張煒 孫中美 卜憲聰 張祥菊 宋潔

肺癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，國家癌癥中心2015年數(shù)據(jù)顯示，2006年～2011年我國肺癌5年患病率是130.2(1/10萬)[1]。非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)是肺癌中常見類型，約占所有肺癌的85%[2]，約20%～40%的NSCLC患者在疾病的進(jìn)程中會發(fā)生腦轉(zhuǎn)移[3]，此類患者預(yù)后極差，全腦放療聯(lián)合化療或靶向治療者中位生存時(shí)間約為12.6～17.9個月[4]。探明患者預(yù)后的影響因素，對指導(dǎo)制定治療方案有重要意義，既往研究[5-6]顯示年齡、體能狀態(tài)、顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶數(shù)量等與患者生存時(shí)間密切相關(guān)，但分析腦轉(zhuǎn)移灶體積與預(yù)后關(guān)系的報(bào)道較少，難以全面反映腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的影響因素?；诖?，本研究擬通過回顧性分析重點(diǎn)探討腦轉(zhuǎn)移灶體積與患者預(yù)后的關(guān)系，報(bào)告如下。

資料與方法

一、臨床資料

對2012年1月至2016年6月接受全腦放療的64例NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行回顧性分析，本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。其中男51例、女13例；鱗癌49例、腺癌15例；年齡38歲～79歲，中位年齡57歲；腦轉(zhuǎn)移灶均≥2個；卡氏體能狀態(tài)評分(Karnofsky performance status, KPS)≥70分。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理組織學(xué)檢查確診NSCLC，且顱腦轉(zhuǎn)移灶經(jīng)頭顱增強(qiáng)CT或MRI檢查證實(shí)；②腦轉(zhuǎn)移灶大小可測量；③血常規(guī)、肝腎功能及心電圖正常。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①除腦轉(zhuǎn)移、肺內(nèi)轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移外，尚伴其它部位轉(zhuǎn)移；②放療期間配合全身化療、靶向治療者；③生存時(shí)間<3個月。

二、治療方案

原發(fā)NSCLC病灶：42例曾接受手術(shù)治療，46例曾接受放射治療，53例曾接受系統(tǒng)化療，31例曾接受吉非替尼或厄洛替尼分子靶向治療。其它措施包括消炎、止咳、胸腔引流等，均按需開展。

腦轉(zhuǎn)移灶：所有患者均接受單純?nèi)X放療，采用6MV-X線全腦對穿照射，40 Gy/20 f，每周5次。期間按需應(yīng)用甘露醇等對癥支持治療。

三、觀察指標(biāo)

腦轉(zhuǎn)移灶體積：接受全腦放療前，所有患者接受頭顱增強(qiáng)MRI檢查，測量各個病灶內(nèi)三條最大的正交直徑，分別標(biāo)記為a、b、c。采用直徑法[7]計(jì)算各個病灶體積V(=4/3·π·a/2·b/2·c/2)?；颊吣X轉(zhuǎn)移灶體積取其所有腦轉(zhuǎn)移灶體積的均值。上述計(jì)算及測量均由兩名臨床醫(yī)生分別完成并取一致值，當(dāng)兩位醫(yī)生對腦轉(zhuǎn)移灶邊界存在不同意見時(shí)，協(xié)商達(dá)成一致意見。

近期療效評價(jià)：放療結(jié)束后3個月，復(fù)查顱腦MRI，參考實(shí)體瘤療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors, RECIST)[8]測評近期療效，結(jié)果分為完全緩解、部分緩解、病情穩(wěn)定和疾病進(jìn)展。總體緩解率指完全緩解、部分緩解患者占比，疾病控制率指完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定患者占比。

總生存時(shí)間：所有患者持續(xù)隨訪，統(tǒng)計(jì)開始全腦放療到死亡時(shí)間。末次隨訪時(shí)間為2018年12月7日，此時(shí)所有患者均已死亡。

四、分組方法

根據(jù)腦轉(zhuǎn)移灶體積中位數(shù)，將患者劃分為大體積組和小體積組，對比兩組一般資料、近期療效及總生存情況。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、大體積組和小體積組一般情況對比

64例患者腦轉(zhuǎn)移灶體積2.7～12.4 cm3，中位值7.4 cm3，小體積組(體積<7.4 cm3)、大體積組(體積≥7.4 cm3)各32例患者。兩組性別、年齡、病理類型、KPS評分、腦轉(zhuǎn)移灶數(shù)目對比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表1)。

二、大體積組和小體積組近期療效對比

64例患者中，兩組患者總體緩解率、疾病控制率對比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表2)。

表1 大體積組和小體積組一般情況對比

注：*采用連續(xù)性校正χ2。

表2 大體積組和小體積組近期療效對比[n(%)]

注：*采用連續(xù)性校正χ2。

三、大體積組和小體積組總生存時(shí)間對比

64例患者總生存時(shí)間3.5～31.2個月，中位生存時(shí)間8.6個月，1年、2年累積存活率分別為37.50%、10.94%。大體積組總生存時(shí)間3. 5月～26.2月，中位生存時(shí)間7.5月，1年、2年累積存活率分別為25.00%、6.25%；小體積組總生存時(shí)間3.7月～31.2月，中位生存時(shí)間11.2月，1年、2年累積存活率分別為50.00%、15.63%。大體積組累積生存時(shí)間明顯短于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Log rank χ2=4.302，P=0.038)(見圖1)。

