復方中草藥進入歐洲市場的關鍵成功因素

2020-06-09 05:34:28孫朋悅戴苑苑

中國藥理學與毒理學雜志 2020年2期

王梅，孫朋悅，梁文，戴苑苑，蔡晟

（1.LU-European Center for Chinese Medicine,Sylviusweg 72,2333 BE,Leiden,The Netherlands;2.SU BioMedicine,Post Bus 546,2300 AM,Leiden,The Netherlands;3.深圳華開中藥與天然藥物研究中心，廣東深圳 518114）

中藥在我國有悠久的藥用歷史，我國歷史上第一部藥學專著《神農本草經》始見于公元前2世紀的漢代，其后歷朝歷代本草佳作不斷，如世界上第一部藥典《新修本草》（公元659年）共收藥850種，它比歐洲最早的《佛羅倫薩藥典》（1498年出版）早839年，比1535年頒發(fā)的世界醫(yī)學史上有名的《紐倫堡藥典》早876年，比俄國第一部國家藥典（1778年頒行）早1119年?！侗静菥V目》是一部集16世紀以前我國歷史上本草學大成的著作，舉世聞名，其作者是明朝（1368-1644年）著名的醫(yī)學家、藥學家和博物學家李時珍，該著作于1578年定稿，1596年在南京正式刊行，從完稿至刻印經歷了10多年時間。由于中醫(yī)藥使用的悠久歷史和對人類健康的作用，所以世界各地都廣泛地使用中醫(yī)藥。從20世紀90年代起，西方國家開始關注中醫(yī)藥的質量及其安全性，北美和歐洲對中藥的管理也開始納入當地的管理機構。從表面上看，貌似是對中醫(yī)藥建立了壁壘，其實這也給中醫(yī)藥以藥品身份進入其市場提供了機會。

中藥是指在中醫(yī)藥理論指導下，用于預防、治療、診斷疾病并具有康復與保健作用的物質。中藥主要來源于天然藥及其加工品，包括植物藥、動物藥和礦物藥。由于中藥以植物藥居多，故有“諸藥以草為本”的說法[1]。基于本文是討論中藥國際化的問題，歐盟已經有明確的植物藥管理法律法規(guī)，所以本文討論的中草藥是指中藥里的植物藥部分。

植物藥不僅我國在使用，歐洲也有很長的使用歷史。早在公元前400年歐洲已經進入植物藥使用的時代，此后羅馬帝國通過貿易將植物藥傳播到整個歐洲地區(qū)。西方醫(yī)祖希臘人希波克拉底指出，植物藥在人類醫(yī)療健康方面擁有不可或缺的作用[2]。對于植物藥的管理，歐盟各成員國在過去很長的時期里是不一致的。如德國和法國對植物藥監(jiān)管嚴格，按藥品管理；在英國、荷蘭還在按保健品管理[3]。2004年歐盟出臺了傳統(tǒng)植物藥注冊指令2004/24/EC（也稱為歐盟植物藥“簡化注冊”指令），統(tǒng)一了歐盟對植物藥的管理[3]。

在歐盟，植物藥的管理依據藥品2001/83/EC的修訂指令分為歐盟傳統(tǒng)植物藥、固有應用植物藥和創(chuàng)新植物藥3大類。這3大類植物藥注冊要求的區(qū)別主要在非臨床和臨床這2部分，在藥學質量方面它們的要求是一致的[4-5]。我們通常講的歐盟中藥簡化注冊是指歐盟傳統(tǒng)植物藥注冊，它的適用條件是這個藥品在歐盟至少有15年使用歷史，在世界其他地方有＞30年的使用歷史。這樣可以免除臨床試驗和大部分的非臨床實驗。這樣整體的注冊費用會大大降低，大部分藥品生產企業(yè)是可以承擔的。當然，傳統(tǒng)植物藥在歐盟注冊的適應證有一定限制，具體見圖1。關于歐盟創(chuàng)新植物藥和傳統(tǒng)植物藥在注冊中涉及的適應證、應用歷史、藥物劑型和申報資料方面的差異見表1。

圖1 歐盟傳統(tǒng)植物藥注冊的適應證.

