趙艷玲，黃文，施珍，朱永林

（1.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院腎臟內(nèi)科，浙江溫州325027；2.溫州市人民醫(yī)院血液科，浙江溫州325000）

糖尿病腎?。╠iabeticnephropathy，DN）及由此導(dǎo)致的終末期腎病的發(fā)病率仍然居高不下。調(diào)查顯示，DN已成為我國(guó)因慢性腎臟?。╟hronickidneydiseases，CKD）住院的首要病因[1]。美國(guó)近20年的調(diào)查研究數(shù)據(jù)顯示，糖尿病的重要并發(fā)癥（如心腦血管事件等）得到有效控制時(shí)，糖尿病導(dǎo)致終末期腎病的發(fā)生率并無(wú)明顯降低[2]，提示目前仍然缺乏有效干預(yù)手段延緩DN的進(jìn)展。RONCAL等[3]研究表明血尿酸（uricacid，UA）升高與DN可互為因果，形成惡性循環(huán)。流行病學(xué)調(diào)查和動(dòng)物研究顯示DN患者多合并有高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA），HUA已成為腎臟疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]。

非布司他是一種選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑，目前廣泛應(yīng)用于痛風(fēng)患者的降血UA治療。相比于其他降UA藥物，非布司他治療腎功能不全合并HUA對(duì)患者的腎功能影響較小，對(duì)重度腎功能不全甚至腎移植或透析的患者同樣具有良好的有效性和安全性[5]，但該藥治療2型糖尿病并發(fā)的DN合并HUA的臨床有效性和安全性報(bào)道較少[6-7]，故本研究使用非布司他降血UA治療CKD3、CKD4期DN患者，以探討其療效及安全性。

1 對(duì)象和方法

1．1 對(duì)象 選取符合要求的溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院2017年1月至2019年6月收治的2型糖尿病并發(fā)DN且合并HUA的患者99例，其中CKD3期53例，CKD4期46例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為CKD3期治療組（27例）和非治療組（26例），CKD4期治療組（24例）和非治療組（22例）。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1．2 納入、排除與脫落標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～70歲；②符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2013年版）》中DN的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③估算腎小球?yàn)V過(guò)率（estimateglomerularfiltrationrate，eGFR）15～59mL/（min·1.73m-2）；④在正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日2次空腹血UA男性和絕經(jīng)后女性＞420μmol/L，非絕經(jīng)期女性＞360μmol/L。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①BMI大于28kg/m2；②既往痛風(fēng)發(fā)作史；③HbA1c大于7%；④收縮壓大于140mmHg、舒張壓大于90mmHg；⑤肝功能異常；⑥血常規(guī)：白細(xì)胞小于3×109/L，血紅蛋白低于80g/L，血小板低于100或高于300×109/L；⑦活動(dòng)性乙型病毒性肝炎或血清學(xué)指標(biāo)（HBsAg或/和HBeAg）陽(yáng)性、丙型病毒性肝炎、結(jié)核、HIV感染、嚴(yán)重的真菌感染，或其他嚴(yán)重、未控制的感染；⑧腫瘤病史；⑨非布司他過(guò)敏；⑩服用巰基嘌呤水合物、硫唑嘌呤、阿糖腺苷，4周內(nèi)服用過(guò)氯沙坦、非諾貝特、噻嗪類利尿劑、髓袢利尿劑、別嘌呤醇、苯溴馬隆、非布司他、丙磺舒，急性腎臟損傷，入組前3個(gè)月SCr波動(dòng)大于50%，酗酒及吸毒，妊娠及哺乳。

脫落標(biāo)準(zhǔn)：①在研究期間未能按照研究方案要求完成相應(yīng)研究者；②自主要求退出本研究者；③使用治療藥物出現(xiàn)ALT、AST或膽紅素升高至正常值上限2倍以上，并持續(xù)2周，SCr增高大于基礎(chǔ)值50%、過(guò)敏、胃腸道不適等不能耐受者，出現(xiàn)妊娠，出現(xiàn)不可解釋的嚴(yán)重并發(fā)癥；④失訪者。

