賴秀秀，來芹美，周公民，馮麗，楊令

（浙江省人民醫(yī)院望江山分院杭州醫(yī)學(xué)院附屬人民醫(yī)院老年病科，浙江杭州310012）

尿酸是嘌呤代謝產(chǎn)物，主要通過腎臟代謝，其生成增多和或排出減少均可引起高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）。既往多項研究表明絕經(jīng)后婦女的血尿酸水平較絕經(jīng)前升高[1-3]，可能與其卵巢功能減退引起性激素水平下降有關(guān)[3]。國內(nèi)一項涵蓋9省市15706名居民的研究結(jié)果顯示，女性人群中HUA的標(biāo)化患病率為9.21%[4]，提示我國女性公民中血尿酸升高的現(xiàn)象較為突出。近年來的研究還發(fā)現(xiàn)，血尿酸水平升高與代謝綜合征[1]、心腦血管疾病[5]、認(rèn)知功能障礙[6]、慢性腎臟?。╟hronickidneydisease，CKD）[7-8]等關(guān)系密切。然而，NACAK等[9]在一項平均隨訪時間為7年的隊列研究中，未發(fā)現(xiàn)HUA與3～5期CKD患者的腎功能下降速率與開始腎替代治療時間存在統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)，LIU等[10]的研究發(fā)現(xiàn)與此類似。由于高齡女性常伴發(fā)多種其他疾病，且存在生理性腎功能水平下降，因此，該人群血尿酸水平升高是否為CKD發(fā)生、發(fā)展的獨立危險因素，目前尚存在較大爭議，有必要予以澄清。但目前尚少見專門針對高齡女性人群血尿酸水平與其腎功能關(guān)系的研究報道。本研究旨在通過深入探討高齡女性血尿酸水平與腎功能的關(guān)聯(lián)性，為該人群CKD的二級防治提供有益線索。

1 資料和方法

1.1 一般資料 納入2017年12月至2018年6月在我院參加體檢的高齡女性，排除存在以下任一現(xiàn)象者：近2周使用過利尿劑或降尿酸藥物（包括別嘌醇、苯溴馬隆、非布司他）者、CKD5期或需腎臟替代治療者、其他繼發(fā)性HUA者、嚴(yán)重肝腦疾病、嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙以及因為資料不全而無法進(jìn)行分析者，最終入選230例，年齡71～93（84.9±3.8）歲，均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 資料采集：收集研究對象人口學(xué)數(shù)據(jù)及相關(guān)臨床資料，包括年齡、文化程度、既往病史、用藥史、吸煙史、飲酒史、手術(shù)史、身高、體質(zhì)量、心率和血壓等。

1.2.2 實驗室檢查：研究對象在正常飲食基礎(chǔ)上，使用EDTA管于清晨采集禁食10h以上的空腹靜脈血5mL，20min內(nèi)采用717A全自動生化儀（日立H7600）測定血尿酸、白蛋白、空腹血糖、尿素氮、血肌酐、三酰甘油（triglyceride，TG）、總膽固醇（totalcholesterol，TC）、高密度脂蛋白膽固醇（highdensitylipoproteincholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（lowdensitylipoproteincholesterol，LDL-C）等。另留取中段清潔晨尿標(biāo)本，使用全自動尿液分析儀（sysmexAX4280）及全自動蛋白分析儀（西門子BNII）檢測尿常規(guī)、尿微量白蛋白、尿肌酐等，計算尿微量白蛋白與尿肌酐比值（urinealbumintocreatinineratio，UACR）。

