劉 培，彭 俊，李書楠，曾志成，覃艮艷，姚小磊，陳向東，蔣鵬飛，彭清華△

1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)(長(zhǎng)沙410208)；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院(長(zhǎng)沙410007)；3.湖南省桂陽(yáng)縣第一人民醫(yī)院(郴州424400)；4.湖南省常德市第一中醫(yī)院(常德415000)

糖尿病視網(wǎng)膜病變(Diabetic retinopathy，DR)是糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥，是歐美國(guó)家致盲的主要原因之一[1]，糖尿病在我國(guó)發(fā)病率約1%，病程8年以上的糖尿病患者，發(fā)生DR者約50%，隨著病程的延長(zhǎng)，糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)生率也隨之增高[2]。DR初期，視網(wǎng)膜毛細(xì)血管就可失去其正常功能[3]，引起微視網(wǎng)膜水腫、出血等病理狀態(tài)。非增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變(Nonproliferative diabetic retinopathy，NPDR)是指無(wú)新生血管形成、玻璃體積血或視網(wǎng)膜前出血的DR，病變相對(duì)較輕，但如果治療不及時(shí)，新生血管形成后，異常血管網(wǎng)會(huì)引起視網(wǎng)膜出血，血液滲入玻璃體腔[4]，引起玻璃體積血(Vitreous hemorrhage，VH)，最終導(dǎo)致患者視力嚴(yán)重下降[5-6]。目前對(duì)于NPDR多采取全視網(wǎng)膜光凝術(shù)(Panretinal photocoagulation，PRP)治療，但術(shù)后視網(wǎng)膜仍有再出血風(fēng)險(xiǎn)，玻璃體腔內(nèi)注射抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)藥物可有效抑制新生血管形成，但抗VEGF藥物昂貴，需多次注射，尋求效高、價(jià)廉的治療方式，是防盲治盲的重要課題。本研究以NPDR患者為研究對(duì)象，觀察了益氣養(yǎng)陰活血利水法聯(lián)合康柏西普對(duì)NPDR患者視力、視網(wǎng)膜電圖(Electroretinogram，ERG)、視網(wǎng)膜厚度的影響。

資料與方法

1 一般資料 選取2017年1月至2019年10月在湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院眼科、湖南省桂陽(yáng)縣第一人民醫(yī)院眼科和常德市第一中醫(yī)院眼科病房住院的NPDR患者60例(82眼)，按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對(duì)照組，各30例。治療組：男18例(25眼)，女12例(17眼)；年齡31～74歲，平均年齡(53.32±8.73)歲；1型糖尿病3例，2型糖尿病27例；糖尿病病程4～22年，平均(12.78±4.17)年；合并高血壓21例，高脂血癥26例。對(duì)照組：男19例(26眼)，女11例(14眼)；年齡29～75歲，平均(52.91±12.81)歲；1型糖尿病4例，2型糖尿病26例；糖尿病病程4～23年，平均(13.09±5.66)年；合并高血壓20例，高脂血癥25例。兩組患者性別、年齡、體重、術(shù)前視力、血壓、血脂、心腦血管情況及腎功能等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：有明確的糖尿病病史；眼底檢查或FFA檢查發(fā)現(xiàn)微動(dòng)脈瘤、視網(wǎng)膜內(nèi)出血、視網(wǎng)膜靜脈串珠樣改變或有顯著的視網(wǎng)膜內(nèi)微血管異常[7]；血糖、血壓控制良好；無(wú)藥食物過(guò)敏史；未接受本研究以外的藥物治療；簽署知情同意書；均自愿參加本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并有嚴(yán)重心臟疾病、肝臟疾病、腎臟疾病、血液病、免疫性疾病等或血糖控制不佳者；近3個(gè)月行光動(dòng)力療法、抗VEGF治療等；合并有白內(nèi)障、青光眼、眼外傷等其它眼病者；合并眼前節(jié)或眼后節(jié)急慢性炎癥者；近3個(gè)月內(nèi)行眼部手術(shù)者，如青光眼手術(shù)、白內(nèi)障手術(shù)、視網(wǎng)膜手術(shù)及玻璃體手術(shù)者；妊娠或哺乳期患者；需長(zhǎng)期服用其他藥物者。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組：兩組患者均行玻璃體腔注藥術(shù)，術(shù)前予以妥布霉素滴眼液滴眼，術(shù)中常規(guī)消毒后，在顳下方角膜緣后方4 mm處注射康柏西普(國(guó)藥準(zhǔn)字S20130012)0.05 ml，無(wú)菌棉簽按壓1～2 min，無(wú)明顯出血后予以左氧氟沙星眼膏涂抹，包扎。術(shù)后予以妥布霉素地塞米松滴眼液滴眼，4次/d，連續(xù)用2周。此后每個(gè)月注射1次康柏西普，連續(xù)注射3次。