1．3 治療方法 所有患者均統(tǒng)一接受糖尿病、低嘌呤飲食以及常規(guī)降糖、腎素血管緊張素抑制劑（reninangiotensinaldosteroneinhibitors，RAASII）充分治療。在此基礎(chǔ)上，治療組使用非布司他（杭州朱養(yǎng)心藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z19993147，規(guī)格40mg），起始劑量20mg/d，每日1次，4周后血UA未低于360μmol/L，增加劑量至40mg/d，8周后仍未達(dá)標(biāo)繼續(xù)增加劑量至60mg/d，治療時(shí)間為半年，治療期間血UA不達(dá)標(biāo)，繼續(xù)60mg/d，如血UA小于120μmol/L，持續(xù)4 周，則降低至上一個(gè)劑量組，如20mg/d劑量下出現(xiàn)血UA小于120μmol/L，則退出研究。對(duì)照組不予降尿酸治療。

1．4 考察指標(biāo)及檢測(cè)方法

1.4.1 測(cè)定指標(biāo)及方法：血生化、血常規(guī)、血胱抑素C、尿蛋白定量、ACR、HbA1c，計(jì)算eGFR值。分別于治療前及治療后4、8、12、24周，采集4組患者靜脈血，采用ADVIA2400全自動(dòng)生化儀（ChemistrySystem）測(cè)定血UA、SCr、肝功能、血脂、血糖，采用SysmexXE5000全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀測(cè)定血常規(guī)，膠乳增強(qiáng)免疫比濁法測(cè)定血胱抑素C（cystaylC，Cys-C），尿蛋白定量采用比色法，尿白蛋白采用免疫散射比濁法，尿Cr采用酶法，eGFR根據(jù)2012EPI公式計(jì)算。

1.4.2 觀察指標(biāo)：觀察肝功能、血脂、血糖、血常規(guī)有無(wú)異常，血UA變化；HbA1c大于7%，調(diào)整降血糖藥物劑量，觀察血Cys-C、24 小時(shí)尿蛋白定量、尿白蛋白與肌酐比值（albumincreatinineratio，ACR），eGFR、血尿中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白（neutrophigelatinase-associatedlipocalin，NGAL）、血腎素-血管緊張素-醛固酮（renin-angio-tensin-aldosteronesystem，RAAS）值變化。

1.4.3 調(diào)查不適反應(yīng)：包括皮膚瘙癢、胃腸道不適、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛、精神異常、皮疹、心腦意外事件及其他罕見不適反應(yīng)等。

1．5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 采用SPSS18.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或率（%）表示。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入選對(duì)象 符合入選條件并完成試驗(yàn)的患者共95例。CKD3期組50例，男31例，女19例，年齡（55.7±13.6）歲；治療組1為26例，對(duì)照組1為24例。CKD4期組45例，男38例，女7例，年齡（58.4±12.8）歲，治療組2為23例，對(duì)照組2為22例。脫落情況：治療組2在治療1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)上呼吸道感染2次1例，治療組1發(fā)生胃腸道不適1例（經(jīng)研究者判斷可能與治療藥物有關(guān)而退出）；對(duì)照組1患者有2例因失訪而脫落。

2.2 檢驗(yàn)指標(biāo) 治療組1治療24周血UA達(dá)標(biāo)率為95%，治療組2治療24周血UA達(dá)標(biāo)率為85%。

CKD3期2組間治療前血UA、SCr、Cys-C、eGFR、尿蛋白定量、血尿NGAL、血RAAS無(wú)差異，治療組1治療24周后較治療前SCr、24小時(shí)尿蛋白定量、血尿NGAL、血RAAS、血UA、Cys-C、ACR減低，eGFR較治療前有增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；24周后治療組1的SCr、24小時(shí)尿蛋白定量、血尿NGAL、血RAAS、血UA、Cys-C、ACR與相應(yīng)對(duì)照組比有減低，eGFR較相應(yīng)對(duì)照組有增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 CKD3期2組各指標(biāo)比較

