周歡，歐三桃，曾光，楊舸

(1.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腎病內(nèi)科，四川 瀘州646000;2.四川省腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，四川 瀘州646000;3.內(nèi)江市第二人民醫(yī)院腎病內(nèi)科，四川 內(nèi)江641100)

腎性骨病是維持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)患者較為常見的并發(fā)癥之一，是MHD 患者發(fā)生脆性骨折的重要原因。血液透析患者發(fā)生骨折后的住院率和死亡率明顯增高［1］，嚴(yán)重影響患者的健康，加重社會經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。2017 年全球腎臟病預(yù)后組織關(guān)于慢性腎臟病礦物質(zhì)及骨異常(chronic kidney disease-mineral and bone disorder，CKD-MBD)指南中提出，對于存在CKD-MBD 和(或)骨質(zhì)疏松危險因素的慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)G3a ～G5D 期患者，如骨密度結(jié)果影響治療決策，建議行骨密度測定，評估骨折風(fēng)險［2］。目前臨床上常用雙能X 線吸收法(dual energy X-ray absorptiomety，DXA)診斷骨質(zhì)疏松癥，但其價格昂貴、費用高、操作相對復(fù)雜，難以普及，特別是在一些基層醫(yī)院。研究顯示，美國Metriscan 骨密度儀測定的指骨骨密度與DXA 測定的骨密度相關(guān)性良好，且操作簡單、經(jīng)濟方便［3］。本研究旨在通過Metriscan 指骨骨密度儀檢測MHD 患者的骨密度，并探討其與相關(guān)臨床指標(biāo)的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年9 月至2019 年1 月在內(nèi)江市第二人民醫(yī)院血液凈化中心行血液透析治療的73 例MHD 患者為MHD 組，其中男40 例，女33 例，年齡20 ～82 歲，平均(54 ±12)歲。另選擇同期健康體檢者30 例作為對照組，其中男16 例，女14 例，年齡25 ～73 歲，平均(51 ±11)歲。兩組性別、年齡比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)，具有可比性。本研究方案經(jīng)內(nèi)江市第二人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。所有入組對象均簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):①規(guī)律透析＞3 個月;②近期無急性感染，半年內(nèi)無激素及免疫抑制劑服用史，近期無骨折、創(chuàng)傷、手術(shù);③自愿配合檢查者。排除標(biāo)準(zhǔn):①惡性腫瘤、原發(fā)性骨代謝、原發(fā)性甲狀旁腺疾病以及其他骨骼疾病患者;②嚴(yán)重心肺功能不全、肝功能障礙、重度營養(yǎng)不良者;③長期臥床或坐輪椅者。

1.3 透析方法 所有MHD 患者透析使用標(biāo)準(zhǔn)碳酸氫鹽透析液和聚砜膜中空纖維透析器，透析血流量為200 ～300 mL/min，透析液流量為500 mL/min，每周透析2 ～3 次，每次透析4 h。采用普通肝素或低分子肝素抗凝。

1.4 檢測方法 所有受試者清晨空腹抽取靜脈血5 mL，室溫下1 000 ×g，離心10 min，取上清液，放置于-70 ℃環(huán)境中保存，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清中Ⅰ型前膠原N 端肽(procollagen type ⅠN-terminal peptide，PⅠNP)、Ⅰ型膠原β 交聯(lián)C 端肽(β-cross-linked C-telopeptide of typeⅠcollagen，βCTX)、

1，25-二羥維生素D3［1，25-dihydroxy vitamin D3，1，25(OH)2D3］的水平。所有試劑盒均購自上?？婆d商貿(mào)有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。記錄血液透析患者的基本情況，同時檢測生化指標(biāo)，包括鈣(Ca)、磷(P)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，AKP)、甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)以及炎癥指標(biāo)高敏C 反應(yīng)蛋白(hypersensitive C reactive protein，hs-CRP)的水平。