2.2 治療組：在對(duì)照組的基礎(chǔ)上口服益氣養(yǎng)陰、活血利水法組方，主要由黃芪30 g,黨參、生地黃各15 g,蒲黃、黃精、墨旱蓮、茯苓各10 g，生地黃15 g，益母草12 g、蠐螬3 g等藥組成，由湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科提供。中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)[8]：①陰虛燥熱證：證見(jiàn)視物模糊，眼底出血，眼底有硬性滲出及微血管瘤，伴煩渴引飲，消谷善饑，小便頻多，舌紅苔少。②氣陰兩虛證：證見(jiàn)眼底出血不多，視網(wǎng)膜水腫混濁，伴神倦乏力，面色萎黃，多飲多尿消瘦，甚或四肢不溫，舌淡苔白不潤(rùn)，脈細(xì)無(wú)力。③肝腎陰虛證：證見(jiàn)視物昏花，多飲多尿，夢(mèng)遺滑精，腰膝酸軟無(wú)力，頭昏耳鳴，舌紅苔少，脈細(xì)數(shù)。④脾虛氣弱證：證見(jiàn)眼底反復(fù)出血，視物模糊，視網(wǎng)膜水腫明顯，眼底棉絮狀斑較多，口渴欲飲，納差，大便稀溏，精神倦怠，四肢乏力，舌淡苔白，脈細(xì)弱無(wú)力。陰虛燥熱證者加知母12 g，生石膏、天花粉各15 g；氣陰兩虛證者加麥冬15 g、五味子10 g；肝腎陰虛證者加熟地黃20 g、山茱萸10 g；脾虛氣弱證者加白術(shù)12 g、防風(fēng)10 g。于玻璃體腔注射康柏西普后1 d開(kāi)始口服，1劑/d，分2次口服。1個(gè)月為1個(gè)療程，連續(xù)服用3個(gè)療程。

3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 最佳矯正視力：采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)視力表檢測(cè)兩組患者最佳矯正視力(Best corrected visual acuity，BCVA)，采用Log MAR視力表示，Log MAR=lg(1/小數(shù)視力)。于治療前1天及治療后1個(gè)月、治療后2個(gè)月、治療后3個(gè)月各檢測(cè)1次。視網(wǎng)膜電圖：采用Metrovision CE 0459眼電生理儀檢測(cè)兩組患者明適應(yīng)及暗適應(yīng)a、b波振幅及潛伏時(shí)變化。于治療前1天及治療后1個(gè)月、治療后2個(gè)月、治療后3個(gè)月各檢測(cè)1次。黃斑中心凹厚度：采用光學(xué)相干斷層成像(Optical coherence tomography，OCT)檢測(cè)兩組患者黃斑中心凹厚度(Central macular thickness，CMT)，于治療前1天及治療后1個(gè)月、治療后2個(gè)月、治療后3個(gè)月各檢測(cè)1次。