表1 CKD3期2組各指標(biāo)比較

與治療前比：aP ＜0.05；與相應(yīng)對(duì)照組比：bP ＜0.05

項(xiàng)目 對(duì)照組1（n=24） 治療組1（n=26）治療前 治療24周 治療前 治療24周血UA（μmol/L） 445.30±78.80 444.00±104.00 436.00±84.90 316.00±57.20ab SCr（μmol/L） 193.00±59.70 201.60±79.10 181.60±68.70 173.80±65.90ab Cyc-C（mg/L） 1.51±0.29 1.72±0.34 1.44±0.25 1.21±0.31ab eGFR[mL/（min·1.73m-2）] 46.80±10.90 43.20±10.40 48.80±10.30 53.80±9.60ab ACR（mg/mmol） 141.80±39.20 153.20±37.60 151.70±41.80 126.50±44.10ab 24小時(shí)尿蛋白定量（g） 2.08±0.57 2.10±0.78 1.98±0.50 1.79±0.56ab血NGAL（ng/mL） 292.30±69.90 302.00±66.70 289.00±76.10 238.00±88.20ab尿NGAL（ng/mL） 82.00±18.80 99.50±29.10 91.60±20.70 73.50±22.00ab腎素[ng/（mL·h）] 0.51±0.13 0.72±0.21 0.69±0.19 0.56±0.18ab血管緊張素（pg/mL） 79.42±13.85 85.33±26.04 87.12±23.80 69.01±18.92ab醛固酮（ng/dL） 11.53±3.28 11.53±3.28 11.01±3.08 8.22±2.57ab

CKD4期2組間治療前血UA、SCr、Cys-C、eGFR、尿蛋白定量、血尿NGAL、血RAAS無(wú)差異，治療組2治療24周后較治療前血UA、SCr、eGFR、Cys-C、ACR、血尿NGAL、血RAAS有減低（P＜0.05），24小時(shí)尿蛋白定量無(wú)差異，24周后治療組2的SCr、24小時(shí)尿蛋白定量、血尿NGAL、血RAAS、血UA、Cys-C、ACR與相應(yīng)對(duì)照組比有減低，eGFR較相應(yīng)對(duì)照組有增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 CKD4期2組各指標(biāo)比較

表2 CKD4期2組各指標(biāo)比較

與治療前比：aP ＜0.05；與相應(yīng)對(duì)照組比：bP ＜0.05

對(duì)照組2（n=22） 治療組2（n=23）治療前 治療24周 治療前 治療24周血UA（μmol/L） 439.90±89.00 437.40±117.80 451.40±91.20 340.20±50.20ab SCr（μmol/L） 333.80±97.80 357.20±60.50 347.60±71.60 305.20±58.00ab Cyc-C（mg/L） 2.51±0.69 2.66±0.67 2.11±0.53 1.99±0.41ab eGFR[mL/（min·1.73m-2）] 21.90±7.00 20.70±6.80 23.60±6.10 28.10±8.60ab ACR（mg/mmol） 231.10±70.80 222.60±74.80 216.60±52.60 171.80±66.10ab 24小時(shí)尿蛋白定量（g） 2.21±0.52 2.31±0.98 2.32±0.63 2.18±0.88b血NGAL（ng/mL） 323.20±78.30 338.00±98.60 300.00±76.10 281.00±90.10ab尿NGAL（ng/mL） 97.40±34.60 92.20±38.50 101.80±37.20 66.80±26.70ab腎素[ng/（mL·h）] 0.78±0.22 0.77±0.25 0.69±0.21 0.52±0.16ab血管緊張素（pg/mL） 100.10±31.62 104.10±36.40 96.80±28.99 83.30±22.40ab醛固酮（ng/dL） 14.50±3.97 15.21±4.13 15.80±4.75 12.98±3.86ab項(xiàng)目

2.3 不良反應(yīng)情況 各組均未發(fā)生心血管事件、嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)及意料之外的不良反應(yīng)，結(jié)果見表3。

表3 各組不良反應(yīng)發(fā)生情況（例）

3 討論

血UA升高可作為DN發(fā)展過(guò)程當(dāng)中一個(gè)重要的危險(xiǎn)因素。2014頒布的由中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)制定的《高尿酸血癥和痛風(fēng)治療的專家共識(shí)》：當(dāng)合并慢性腎病時(shí)，血UA超過(guò)正常范圍，應(yīng)啟動(dòng)降UA治療，控制目標(biāo)值應(yīng)為血UA＜360μmol/L，特別指出，別嘌呤醇亞裔人群包括中國(guó)漢族人使用時(shí)發(fā)生嚴(yán)重超敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)高于白人。多項(xiàng)研究顯示腎功能不全是別嘌呤醇誘導(dǎo)的嚴(yán)重皮膚過(guò)敏反應(yīng)的一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素，尤其是漢族人群的腎功能不全患者[7]。2017中國(guó)CKD患者合并HUA診治專家共識(shí)認(rèn)為，應(yīng)用非布司他時(shí)需規(guī)避可能增加心血管事件的危險(xiǎn)因素，同時(shí)評(píng)估非布司他可能帶來(lái)的心血管獲益，對(duì)重度腎功能不全甚至腎移植或透析的患者同樣具有良好的有效性和安全性。近年來(lái)HUA所致腎損害、高血壓及心血管疾病作用的研究，以及已獲得的臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，認(rèn)為對(duì)CKD的HUA患者進(jìn)行治療，對(duì)延緩腎功能進(jìn)展是有益的，但仍期待更多更大樣本、更高質(zhì)量長(zhǎng)期觀察，以獲得更確鑿的支持證據(jù)[4]。