歐盟傳統(tǒng)植物藥指令2004/24/EC是藥品2001/83/EC的修訂指令的一部分，專門為歐盟傳統(tǒng)植物藥設計。自2004年出臺以來，到目前為止已經15年。在這期間，中藥制劑申請歐盟傳統(tǒng)植物藥注冊已經有實質的突破，但是還未全面提升。有突破是指2012年成都地奧集團的地奧心血康于荷蘭取得歐盟傳統(tǒng)植物藥注冊成功，其后又有天津天士力的丹參膠囊、香雪制藥的板藍根和同仁堂的葛根等單方中藥制劑相繼在荷蘭和英國申請歐盟傳統(tǒng)植物藥注冊成功。

雖然這些是單方中草藥制劑，但它們在歐洲傳統(tǒng)植物藥的成功注冊意義很大，讓我們了解到歐洲植物藥是怎樣的水平，在質量、安全性和功效上有哪些具體要求。例如，成都地奧集團在2008年2月申報地奧心血康歐盟傳統(tǒng)植物藥注冊時，對植物藥全產業(yè)鏈質量控制尚無足夠的認識，是否能夠通過歐盟的良好的生產制造規(guī)范（Good Manufacturing Practices，GMP）檢查是一道難題。其實，對許多中國企業(yè)目前依然如此。地奧集團內部經過多次企業(yè)改造，按照歐盟GMP要求進行自檢，同時聘請歐盟GMP專家協(xié)助檢查，不斷地發(fā)現(xiàn)問題、解決問題，不斷地提升完善企業(yè)的質量體系，終于于2010年1月通過歐盟GMP檢查，獲得歐盟GMP證書，為2012年地奧心血康膠囊在荷蘭成功通過歐盟傳統(tǒng)植物藥注冊打下堅實的基礎。植物藥/中藥全產業(yè)鏈質量控制包括從藥材種植、采收和加工開始，經過藥材原料在工廠的提取加工，到提取物進一步加工成藥物制劑，再到藥物經過儲存、運輸和進入市場交到消費者手中，至此，產業(yè)鏈質量控制還未結束，后面還有藥物警戒系統(tǒng)全面監(jiān)督藥物的使用情況，對于可能出現(xiàn)的毒副作用給予密切監(jiān)控。實事求是地講，我們談論中藥國際化、中藥現(xiàn)代化已經多年，可是我們對國外關于植物藥管理的法律法規(guī)的了解還是很有限的。通過注冊實戰(zhàn)，可以直觀地與有關植物藥各種法律法規(guī)、指南與歐盟成員國負責藥品注冊的主管機構正面對接，進行溝通和討論[6]。通過這種直接的方式，可以帶動我們對歐洲植物藥認識的提升，加強我們自己的中藥生產企業(yè)質量體系的完善，帶動我國整體中藥行業(yè)在質量觀念上的進步，從而促進整個行業(yè)的發(fā)展，增強我國中藥企業(yè)參與國際競爭的自信心[7]。

表1 歐盟創(chuàng)新植物藥注冊與簡化注冊的對比

然而我們也清楚，中醫(yī)臨床用藥是以復方為主，所以單方中草藥歐盟傳統(tǒng)植物藥注冊成功還只能算中醫(yī)藥國際化前進的一小步，更大的考驗是復方中草藥在歐盟的注冊。目前有國內中藥先鋒企業(yè)在這方面進行積極的努力。與此同時，我們的鄰國日本，一漢方制藥企業(yè)經過8年的努力在德國將六君子湯加減方（YamatoGast）申請歐洲傳統(tǒng)植物藥注冊成功。這對我們是一個啟示，同時也是一種激勵。啟示是復方中草藥制劑在歐盟注冊是完全可行的；激勵是我們復方中草藥的生產和質量控制與世界先進水平還有一定的距離，還需要我們努力追趕。因此，中藥進入歐盟市場既是機遇也是挑戰(zhàn)。以質量控制為基礎、用科學證據來支持產品的安全性和有效性是中藥全球化的關鍵（圖2）。下面就復方中草藥進入歐洲市場的關鍵成功因素進行詳細討論。

1 質量標準和控制

根據歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）統(tǒng)計，在2004-2016年的12年間，歐盟各成員國傳統(tǒng)植物藥注冊共1719種，其中單方1089種，復方630種，復方占總數的36.65%[8]。雖然在歐盟市場上單方植物藥依然占多數，但是復方占的比例也很高，說明歐盟各成員國有使用復方植物藥的傳統(tǒng)，對于復方植物藥的接受度還是很高的。

圖2 進入歐盟市場的機遇和挑戰(zhàn)：中藥全球化的關鍵——有科學證據和安全可靠的產品.

