樂小婧，陳 婕，張 帆，李會芳

（昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院糖尿病科，云南昆明 650032）

代謝綜合征（metabolic syndrom，MS） 是多個心血管危險因素在同一個體聚集的狀態(tài)，主要為中心性肥胖、高血壓、高血糖和血脂異常，是一組在代謝上相互關(guān)聯(lián)的危險因素的組合。多項國內(nèi)外研究均表明，在不同種族的人群中罹患代謝綜合征的個體，其未來發(fā)生2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM） 的風險明顯增加，因此對于T2DM 的發(fā)生，MS 是強有力的預測因子[1-7]。隨著我國城市化、老齡化及超重、肥胖患病率的增加，糖尿病的患病率逐漸上升，全國糖尿病流行病學調(diào)查顯示我國糖尿病患病率從2010 年的9.7%上升到2013 年的10.4%，而在糖尿病分型中，主要以2 型糖尿病為主，2013 年全國調(diào)查中2 型糖尿病患病率為10.4%[8]。因此，我國糖尿病患病率的逐漸上升迫切需要我們早期識別糖尿病的危險因素和早期檢測來預防、延緩和控制疾病的發(fā)生與發(fā)展。

1 代謝綜合征的定義變遷

MS 以各種各樣的定義存在了至少80 a。20 世紀80 年代，Reaven 把糖尿病、心血管疾病的危險因素聚類在一起，將其稱之為“X 綜合癥”，包含胰島素抵抗、高血壓、高血糖、低高度脂蛋白膽固醇以及高甘油三酯[9]。1992 年，在中心性肥胖被添加為定義和實體的核心組成部分后，將其更名為胰島素抵抗綜合征（insulin resistance syndrome，IRS）[10]。1999 年，世界衛(wèi)生組織（world health organization，WHO） 專家組統(tǒng)一將其命名為MS 并提出診斷標準[11]，隨后幾年，也相繼出現(xiàn)其他國家根據(jù)自己種族情況修訂的標準，其中較有影響力的包括美國國家膽固醇教育計劃成人治療組（national cholesterol education program adult treatment panel III criteria，NCEP-ATPIII） 的定義[12-13]及國際糖尿病聯(lián)盟（international diabetes federation，IDF）的定義[14]（見表1）。2004 年，中華醫(yī)學會糖尿病學分會（Chinese Diabetes Society，CDS）[15]也提出了MS 的診斷標準。然而目前尚無一致公認的適用于各種群的MS 診斷標準。而在我國人群中采用較多的是國際上影響力較大的IDF 及ATPIII（2005）定義。

表1 MS 不同診斷標準的比較Tab.1 Comparison of different diagnostic criteria for MS

2 代謝綜合征的發(fā)病機制

MS 的的定義有很多種，因此對于代謝綜合征的發(fā)病機制尚無統(tǒng)一的結(jié)論，但是胰島素抵抗（IR） 和中心性肥胖是目前公認重要的致病因素。

2.1 胰島素抵抗

胰島素抵抗就是指胰島素作用的目標器官如肝臟、脂肪組織和骨骼肌對于正常的胰島素水平反應能力下降，使組織對葡萄糖的攝取和利用效率降低。目前應用較普遍的測量胰島素抵抗的方式是穩(wěn)態(tài)評估公式：HOMA-IR（空腹血糖X 空腹胰島素/22.5）[16]。胰島素能夠抑制脂肪組織的脂解，因此當發(fā)生胰島素抵抗時，脂肪組織分解活躍，血循環(huán)中的游離脂肪酸（FFA） 升高引起細胞內(nèi)乙酰CoA 堆積，乙酰CoA 變構(gòu)地抑制丙酮酸脫氫酶活性，導致三羧酸循環(huán)減慢從而降低葡萄糖氧化，脂肪酸氧化生成的乙酰CoA 也可以使ATP和NADH 的產(chǎn)生增加，并激活丙酮酸羧化酶，從而進糖異生反應活躍使肝糖原輸出增加，加重胰島素抵抗。此外，在長期高濃度FFA 的脂毒性作用下，胰島β 細胞逐漸被破壞而致胰島素的分泌功能下降，從而發(fā)展為糖調(diào)節(jié)受損或糖尿病[17]。另外，代謝性核受體作為轉(zhuǎn)錄因子，其控制的靶基因異常在胰島素抵抗發(fā)生中也有重要作用，代謝性核受體主要包括過氧化物酶體增殖物激活受體（PPARs）、肝X 受體（LXRs） 和膽汁酸受 體（FXRs）[18]。PPARs 調(diào)控脂肪酸代謝，PPARs 基因失活引發(fā)肝臟大量脂質(zhì)聚集，并增加血漿FFA 水平，而活化PPARs 可通過下調(diào)脂肪細胞因子的活性而增加肪組織對葡萄糖的攝取、減少脂肪細胞釋放FFA 減少而增加胰島素敏感性。LXRs 的活化下調(diào)糖異生過程相關(guān)酶的表達而抑制糖異生，并且激活葡萄糖激酶增加外周細胞對葡萄糖的攝取從而改善胰島素抵抗。抑制FXRs 的表達可下調(diào)其表達產(chǎn)物磷酸烯醇式丙酮酸激酶（PEPCK） 從而降低肝糖原輸出。因此，上述代謝性核受體的異常通過不同的機制參與胰島素抵抗。