1.2.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)：①HUA：正常嘌呤飲食下，血尿酸水平＞360μmol/L[11]；②CKD：腎小球濾過率估值（estimatedglomerularfiltrationrate，eGFR＜60mL/（min·1.73m2）。eGFR根據(jù)慢性腎臟病流行病協(xié)作組公布的CKD-EPI公式[12]計算；蛋白尿：尿蛋白（+）及以上或UACR≥30mg/g；③高血壓[13]：收縮壓≥140mmHg和或舒張壓≥90mmHg；或正在接受降血壓藥物治療；④高血糖[14]：空腹血糖≥6.1mmol/L或既往診斷糖尿病；⑤血脂異常[15]：TC≥5.2mmol/L為高TC血癥，TG≥1.7mmol/L為高TG血癥，LDL-C≥3.4mmol/L為高LDL-C血癥，HDL-C＜1.0mmol/L為低HDL-C血癥；⑥BMI=體質(zhì)量（kg）/身高2（m2），BMI≥24kg/m2定義為超重及以上[16]。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理方法 根據(jù)血尿酸水平四分位數(shù)分為4組：UA1（157～μmol/L）、UA2（262～μmol/L）、UA3（312～μmol/L）、UA4（362～556μmol/L），比較各組臨床數(shù)據(jù)。采用SPSS25.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計量資料采用表示，2組間比較采用獨立樣本t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析。分類資料使用例數(shù)（%）予以描述，通過χ2檢驗比較組間差異性，多元線性回歸模型研究血尿酸水平與eGFR的相關(guān)性。多元logistic回歸模型分析血尿酸水平與CKD患病風(fēng)險間的關(guān)聯(lián)性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 本研究中230 例高齡女性血尿酸水平為（315.20±76.99）μmol/L，HUA的患病率為25.22%。另合并CKD120例（52.17%），高血壓187例（81.30%），高血糖85例（36.96%），高TC血癥53例（23.04%），高TG血癥43例（18.70%），低HDL-C血癥16例（6.96%），高LDL-C血癥26例（11.30%）。

2.2 血尿酸四分位分組間各臨床指標(biāo)的比較 4組間血尿素氮、血肌酐、CKD的患病率（31.58%、39.66%、53.45%、84.21%）隨血尿酸水平升高而升高，eGFR隨血尿酸水平升高而降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。4組間收縮壓、舒張壓、白蛋白、空腹血糖、TC、LDL-C、蛋白尿患病率、高血壓及高血糖患病率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.3 CKD患者及其對照人群間各指標(biāo)的比較 230例研究對象中合并CKD120例，其中CKD3期有118例，CKD4期有2例。CKD組中年齡、血尿酸均高于非CKD組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表1 血尿酸四分位分組間各項目比較

表2 CKD患者及其對照人群間臨床資料的比較

2.4 血尿酸水平升高與eGFR下降的相關(guān)性 表3 顯示，在校正年齡、BMI和TC后，多元線性回歸分析結(jié)果提示，與UA1組比較，UA2、UA3和UA4的eGFR的偏回歸系數(shù)（95%CI）分別為-4.5（-9.04，-0.04）、-6.57（-10.67，-2.47）和-13.48（-17.73，-9.23）。各UA分組的eGFR水平均顯著低于UA1組，提示高齡女性的eGFR與其血尿酸水平間存在顯著的負(fù)相關(guān)關(guān)系。

2.5 血尿酸水平升高與CKD患病風(fēng)險的關(guān)聯(lián)性 HUA組患者CKD患病率為84.48%，非HUA組CKD患病率為41.28%，兩者差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。單因素logistics回歸分析顯示，與UA1組（157～μmol/L）患者相比，UA2、UA3、UA4各組患者出現(xiàn)CKD的風(fēng)險分別為1.42倍、2.49倍、11.56倍。校正年齡、BMI和TC后，UA2、UA3、UA4各組患者出現(xiàn)CKD的風(fēng)險依次為1.21倍、2.24倍、10.64倍。同樣，校正上述因素后，HUA患者中CKD患病風(fēng)險是非CKD患者8.37倍（95%CI=3.74～18.73，P＜0.01）。見表4。

3 討論

隨著人們物質(zhì)生活水平的提高，HUA的發(fā)病率逐年增高。近10 年流行病學(xué)研究顯示，不同地區(qū)HUA患病率存在較大差別，女性波動在0.7%～10.5%[11]。本研究結(jié)果顯示，230例高齡女性中HUA的患病率高達(dá)25.22%，其中HUA中合并CKD患病率達(dá)84.48%。究其原因，一則為本研究對象選自高齡女性，年齡是影響血尿酸與腎功能的因素之一，二則研究對象來自盛產(chǎn)海產(chǎn)品的浙江沿海，飲食結(jié)構(gòu)中嘌呤攝入偏多。