結(jié) 果

1 兩組患者BCVA結(jié)果 兩組患者治療前后不同時(shí)間BCVA差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，治療后兩組患者BCVA相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2 兩組患者明適應(yīng)ERG結(jié)果 兩組患者治療前后不同時(shí)間明適應(yīng)a波振幅差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，治療后兩組患者明適應(yīng)a波振幅相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者治療前后不同時(shí)間明適應(yīng)a波潛伏時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，治療后2個(gè)月、3個(gè)月兩組患者明適應(yīng)a波潛伏時(shí)相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者治療前后不同時(shí)間明適應(yīng)b波振幅差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，治療后兩組患者明適應(yīng)b波振幅相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者治療前后不同時(shí)間明適應(yīng)b波潛伏時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，治療后3個(gè)月兩組患者明適應(yīng)b波振幅相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表1 兩組患者不同時(shí)間BCVA結(jié)果

注：與同時(shí)期對(duì)照組比較，▲P<0.05；與治療前比較，△P<0.05

表2 兩組患者不同時(shí)間明適應(yīng)ERG具體指標(biāo)

注：與同時(shí)期對(duì)照組比較，▲P<0.05；與治療前比較，△P<0.05

3 兩組患者暗適應(yīng)ERG結(jié)果 兩組患者治療前后不同時(shí)間暗適應(yīng)a波振幅差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，治療后兩組患者暗適應(yīng)a波振幅相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者治療前后不同時(shí)間暗適應(yīng)a波潛伏時(shí)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組患者暗適應(yīng)a波潛伏時(shí)相比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者治療前后不同時(shí)間暗適應(yīng)b波振幅差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，治療后兩組患者暗適應(yīng)b波振幅相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者治療前后不同時(shí)間暗適應(yīng)b波潛伏時(shí)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.001)，治療后兩組患者暗適應(yīng)b波振幅相比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者不同時(shí)間暗適應(yīng)ERG具體指標(biāo)

注：與同時(shí)期對(duì)照組比較，▲P<0.05；與治療前比較，△P<0.05

4 兩組患者CMT結(jié)果 兩組患者治療前后不同時(shí)間CMT比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，治療后兩組患者CMT相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

5 兩組患者并發(fā)癥 兩組患者治療過(guò)程中均未見(jiàn)視網(wǎng)膜裂孔、眼內(nèi)炎、醫(yī)源性創(chuàng)傷性白內(nèi)障和藥物毒副作用等嚴(yán)重并發(fā)癥或全身不適情況，治療組在術(shù)后出現(xiàn)結(jié)膜充血3眼，玻璃體混濁1眼；對(duì)照組在術(shù)后出現(xiàn)結(jié)膜充血3眼，玻璃體混濁2眼，兩組術(shù)后并發(fā)癥比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后1個(gè)月，治療組3例結(jié)膜充血已吸收，1例玻璃體混濁已吸收，對(duì)照組3例結(jié)膜充血已吸收，2例玻璃體混濁已吸收。

表4 兩組患者不同時(shí)間CMT結(jié)果(μm)

注：與同時(shí)期對(duì)照組比較，▲P<0.05；與治療前比較，△P<0.05

6 兩組患者復(fù)發(fā)率比較 隨訪4個(gè)月，治療組30例(42眼)中5例(7眼)失去聯(lián)系，對(duì)照組30例(40眼)中4例(6眼)失去聯(lián)系，未予統(tǒng)計(jì)。治療組中復(fù)發(fā)3例(5眼)，復(fù)發(fā)率為14.28%。對(duì)照組復(fù)發(fā)7例(12眼)，復(fù)發(fā)率為35.29%。兩組復(fù)發(fā)率經(jīng)卡方檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組。

討 論

糖尿病視網(wǎng)膜病變屬于祖國(guó)醫(yī)學(xué)中的 “視瞻昏渺”、“暴盲”等范疇。DR發(fā)展到后期，視網(wǎng)膜毛細(xì)血管受損，新生血管不斷增加，視網(wǎng)膜出血后破碎的紅細(xì)胞自視網(wǎng)膜浸潤(rùn)到玻璃體腔內(nèi)，引起VH。VH致盲率高，大量的VH可牽拉視網(wǎng)膜，引起視網(wǎng)膜脫離等嚴(yán)重后果[9]。在《證治要訣》中就認(rèn)識(shí)到DR可致盲：“三消久之，精血既虧，或目無(wú)所見(jiàn)，或手足偏廢如風(fēng)疾，非風(fēng)也?！北静樘悄虿〉牟l(fā)癥，故也可稱為“消渴目病”，對(duì)“消渴目病”，古人論述較少，戴元禮認(rèn)為：“三消得之氣之實(shí)，血之虛，久久不治，氣盡虛，則無(wú)能為力矣?！敝委熛视茸⒅匾鏆?，善用黃芪治消渴。