2.2 中心性肥胖

MS 的定義從WHO 到NCEP-ATP III 及IDF 的變化標志著人們對其病因的認識從胰島素抵抗轉(zhuǎn)為脂肪代謝紊亂。內(nèi)臟脂肪細胞比皮下脂肪細胞代謝活躍，當內(nèi)臟脂肪增多時，脂肪細胞分解的FFA 也增加，過多的FFA 則以三酰甘油的形式沉積于胰島素敏感組織，從而導致胰島素抵抗，F(xiàn)FA在胰島β 細胞沉積則導致胰島細胞功能受損，因此發(fā)生糖尿病。除此而外，脂肪組織也釋放大量脂肪因子，目前研究較多的是瘦素、脂聯(lián)素、內(nèi)臟脂肪素及視黃醇結(jié)合蛋白4[18]。瘦素能夠抑制食欲、減少攝食，而肥胖時由于瘦素抵抗即使高水平的瘦素也不能產(chǎn)生飽腹感[19]。此外，肥胖時升高的血清視黃醇結(jié)合蛋白4 通過增加肝糖原輸出、促進糖異生而升高血糖。而脂聯(lián)素則正好相反，它通過促進脂肪酸氧化、抑制骨骼肌糖原釋放及降低三酰甘油合成從而改善胰島素抵抗和高脂血癥，還可抑制炎性因子的表達從而對炎性反應起負調(diào)節(jié)作用。

3 代謝綜合征與糖尿病的相關(guān)關(guān)系

雖然MS 的定義無統(tǒng)一標準，但目前國內(nèi)外采用較多的 是 IDF、NCEP-ATPIII（2001）NCEP-ATP III（2005） 定義，在這三種標準下的MS 組分均與T2DM 發(fā)病風險增加有關(guān)，而且采用NCEP-ATPIII 定義的MS 的患病率及對T2DM發(fā)生風險的預測較采用IDF 的MS 診斷標準稍高，可能是因為IDF 診斷MS 的前提必須是中心性肥胖的人群，而NCEP 定義并無這一限制條件，因此就有更多的人群符合NCEP 的診斷標準[1-7]。

國內(nèi)外學者關(guān)于MS 預測T2DM發(fā)生風險的前瞻性研究中，受試者包括未患T2DM的MS 患者和空腹高血糖患者，空腹高血糖僅定義為空腹血糖受損（IFG），NCEP-ATP III（2001） MS 診斷標準將IFG 定義為：FPG≥6.1 mmol/L 且＜7.0 mmol/L，而IDF 和NCEP-ATP III（2005） 將IFG 的界線下調(diào)至5.6 mmol/L，因為當空腹血糖在5.6～6.0 mmol/L 時未來發(fā)展成為T2DM的風險已明顯增高。而MS 作為一種復雜的代謝紊亂癥候群，它與空腹高血糖對T2DM的預測價值相比較如何呢？目前大多數(shù)學者認為MS 對T2DM的預測價值和空腹高血糖的預測價值相似或者稍遜于空腹高血糖。在歐美人群中，F(xiàn)ramingham 后代研究中心對3 323 名中年白人進行了8a 的隨訪，結(jié)果顯示存在空腹高血糖的受試者隨訪后發(fā)生T2DM 的風險是血糖正常者的12.5 倍，存在MS 的受試者發(fā)生T2DM 的風險是非MS 者的6.9 倍[5]。另一項名為PROSPER 的前瞻性研究中，英國學者[6]對4812 名70～82 歲受試者自1997 年起平均隨訪3.2a 后，空腹高血糖和MS 的患者發(fā)生T2DM 的風險分別是血糖正常者和非MS 者的18.4 倍和4.4 倍。英國的另外一項BRHS 隊列研究對2737 名60～79 歲的男性受試者隨訪7 a 后也發(fā)現(xiàn)類似結(jié)果[7]。在亞洲人群中，Mukai 等[2]對日本的1935 名40～79 歲的非糖尿病人群從1988 年開始平均隨訪11.8a，結(jié)果表明基線調(diào)查時存在空腹高血糖和MS 的受試者發(fā)生糖尿病的風險分別是血糖正常者和非MS 者的4 倍和3～4 倍。香港學者[4]在1995 年對1 679 名香港人群進行了為期6.4a 的隨訪后結(jié)果與日本人群中的研究結(jié)論相似。2001 年P(guān)ing Zeng 等[3]對我國北京市區(qū)20 歲及以上的7 922 名人群進行6a 隨訪研究示存在空腹高血糖的個體發(fā)生T2DM 的風險是血糖正常者的9 倍，有MS 的個體發(fā)病風險是非MS 的4.7～5.7 倍。這些說明MS 人群較非MS 人群患T2DM的風險明顯增加，MS 與空腹高血糖對T2DM的預測價值相似或稍弱于空腹高血糖。