骨密度測定:所有受試者均進(jìn)行骨密度檢測，采用美國Metriscan 骨密度儀對受試者的非慣用手的第二、三、四手指的中間指骨進(jìn)行骨密度測定，記錄T 值。定義T 值≥-1.0 為骨量正常，-2.5 ＜T 值＜-1.0為骨量減少，T 值≤-2.5 為骨質(zhì)疏松［4］。骨質(zhì)減少者與骨量正常者為非骨質(zhì)疏松。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，正態(tài)分布的計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t 檢驗，偏態(tài)分布的計量資料用中位數(shù)四分位間距［M(P25，P75)］表示，兩組間比較采用兩樣本秩和檢驗。計數(shù)資料用頻數(shù)及構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗;正態(tài)分布計量資料相關(guān)性采用Pearson 相關(guān)性分析，偏態(tài)分布計量資料相關(guān)性采用Spearman 相關(guān)性分析，P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 MHD 組與對照組指骨骨密度和骨代謝指標(biāo)的比較 MHD 組患者的骨密度較對照組明顯降低(P ＜0.01);MHD 組患者的骨代謝指標(biāo)AKP、1，25(OH)2D3、PⅠNP 較對照組明顯增高(P ＜0.01);兩組患者的βCTX 比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)，見表1。

表1 MHD 組與對照組指骨骨密度和骨代謝指標(biāo)的比較 (±s)

表1 MHD 組與對照組指骨骨密度和骨代謝指標(biāo)的比較 (±s)

MHD:維持性血液透析;AKP:堿性磷酸酶;1，25(OH)2D3 ∶1，25-二羥維生素D3;PⅠNP:Ⅰ型前膠原N 端肽;βCTX:Ⅰ型膠原β交聯(lián)C 端肽

組別 指骨骨密度(T 值)AKP(IU/L)1，25(OH)2D3(ng/L)PⅠNP(ng/L)βCTX(ng/L)對照組 -0.47±0.90 66.6±16.9 151.2±26.2 1 622.9±360.6 207.5±48.3 MHD 組 -1.96±1.67 120.7±67.1 173.7±32.7 1 903.5±332.1 214.4±41.4 t 值-4.996 6.210 3.352 3.800 0.729 P 值＜0.001 ＜0.001 0.001 ＜0.001 0.468

2.2 骨質(zhì)疏松組與非骨質(zhì)疏松組相關(guān)指標(biāo)比較在73 例MHD 患者中，骨質(zhì)疏松31 例，骨質(zhì)疏松的發(fā)生率為42.46%。與非骨質(zhì)疏松組患者相比，骨質(zhì)疏松組中女性比例較高，年齡較大，透析月齡較長(P ＜0.01);骨質(zhì)疏松組患者的指骨骨密度低于非骨質(zhì)疏松組，P 以及骨代謝指標(biāo)(AKP、P ⅠNP、βCTX)的水平均高于非骨質(zhì)疏松組(P ＜0. 05 或P ＜0.01);骨質(zhì)疏松組患者血清hs-CRP 的水平高于非骨質(zhì)疏松組(P ＜0.05);兩組Ca、1，25(OH)2D3的水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P ＞0.05)。見表2。

2.3 MHD 患者指骨骨密度與相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性分析 相關(guān)性分析顯示，指骨骨密度與患者年齡、透析月齡、AKP、PTH、PⅠNP 呈負(fù)相關(guān)(P ＜0. 05)，與Ca、P、1，25(OH)2D3、βCTX、hs-CRP 均無相關(guān)性(P ＞0.05)。見表3。