本病主要病機(jī)燥熱灼傷目中血絡(luò)，陰傷、氣虛、燥熱、血瘀是DR的主要病機(jī)。陰血虧虛，氣無(wú)所化，陰虛日久，氣亦不足，氣陰兩虧，目失所養(yǎng)而視物模糊，氣不帥血，可致血瘀，目中血絡(luò)不暢，可致血不循常道。《血證論》說(shuō)：“血積既久，其水乃成。”“水病而累及血，瘀血化水。”血與水在病理上中密不可分，瘀血既是病理產(chǎn)物，又是影響視力的因素，本研究發(fā)現(xiàn)NPDR患者視網(wǎng)膜水腫增厚，眼底及OCT檢查發(fā)現(xiàn)患者均有不同程度的視網(wǎng)膜水腫、滲出，證明NPDR發(fā)生后瘀血可與水互結(jié)，膠著于眼底。

《內(nèi)經(jīng)》認(rèn)為水與血均由水谷精微化生，如《素問(wèn)·經(jīng)脈別論》說(shuō)：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精……水精四布?！薄鹅`樞·決氣》說(shuō)：“中焦受氣取汁，變化而赤，是謂血?！薄鹅`樞·癰疽》說(shuō)：“津液和調(diào)，變化而赤為血。” 《靈樞·邪客》說(shuō)：“營(yíng)氣者，泌其津液，注之于脈，化以為血?！毖褐械囊后w，一旦與營(yíng)氣分離，滲出脈外，則為津液，即水，出腠理便為汗，故有“汗者，血之液”的說(shuō)法。水的生理狀態(tài)指津液，與血一樣具有滋養(yǎng)濡潤(rùn)的作用，水的病理狀態(tài)是指水飲痰濕，當(dāng)一部分血滲出脈外，可成病理之水，水濕停聚阻礙氣機(jī)，引起氣機(jī)郁滯，也可致瘀。如《靈樞·刺節(jié)真邪》曰：“津液內(nèi)溢，乃下留于睪，血道不通，日大不休，俯仰不便，趨翔不能。此病滎然有水?！标U述了水阻引起血瘀，血瘀又遏阻水液，水血相互搏結(jié)而為病的病機(jī)。當(dāng)水液停聚引起血瘀時(shí)，血脈亦有相關(guān)體征，如《靈樞·水脹》曰：“水始起也，目窠上微腫，如新臥之狀，其頸脈動(dòng)?！睂?duì)鼓脹的描述中提到“腹脹，身皆大，大與膚脹等也，色蒼黃，腹筋起?！?唐容川說(shuō)：“氣既水也，血中有氣即有水……水與血源并行不?！?。若“氣血功能失調(diào)，不能化生津液，瘀阻脈道，血不行即為水”。

水與血在病理上相關(guān)，決定了二者在治療上相輔相成。如囿于見(jiàn)水治水，則力有未逮。《素問(wèn)·湯液醪醴論》中認(rèn)為治療水腫病應(yīng)“平治于權(quán)衡，去宛陳莝”，《靈樞·小針解》說(shuō)：“宛陳則除之者，去血脈也。”即治療水腫的“去宛陳莝”法應(yīng)當(dāng)從血來(lái)論治。《素問(wèn)·腹中論》中提出以雞失醴治療鼓脹病，醴即酒類，《日華子本草》認(rèn)為其有破血之功，《景岳全書》解釋其機(jī)制為酒為水谷之液，血亦為水谷之液，可直走血分，故對(duì)于鼓脹病，其病機(jī)為水，但在治療上當(dāng)水血同治?！鹅`樞·水脹》還對(duì)膚脹、鼓脹的針刺治療進(jìn)行了描述，提出“刺去其血絡(luò)”的治療方法，亦是水血同治。