然而，2002 年姚崇華等[20]對我國31 個省市18歲以上人群共48 556 人進行調(diào)查顯示采用NCEP ATPIII（2001） 定義下的MS 患病率為8.5%，而我國糖尿病流行病學調(diào)查顯示2002 年我國人群IFG患病率為2.7%[8]，IFG 的患病率顯著低于MS 的患病率，因此，MS 有助于早期識別更多糖尿病的風險人群。其次，當IFG 人群同時合并MS 的其他組分時，隨著合并組分的增加，未來發(fā)生T2DM的風險也逐漸增高，而且明顯高于單獨的IFG 患者。多個前瞻性研究發(fā)現(xiàn)基線調(diào)查時空腹血糖正常的MS 個體未來患T2DM 的風險也增加[1-7]，因此，不具有IFG 的MS 患者T2DM 發(fā)生風險也是增加的，這些均說明了除了空腹高血糖，其他MS 成分對T2DM發(fā)生風險具有重要預測價值。

在MS 的組成成分中，除了高血糖，還有中心性肥胖、高血壓、高TG、低HDL，那么其他幾個成分單獨存在或者聚集存在時對預測T2DM 的發(fā)生風險又有怎樣的聯(lián)系及區(qū)別呢?目前國內(nèi)外對此進行的研究尚少，但較一致認為中心性肥胖對T2DM的預測價值僅次于IFG，包含中心性肥胖的MS 不同成分的組合較其他組合發(fā)生糖尿病的風險更高。而在一項歐洲癌癥和波茨坦營養(yǎng)的前瞻性研究認為中心性肥胖對預測糖尿病的發(fā)生與空腹高血糖相似甚至略高[21]，可能是與該研究人群普遍偏胖有關(guān)。其次，無論何種組合，隨著MS 成分的增加，未來發(fā)生糖尿病的風險也增加[1-7]。但是，高血壓、高TG 和低HDL 在預測糖尿病發(fā)生風險高低上的看法尚不一致，有研究認為高血壓和低HDL 的個體T2DM的發(fā)生率較高[22]，然而丹麥哥本哈根的一項前瞻性研究并不這樣認為[23]。也有研究認為TG 升高可作為預測2 型糖尿病風險的生物標志物[24]?？傊?，目前還需進行更多研究來探討MS各組分及其不同組合與糖尿病發(fā)生的相關(guān)性。

在很多情況下，MS 組分之間的相關(guān)性較大，對其中一對組件的干預可能對其他組件也產(chǎn)生一定的影響，在芬蘭糖尿病預防研究（DPS） 中[25]，從1998 年將522 名中年肥胖、糖調(diào)節(jié)受損人群隨機分為2 組并對其隨訪3 a，其中對照組接受一般飲食和體育鍛煉，而干預組由營養(yǎng)師進行個性化飲食和運動指導，干預的目的是在第1 年使體重減輕≥5%，中等強度體力活動≥30min/d（常見的中等或高強度體力活動包括快走、滑雪、慢跑、游泳、自行車、體操、阻力訓練和球類運動等），膳食中總脂肪的攝入量＜總能量的30%，其中飽和脂肪酸攝入量＜10%，膳食纖維≥15 g/1000 Kcal。3 a 后，干預組和對照組的體重分別下降了3.5 kg 和0.9 kg，干預組的腰圍、血糖、血脂指標明顯改善。而且一項美國的糖尿病預防試驗[26]認為只要減少MS 中的一種或兩種成分就可能降低心血管疾?。–VD） 和糖尿病的總體風險[24]，他們將平均年齡為51 歲的3234 名肥胖、糖調(diào)節(jié)受損患者隨機分為安慰劑組（正常生活方式）、二甲雙胍組（每天兩次850 mg） 和改變生活方式組（即每周至少減少7%的體重，并進行至少150 min 的體育鍛煉），對其隨訪2.8 a 后顯示與安慰劑組相比，通過生活方式干預組糖尿病發(fā)病率降低了58%，二甲雙胍干預組糖尿病發(fā)生率降低了31%，生活方式干預明顯優(yōu)于口服二甲雙胍干預?？傊糓S 的個體通過生活方式干預糖尿病的發(fā)生風險有所下降，因此針對這些人群提倡健康的生活方式來進行糖尿病的初級預防具有重要意義。

4 小結(jié)

目前針對MS 的定義尚無統(tǒng)一標準，而且由于MS 潛在病因?qū)W機制尚不明確，因此不同種族MS對T2DM 的預測價值應該建立在不同種族人群的研究上，而我國T2DM 患病率的逐漸升高有必要在自己種族人群上進行大規(guī)模前瞻性研究，找到適合自己種族的MS 定義并探討MS 的發(fā)病機制，為糖尿病的預測和預防提供重要依據(jù)。