表2 骨質(zhì)疏松組與非骨質(zhì)疏松組相關(guān)指標(biāo)的比較

表3 MHD 患者指骨骨密度與相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性分析

3 討 論

骨質(zhì)疏松癥是一種以低骨量和骨組織微結(jié)構(gòu)惡化為特征，導(dǎo)致骨脆性增強、骨折風(fēng)險增加的全身性骨骼疾病［5］。隨著CKD 患者腎功能的減退、骨密度的降低，骨質(zhì)疏松和骨折的發(fā)生風(fēng)險增加。據(jù)報道，MHD 患者的骨折風(fēng)險是一般人群的5.4 倍［6］，同時也是CKD 患者中骨折風(fēng)險最高的人群［7］。目前公認(rèn)DXA 測量腰椎及髖關(guān)節(jié)骨密度為測定骨密度的金標(biāo)準(zhǔn)，但是這種方法成本高，并非普遍適用，同時因腰椎及髖關(guān)節(jié)屬負(fù)重骨，隨年齡增長易發(fā)生退行性變，而指骨不負(fù)重、受周圍組織干擾少，是測量骨密度較為理想的部位［8］。本研究采用的Metriscan骨密度儀是采用X 線放射數(shù)字圖像吸收法計算非慣用手的第二、三、四手指的中間指骨的骨密度，射線劑量小、精準(zhǔn)度高、靈敏度高、經(jīng)濟方便，適合基層醫(yī)院開展［9］。有研究表明，使用X 線放射吸收法測量指骨的骨密度可預(yù)測骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生率［9-10］，并且其與DXA 測定的腰椎和股骨頸骨密度相關(guān)性良好(Pearson 相關(guān)系數(shù)分別為0.829、0.777)［3］。

本研究結(jié)果顯示，MHD 患者指骨骨密度較健康人群明顯降低，提示血液透析人群較正常人更易發(fā)生骨質(zhì)疏松;張新等［11］運用雙能X 線骨密度儀檢測MHD 患者骨質(zhì)疏松的患病率為38.33%(46/120)，而本研究顯示MHD 患者骨質(zhì)疏松發(fā)生率為42.47%(31/73)。說明MHD 患者骨質(zhì)疏松發(fā)生率高，并且指骨骨密度儀能較好地對透析患者進(jìn)行骨質(zhì)疏松篩查。另外本研究還顯示，MHD 骨質(zhì)疏松組患者的年齡大于非骨質(zhì)疏松組，且女性明顯多于男性，說明傳統(tǒng)因素年齡和性別是血液透析患者骨質(zhì)疏松的危險因素，這可能與年長者活動量減少、營養(yǎng)不良［11-12］以及女性體內(nèi)雌激素水平變化有關(guān)［13］。

終末期腎臟病患者幾乎都存在不同程度的鈣磷代謝紊亂。高血磷可直接或間接性促進(jìn)PTH 分泌，PTH 過高可使破骨細(xì)胞活性增強，成骨細(xì)胞的活性也隨之增強，AKP 分泌也隨之增多，加速骨質(zhì)破壞，加重CKD-MBD 的發(fā)生發(fā)展。本研究結(jié)果顯示，骨質(zhì)疏松組血磷、PTH 明顯增高，且PTH 與指骨骨密度呈負(fù)相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，對有繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的血液透析患者行甲狀旁腺切除術(shù)可有效改善鈣磷代謝及骨密度［14］。本研究顯示，MHD 患者指骨骨密度與透析月齡呈負(fù)相關(guān)，隨著透析時間的延長，患者鈣磷代謝紊亂加重，繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)促使PTH水平升高，導(dǎo)致患者更易出現(xiàn)骨質(zhì)疏松，因此對于長期透析的患者，應(yīng)盡早關(guān)注其骨健康問題。

理論上，1，25(OH)2D3是在腎臟1α-羥化酶的作用下合成的，在腎功能嚴(yán)重受損時，高血磷、PTH抑制1α-羥化酶的合成，血液透析患者1，25(OH)2D3的水平降低，但本研究結(jié)果顯示透析患者血清1，25(OH)2D3的水平較對照組略高，可能與本研究中患者服用活性維生素D 類藥物(骨化三醇)有關(guān)，從而影響研究結(jié)果。