復方中草藥進入歐洲市場的關鍵是質量。只有質量過硬，才能夠通過歐盟傳統(tǒng)植物藥注冊，以藥品的身份進入歐盟市場[5]。

質量要想過硬一定要標準先行。歐盟對植物藥質量非常重視，歐洲藥品質量管理局（European Directorate for the Quality of Medicines，EDQM）通過《歐洲藥典》以通用原則和專論的形式對每一味植物藥材的質量要求進行規(guī)范。歐洲藥物標準被公認為全世界的藥物質量的標桿。但是《中國藥典》的中藥標準是有中醫(yī)藥特色的，我們的目標是建立與國際質量標準接軌但是又不丟失中醫(yī)藥特色的質量標準。因此，其質量標準和制定原則與《中國藥典》一起，可用于建立國際統(tǒng)一的中藥材質量標準的參考。EDQM通過推動對藥物質量標準的開發(fā)、支持對標準的實施以及監(jiān)督標準的使用情況來保護公共健康。有一點需要指出的是，植物藥的質量標準并不是對植物藥里所有成分定性定量分析、以及證明每一個成分的有效作用和它們的作用機制。這個理想也許在未來科學發(fā)展的基礎上會實現(xiàn)。目前歐盟對植物藥的質量控制主要是要求展示生產過程的可重復性和產品質量的穩(wěn)定性。如果已經確認在植物藥里的有效化學物質，控制其成分的穩(wěn)定性也是質量控制的一部分。所以歐盟的植物藥的質量控制對中藥并不是一個技術壁壘，而是相互學習和借鑒的對象。

《歐洲藥典》在所有歐盟成員國中均具有法律約束力。從2005年開始，為使中藥材的質量標準符合歐盟藥學質量要求，《歐洲藥典》委員會決定在《歐洲藥典》中增加中藥質量專論[9]。根據這一決定，《歐洲藥典》的專家組13A和13B（植物化學）收到《歐洲藥典》委員會秘書處的說明，將中藥材質量專論納入其工作計劃。到2008年，《歐洲藥典》委員會專門成立了一個中藥委員會，在原有工作基礎上，所有的有關中藥的質量標準工作均由這個新成立的委員會完成。因此，《歐洲藥典》收載中藥材質量專論的速度大大加快。到目前為止，《歐洲藥典》已經建立了80多種中藥材專論（表2）。

復方中草藥處方里的單味藥材的質量控制可以借鑒《歐洲藥典》的方法和標準；對于復方中草藥制劑的質量控制則需要在單味藥材的基礎上，建立切實可行的質量控制方法[10-11]。理想的情況是每一味藥材或提取物都能夠進行定性定量檢測。然而在現(xiàn)實的技術條件下，復方中草藥處方里的每一味藥材或提取物都能夠進行定性定量檢測有時候是困難的，或者說是不可能的。如果某一組分無法進行定性或定量檢測，為了說明情況，一定要把適用于植物藥定性定量的分析方法都試驗一遍（比如《歐洲藥典》通論第二章“分析方法”里介紹的方法），然后再結合復方中草藥的情況對分析方法和結果進行討論。如果確實無可行的分析方法，那么就要有其他替代的、能保證產品質量的方法或策略，比如采取聯(lián)合含量檢測方法，或減少處方的藥味數，或者在藥品生產的時候加強GMP管理，如生產過程驗證、批記錄，以確保藥品的質量。簡單地省略質量檢測是不允許的。