本試驗(yàn)通過(guò)使用非布司他降UA治療DN患者，CKD3期治療24周血UA達(dá)標(biāo)率為95%；CKD4期治療24周血UA達(dá)標(biāo)率為85%；2組患者均無(wú)心血管及嚴(yán)重超敏反應(yīng)等不良事件發(fā)生，且其余不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，證實(shí)非布司他降UA治療CKD3、CKD4期DN患者有較好效果及安全性。

HUA可以增加腎素的表達(dá)，繼而通過(guò)血管緊張素II改變腎小球內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)，誘導(dǎo)系統(tǒng)高血壓和腎小球內(nèi)高壓以及腎小管間質(zhì)損傷，最終導(dǎo)致腎小球硬化和間質(zhì)纖維化[8-9]。本試驗(yàn)結(jié)果顯示，治療組1和治療組2的RAAS水平明顯低于對(duì)照組，表明降低血UA可以減少腎素表達(dá)，進(jìn)而減少AII和ALD的釋放，從而保護(hù)腎臟。UA可以激活腫瘤壞死因子-α、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1和單核細(xì)胞趨化因子-1等，產(chǎn)生炎性瀑布反應(yīng)[10]，而炎癥因子的刺激可以促進(jìn)儲(chǔ)存在中性粒細(xì)胞內(nèi)特殊顆粒的NGAL蛋白的分泌[11-12]，NGAL可誘導(dǎo)白細(xì)胞內(nèi)顆粒如趨化因子、白介素等的釋放，參與炎癥趨化。NGAL升高使GFR下降，導(dǎo)致NGAL清除能力降低，或者隨著腎功能下降功能紊亂，激活炎癥系統(tǒng)，NGAL作為適應(yīng)性應(yīng)答而含量增加。研究顯示，CKD患者NGAL與尿蛋白水平呈正相關(guān)[13]。NGAL為長(zhǎng)期慢性刺激表達(dá)的產(chǎn)物，比SCr等更能反映慢性腎臟病變。而炎癥是DN病情進(jìn)展最主要因素之一。本試驗(yàn)結(jié)果顯示，治療組1和治療組2的血尿NGAL水平明顯低于對(duì)照組，表明降低血UA可以減少NGAL釋放，降UA治療減輕腎臟功能損害。本試驗(yàn)通過(guò)使用非布司他對(duì)CKD3、CKD4期2組患者降血UA治療，在CKD3期治療24周SCr、Cys-C、ACR、24小時(shí)尿蛋白定量較對(duì)照組均有下降，eGFR上升，與對(duì)照組比較有顯著差異，在CKD4期治療24周SCr、Cys-C、ACR、eGFR與對(duì)照組比較有顯著差異，表明降血UA治療，能改善CKD3、CKD4期DN患者的腎功能，延緩腎功能進(jìn)展，為DN患者RASI治療基礎(chǔ)上的有效補(bǔ)充治療。

目前，對(duì)于無(wú)癥狀HUA，多個(gè)國(guó)家學(xué)者認(rèn)為缺乏前瞻性的隨機(jī)對(duì)照研究試驗(yàn)，故未提出明確的藥物治療方案。本試驗(yàn)經(jīng)過(guò)24周觀察，證實(shí)降UA治療具有保護(hù)中重度腎功能不全DN患者腎功能作用，故建議DN合并HUA啟動(dòng)降UA治療。2019年2月FDA關(guān)于非布司他增加心血管死亡的黑框警告，使其心血管安全性問(wèn)題再次受到關(guān)注。WHITE等[14]研究結(jié)果顯示，在改良意向性治療方面，非布司他與別嘌醇相比并未增加主要終點(diǎn)事件。