CKD-MBD 患者的低骨轉(zhuǎn)換和高骨轉(zhuǎn)換均與患者骨折和死亡風(fēng)險增加相關(guān)［15］。血清骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物反映了骨重塑的動態(tài)變化，其在血清中的變化常發(fā)生在骨密度變化之前。我國骨質(zhì)疏松診療指南推薦血清P1NP 和β-CTX 作為反映骨形成和骨吸收的標(biāo)志物［4］。國際骨質(zhì)疏松基金會已將P ⅠNP 和CTX 用于骨折風(fēng)險預(yù)測和骨質(zhì)疏松癥治療監(jiān)測［16］。本研究顯示，MHD 患者血清PⅠNP、βCTX 的水平較健康正常人高，骨質(zhì)疏松組PⅠNP、βCTX 高于非骨質(zhì)疏松組，提示MHD 患者骨轉(zhuǎn)換增強，骨代謝加快，易出現(xiàn)高轉(zhuǎn)化性骨病。本研究顯示，PⅠNP 與指骨骨密度呈負(fù)相關(guān)，這與Ueda 等［17］的研究結(jié)果相似。但2017 年全球腎臟病預(yù)后組織CKD-MBD指南［2］不建議常規(guī)測量骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物(如PⅠNP、CTX)的血清水平，其對腎性骨病的評價以及骨轉(zhuǎn)換的預(yù)測作用可能還需進(jìn)一步探究。AKP 也是骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物之一。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，AKP 與MHD 患者腰椎和股骨骨密度呈相關(guān)，且是透析患者2 年內(nèi)發(fā)生骨折的良好預(yù)測指標(biāo)［18］。本研究結(jié)果顯示，AKP 在MHD 骨質(zhì)疏松人群中明顯增高，且與指骨骨密度呈負(fù)相關(guān)。另外，血清AKP 與血液透析患者全因死亡率顯著相關(guān)［19］。定期監(jiān)測晚期CKD 患者血清AKP的水平有利于評估腎性骨病，預(yù)測潛在的骨轉(zhuǎn)換，對骨質(zhì)疏松及骨折有較好的預(yù)測作用［2］。

炎癥因子可通過核因子κB 受體活化因子配體/核因子κB 受體活化因子途徑誘導(dǎo)破骨細(xì)胞活化和增殖，并促進(jìn)骨吸收，從而影響骨密度［20］。Eleftheriadis等［21］發(fā)現(xiàn)，在血液透析患者微炎癥狀態(tài)中，炎癥因子CRP 可對骨轉(zhuǎn)換產(chǎn)生負(fù)面影響。國內(nèi)有學(xué)者報道，在透析合并骨質(zhì)疏松患者的血清中CRP 水平較高，且CRP 與MHD 患者骨密度呈負(fù)相關(guān)［22］。本研究顯示，骨質(zhì)疏松組中hs-CRP 的水平較非骨質(zhì)疏松組高，但并未發(fā)現(xiàn)其與指骨骨密度存在相關(guān)性，這可能與樣本血清炎癥狀態(tài)有關(guān)。血液透析患者骨質(zhì)疏松的發(fā)病機制復(fù)雜，目前關(guān)于炎癥與血液透析患者骨密度的研究尚少，還需大量臨床試驗進(jìn)一步明確兩者之間的關(guān)系及分子機制。

綜上所述，利用Metriscan 指骨X 線骨密度儀可以較好地進(jìn)行MHD 骨質(zhì)疏松的篩查，特別是在一些基層醫(yī)院;MHD 患者骨質(zhì)疏松的患病率高，指骨骨密度與患者年齡、透析月齡、AKP、PTH、PⅠNP 相關(guān)。MHD 患者需要定期檢查骨密度及相關(guān)血清學(xué)指標(biāo)，及時糾正和治療骨質(zhì)疏松，降低骨折的發(fā)生率，從而提高患者的生活質(zhì)量。