故對(duì)NPDR的治療當(dāng)氣陰、水血同治[10-11]，以益氣養(yǎng)陰、活血利水立法，以黃芪、黨參為君藥，以蒲黃、茯苓、黃精、生地黃為臣藥，佐以益母草、墨旱蓮、蠐螬等藥。黃芪補(bǔ)氣攝血[12]，用于氣虛統(tǒng)攝無(wú)權(quán)，眼底反復(fù)出血者；黨參補(bǔ)氣生血[13]，《本草正義》：“黨參力能補(bǔ)脾養(yǎng)胃，潤(rùn)肺生津，健運(yùn)中氣，本與人參不甚相遠(yuǎn)。其尤可貴者，則健脾運(yùn)而不燥，滋胃陰而不濕，潤(rùn)肺而不犯寒涼，養(yǎng)血而不偏滋膩，鼓舞清陽(yáng)，振動(dòng)中氣，而無(wú)剛燥之弊”；蒲黃生用利水、止血化瘀[14-15]，《本草匯言》曰：“凡生用則性涼，行血而兼消”；茯苓健脾運(yùn)濕，《用藥心法》：“茯苓，淡能利竅，甘以助陽(yáng)，除濕之圣藥也。味甘平補(bǔ)陽(yáng)，益脾逐水，生津?qū)狻背Ｅc黃芪、黨參配伍；黃精補(bǔ)脾益氣，《本草逢原》言其“寬中益氣，使五臟調(diào)和，肌肉充盛，骨髓強(qiáng)堅(jiān)，皆是補(bǔ)陰之功”；生地黃養(yǎng)陰明目；益母草活血利水，《本草匯言》稱其“行血養(yǎng)血，行血而不傷新血，養(yǎng)血而不滯新血，誠(chéng)為血家之圣藥也。”現(xiàn)代藥理研究證明益母草含多種生物堿、苯甲酸、亞麻酸等，能改善血液的濃、黏、凝、集狀態(tài)；墨旱蓮滋陰止血，《本草正義》曰：“入腎陰而生長(zhǎng)毛發(fā)，又能入血，為涼血止血之品”；蠐螬有破血逐瘀、明目退翳的之效，早在《神農(nóng)本草經(jīng)》中就作為蟲草類藥材被記載，《陳氏經(jīng)驗(yàn)方》中有“《晉書》吳中書郎盛沖母王氏失明。婢取蠐螬蒸熟與食，王以為美，沖還知之，抱母慟哭，母目即開(kāi)。”的記載，現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)蠐螬對(duì)視網(wǎng)膜的瘀血有較好的治療作用[16-18]，其所含的維生素A、維生素B可預(yù)防CNV的發(fā)生[19]，蠐螬提取物中精氨酸一甘氨酸一天門冬氨酸一絲氨酸連接而成的短膚鏈對(duì)實(shí)驗(yàn)性CNV有抑制作用[20]。諸藥合用，共奏益氣養(yǎng)陰、活血利水之功?？筕EGF藥物可有效抑制CNV的形成，促進(jìn)其消退，從病因上抑制視網(wǎng)膜出血?？蛋匚髌帐强筕EGF藥物的一種，能與多個(gè)VEGF靶點(diǎn)結(jié)合，從而抑制新生血管形成[21]，同時(shí)還能調(diào)控血-視網(wǎng)膜屏障通透性，繼而促進(jìn)視網(wǎng)膜內(nèi)滲出液的吸收和改善視網(wǎng)膜水腫，降低黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度，改善視力，且對(duì)眼壓無(wú)明顯影響。但康柏西普是短期藥物，需要重復(fù)注射，加重了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，尋求安全價(jià)廉有效的藥物或輔助的治療方法仍是目前研究的重點(diǎn)。本研究發(fā)現(xiàn)，益氣養(yǎng)陰活血利水法聯(lián)合康柏西普治療能減少NPDR患者視網(wǎng)膜出血，減輕視網(wǎng)膜水腫，降低CMT，改善眼底情況，從而提高視力。