表3 血尿酸水平與eGFR的相關(guān)性（多元線性回歸分析）

表4 血尿酸水平與CKD患病風(fēng)險的關(guān)聯(lián)性（logistics回歸分析）

人體內(nèi)尿酸大部分經(jīng)腎臟排泄，尿酸結(jié)晶沉積可導(dǎo)致腎小動脈和慢性間質(zhì)炎癥使加重腎損害[17]。既往動物模型表明[18]，大鼠尿酸水平升高可引起腎小球高壓和腎臟病變，對已有腎臟病的動物的影響尤為顯著，其中細(xì)胞生物學(xué)機制包括[19-21]：誘導(dǎo)氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能障礙、炎癥反應(yīng)RAS系統(tǒng)激活、誘導(dǎo)腎小管細(xì)胞表型改變等。

本研究結(jié)果顯示，在校正年齡、BMI和TC后，血尿酸水平升高是高齡女性eGFR下降和CKD患病率增加的獨立危險因素。以血尿酸水平四分位分組進(jìn)行線性回歸分析顯示，血尿酸最高四分位分組（UA4）的eGFR顯著降低，即使血尿酸在正常范圍內(nèi)輕度升高（UA2、UA3），同樣也會引起eGFR下降（P＜0.05）。進(jìn)一步采用logistics回歸分析顯示，人群中CKD的檢出率隨著血尿酸水平升高而增加，CKD的發(fā)病風(fēng)險與血尿酸水平呈現(xiàn)出明顯的正相關(guān)關(guān)系，與UA1組相比，CKD的患病風(fēng)險最高可增加10.64倍。KANEI等[22]發(fā)現(xiàn)，在社區(qū)人群中腎功能降低的風(fēng)險可能隨著血尿酸水平的升高而增加，甚至在正常血尿酸范圍內(nèi)也是如此。這與我們的研究結(jié)果類似。一項包含190718名參與者的系統(tǒng)回顧和薈萃分析研究[23]表明，HUA是新發(fā)CKD的獨立預(yù)測因子（OR=2.35，95%CI=1.59～3.46）。林帆等[24]發(fā)現(xiàn)不論是基線尿酸水平，還是3年前后尿酸水平的改變，都對3年后腎功能產(chǎn)生了不利影響。

此外，本研究對象高齡女性的年齡為（84.9±3.8）歲，合并高血壓、高血糖、血脂異常的比例分別為81.30%、36.96%、39.13%。HUA已經(jīng)被證實是心腦血管疾病、代謝性疾病發(fā)生發(fā)展的獨立危險因素[1，5]。WANG等[25]對3123例糖尿病患者進(jìn)行為期5年的隨訪發(fā)現(xiàn)，每升高100μmol/L血尿酸，eGFR下降風(fēng)險增加21%。由此可見，合理控制血尿酸水平不僅有助于延緩高齡女性的腎功能進(jìn)展，更有可能助于降低心腦血管疾病發(fā)病率，延長壽命。

本研究的局限性主要為以下幾點：首先，本研究將研究對象eGFR＜60mL/（min·1.73m2）者歸為CKD，血尿酸與腎功能異常之間的關(guān)聯(lián)局限在CKD3～5期。其次，我們不能消除潛在疾?。ǜ哐獕骸⑻悄虿?、冠心病等）和藥物對兩者關(guān)系的影響。最后，鑒于橫斷面研究及樣本量的局限性，及家族腎臟疾病史、腎臟B超、腎穿刺等資料的缺乏，一定程度上限制了血尿酸與腎功能異常因果關(guān)系的推論。

本研究結(jié)果表明，在高齡女性群體中，血尿酸水平升高是eGFR下降及CKD患病率增加的獨立危險因素。積極控制血尿酸水平是臨床管理的重要內(nèi)容之一，但對高齡女性早期血尿酸水平升高是否進(jìn)行干預(yù)及干預(yù)的時機均需要進(jìn)一步前瞻性研究證實。