圖1 大體積組和小體積組累積生存率對比

四、64例患者總生存時(shí)間的獨(dú)立影響因素分析

納入腦轉(zhuǎn)移灶體積為自變量(大體積組=1，小體積組=0)，同時(shí)納入年齡(按連續(xù)變量賦值)、性別(男=1，女=0)、病理類型(鱗癌=1，腺癌=0)、KPS評分(>80分=1，≤80分=0)、腦轉(zhuǎn)移病灶數(shù)(2～3個=0，≥4個=1)為協(xié)變量，以預(yù)后為因變量(死亡=1，存活=0)，經(jīng)Cox回歸分析，顯示KPS評分是總生存時(shí)間的獨(dú)立保護(hù)因素，年齡、腦轉(zhuǎn)移灶體積是總生存時(shí)間的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(見表3)。

表3 64例患者總生存時(shí)間的獨(dú)立影響因素分析

討 論

全腦放療是治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的主要措施，但其療效仍非常有限[9]，本研究所有患者均接受單純?nèi)X放療，3個月后腫瘤總緩解率79.69%，中位生存時(shí)間僅8.6個月，與同類研究[10]結(jié)果相近。

早期評估患者預(yù)后，對有干預(yù)價(jià)值的因素進(jìn)行重點(diǎn)干預(yù)，可能有助于改善患者預(yù)后。目前臨床常用于評估腦轉(zhuǎn)移瘤預(yù)后的方法包括：美國腫瘤放射治療協(xié)作組織建立的遞歸分割分析系統(tǒng)(recursive partitioning analysis, RPA)[11]、鹿特丹大學(xué)建立的腦轉(zhuǎn)移瘤基本分?jǐn)?shù)系統(tǒng)(basic score for brain metastases, BSBM)[12]、美國腫瘤放射治療協(xié)作組織建立的預(yù)后分級評分系統(tǒng)(graded prognostic assessment, GPA)[13]。上述系統(tǒng)中，RPA、BSBM要納入KPS評分、原發(fā)腫瘤控制效果、全身情況等方面，GPA則進(jìn)一步納入年齡、腦轉(zhuǎn)移數(shù)目兩項(xiàng)指標(biāo)，本研究發(fā)現(xiàn)年齡是患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而KPS評分是預(yù)后的獨(dú)立保護(hù)因素，基本與上述系統(tǒng)相符。但本研究發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移灶數(shù)目并非患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素，而腦轉(zhuǎn)移灶體積才是患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與GPA系統(tǒng)不相符。劉蓮花等報(bào)道[14]也顯示腦轉(zhuǎn)移灶數(shù)目對患者預(yù)后無影響，而較大的腦轉(zhuǎn)移灶體積可能導(dǎo)致預(yù)后更差。這可能是因?yàn)槟[瘤放射治療的療效與腫瘤放療敏感性、腫瘤負(fù)荷有關(guān)，相同性質(zhì)的腫瘤，體積越大，負(fù)荷越大，放療后消退越難。而另一方面，現(xiàn)階段腦轉(zhuǎn)移灶放療技術(shù)已規(guī)范化，對存在多個轉(zhuǎn)移灶患者，采用標(biāo)準(zhǔn)化治療方案，每個腦轉(zhuǎn)移灶均能夠得到劑量照射，轉(zhuǎn)移灶數(shù)量對放療療效的影響已不明顯。

根據(jù)本研究結(jié)論，積極縮小腦轉(zhuǎn)移灶體積，可能有助于改善患者預(yù)后，這提示早期通過提高局部放射劑量、手術(shù)等措施減少腫瘤體積。Karagkiouzis等[15]報(bào)道顯示對轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行手術(shù)切除能夠延長患者生存時(shí)間，符合本研究推論。

本研究還發(fā)現(xiàn)，不同腦轉(zhuǎn)移灶體積組患者，近期腫瘤控制效果接近，但總生存時(shí)間存在明顯差異，這提示近期腫瘤控制效果可能并不與總生存時(shí)間直接相關(guān)。推測可能是因?yàn)椋簝山M均接受相同劑量全腦放射，故腫瘤近期控制效果接近；但體積大者放療后局部腦組織損傷水腫風(fēng)險(xiǎn)更高，甚至可能出現(xiàn)腦疝，從而導(dǎo)致生存時(shí)間縮短。

本研究雖然能夠證實(shí)腦轉(zhuǎn)移灶體積與患者預(yù)后有一定關(guān)系，但入組患者均接受全腦放療，而現(xiàn)階段放療技術(shù)及全身治療手段已有較大發(fā)展，全腦放療的地位下降，局部精確腦放療提高，對接受局部精確腦放療患者，腦轉(zhuǎn)移灶體積是否對預(yù)后有影響，尚需進(jìn)一步研究探討。

綜上，本研究顯示對NSCLC腦轉(zhuǎn)移接受全腦放療的患者，放療前腦轉(zhuǎn)移灶體積雖然不影響腫瘤近期控制效果，但較大的腫瘤體積可能與較短的生存時(shí)間有關(guān)。積極降低腦轉(zhuǎn)移灶體積可能有助于改善患者預(yù)后。