存在腱反射亢進；⑦通常無嗅覺功能減退；⑧癡呆的發(fā)生較晚發(fā)型PD少見；⑨神經(jīng)元的缺失更集中于黑質(zhì)致密部,且較少發(fā)現(xiàn)路易小體。本例患者臨床特點是：起病年齡較早（小于40歲），癥狀僅表現(xiàn)為動作遲緩和行走左下肢拖步，無明顯肌張力增高和肢體震顫，有類似重癥肌無力晨輕暮重表現(xiàn)，存在四肢腱反射亢進和吸吮反射陽性等錐體束征，與常見的PD臨床表現(xiàn)存在差異。該病晨輕暮重的機制尚不清楚，CHUNG等[12]認為可能是由于患者腦部短半衰期的四氧生物嘌呤（tetrahydrobiopterin，BH4）水平低下，影響多巴胺遞質(zhì)的穩(wěn)定合成，同時也和年輕患者多巴胺能神經(jīng)末梢酪氨酸羥化酶（tyrosine hydroxylase，TH）活性的晝夜節(jié)律振蕩有關(guān)。多巴反應(yīng)性肌張力障礙的患者也存在BH4水平低下，也會出現(xiàn)晨輕暮重樣癥狀波動[13]。PD三聯(lián)征(運動遲緩、肌強直、靜止性震顫)中，運動遲緩是PD診斷的必備條件[14]。然而，Parkin基因突變導(dǎo)致YOPD，三聯(lián)征可表現(xiàn)不典型，而且癥狀較輕。一項中國人群Parkin基因突變所致PD的臨床研究發(fā)現(xiàn)，34例患者中有4例可以表現(xiàn)為肌張力正常[15]。本例患者行走時左下肢拖步，但肢體肌張力無顯著增高，可能與動作遲緩以及晨輕暮重的乏力感有關(guān)。該病極易誤診為重癥肌無力等其它疾病，基因檢測可作為不典型病例的重要的輔助診斷方法。

2.4 鑒別診斷Parkin基因突變所致的PD極易誤診，需要與以下疾病鑒別：①多巴反應(yīng)性肌張力障礙：多在兒童期或青少年期發(fā)病，下肢肌張力障礙常見，對小劑量多巴制劑反應(yīng)良好，有白天輕晚上重等癥狀波動，但無異動癥等不良反應(yīng)；②肝豆狀核變性：是遺傳性銅代謝障礙疾病，好發(fā)于青少年，有血清銅藍蛋白降低、角膜K-F環(huán)、肝功能異常等特征；③脊髓小腦共濟失調(diào)（spinocerebellar ataxia，SCA）：SCA2和SCA3可在青少年期起病[16-17]，有帕金森綜合征表現(xiàn)，甚至對左旋多巴治療有效，但該病通常有共濟失調(diào)、眼動異常及周圍神經(jīng)病變。④重癥肌無力：可表現(xiàn)為四肢無力，晨輕暮重樣，對膽堿酯酶抑制劑治療有效，肌電圖提示重復(fù)神經(jīng)電刺激波幅遞減，但無動作遲緩表現(xiàn)。本例患者出現(xiàn)左旋多巴異動癥，血清銅藍蛋白正常，無共濟失調(diào)、眼動異常及周圍神經(jīng)病變，肌電圖未見異常，結(jié)合基因檢測結(jié)果，可以排除上述疾病。

2.5 治療方法治療上，Parkin基因突變PD患者對左旋多巴制劑治療反應(yīng)好,且長時間有效。而且病程發(fā)展比較緩慢，預(yù)后相對較好?？紤]到該病容易出現(xiàn)癥狀波動或異動癥等運動并發(fā)癥[10]，發(fā)病年齡不大，早期左旋多巴可小劑量開始，療效欠佳時可加用多巴胺受體激動劑。此外，B型單胺氧化酶抑制劑（司來吉蘭或雷沙吉蘭）同時具有改善帕金森病癥狀和可能的疾病修飾作用，也可以推薦使用。存在左旋多巴所致嚴重運動并發(fā)癥的患者可考慮腦深部電刺激（deep brain stimulation，DBS）治療[18]。本例患者隨訪治療2年余，目前使用小劑量的左旋多巴、吡貝地爾和司來吉蘭仍可以達到比較好的效果，提示該病預(yù)后較好，治療上更注重預(yù)防運動并發(fā)癥的發(fā)生。

3 點評

Parkin基因突變導(dǎo)致YOPD的PD三聯(lián)征 (運動遲緩、肌強直、靜止性震顫)均表現(xiàn)較輕，通常不典型，癥狀可呈晨輕暮重樣，甚至可能出現(xiàn)錐體束受損表現(xiàn)，可散發(fā)性發(fā)病，臨床上需提高認識，出現(xiàn)上述特征性表現(xiàn)需注意Parkin基因突變YOPD的診斷。對于癥狀不典型的YOPD患者，完善PD相關(guān)的基因檢測可協(xié)助診斷。該病對左旋多巴長期有效，治療上需注意預(yù)防運動并發(fā)癥。