表2 進入《歐洲藥典》的中藥清單（截至2019年12月）

續(xù)表2

另外，隨著技術的進步，近年來一些以前難以檢測的微量成分如吡咯里西啶生物堿（pyrrolizidine alkaloids，PA）現(xiàn)在也能夠定性定量檢測[12-13]。PA是公認的具有致癌和基因毒作用的物質?？傮w來說，已經發(fā)現(xiàn)并確定結構的PA有數百種，數千種植物含有這類成分，絕大多數是雜草類植物。所以，減少或避免雜草的污染是目前控制PA的主要方法。目前，對于申請歐洲傳統(tǒng)植物藥注冊的產品，對PA檢測的要求會逐漸加強；《歐洲藥典》植物藥PA專論尚未出臺，不過經過長時間的準備，也是呼之欲出，讓我們拭目以待[14]。目前常用的分析方法是LC-MS/MS[15]。EMA要求定性定量檢測的28種PA見表3。

標準的建立很重要，但是更重要的是標準的落實。不同類型的良好的質量管理（GXP）執(zhí)行包括良好的農業(yè)和采集規(guī)范（Good Agricultural and Collection Practices，GACP）、GMP和良好的運輸分配規(guī)范（Good Distribution Practice，GDP）等是標準落實的關鍵，是保證產品質量的關鍵。對于中藥來講，地道藥材的概念對于保障藥材質量非常重要[16]。地道藥材意味著在特定的地理區(qū)域和氣候條件下生長的且遵守嚴格的收獲時間和加工條件的植物藥，質優(yōu)效佳[17-18]。因此，地道藥材的概念與GACP，GMP和GDP的現(xiàn)代管理理念不謀而合。然而，如何將這樣的理念完全落實在實際生產過程中，即使是EMA也仍未在它的GACP指導原則（2002年）中，對植物藥種植管理、采收、加工等提供可以操作的標準化規(guī)則[14，19]。這表明盡管現(xiàn)實是迫切需要建立國際統(tǒng)一的質量標準，但是合適的質量控制方法或工具依然缺乏。所以，這也是目前中藥企業(yè)的難點。另外，中藥的炮制是傳統(tǒng)中醫(yī)藥獨有的藥材處理方法，對于中藥的質量、安全性和有效性有非常重要的影響。因此，在討論中藥復方進入歐洲的同時，怎樣讓中藥的炮制概念從傳統(tǒng)經驗到科學理論、并且用科學語言表述出來，也是中藥國際化和推廣中國軟實力的重要內容。

表3 歐洲藥監(jiān)局要求定性定量檢測的28種吡咯里西啶生物堿

2 傳統(tǒng)使用的安全性和療效

歐盟對藥品的管理區(qū)別于中國的藥政?！吨袊幍洹肥钦故旧鲜兴幤返馁|量控制、安全性和有效性的法定文件，而歐盟藥品安全性和有效性是EMA管理負責，質量控制是《歐洲藥典》負責（圖3）。對于植物藥，EMA的植物藥產品委員會根據歐盟傳統(tǒng)植物藥指令2004/24/EC，從安全性和藥效2個角度建立起植物藥專論，這個專論具有法律約束力。歐盟植物藥專論通常包括產品名稱、定性定量組成、藥用形式、臨床適應癥、服用方法和藥物劑量學、禁忌癥、使用注意事項、與其他藥物的相互作用、對于婦女生育、懷孕和哺乳的影響、對汽車駕駛和機器操作能力的影響、藥物副作用以及藥理方面的數據等等。

圖3 中醫(yī)藥進入歐盟必經的2個管理機構：《歐洲藥典》和歐洲藥監(jiān)局（包括成員國藥監(jiān)機構）.《歐洲藥典》為產品提供質量證據（《歐洲藥典》專論）；歐洲藥監(jiān)局為產品提供安全性和有效性證據（歐盟專論）.

歐盟植物藥專論與《歐洲藥典》植物藥專論一起為歐洲的植物藥產品監(jiān)管提供了完整的技術標準，定義了歐洲草藥產品的基本標準。歐盟是少數同時建立植物藥質量、安全性和有效性專論的國家和地區(qū)之一，它的總體目標是通過確保植物藥質量、安全性和有效性來維護消費者的根本利益。

包括復方在內的中藥安全性是一個非常重要的課題。中國最早藥學專著《神農本草經》就有中藥安全性的記錄?！渡褶r本草經》共記錄藥物365種，它們分別源自植物、動物和礦物質，被分類為優(yōu)質、普通和劣等3個類別。在劣等類別中，125種藥物被認為有毒或有副作用[20-21]。建議對這些藥物的使用采取謹慎態(tài)度，比如僅與其他特定的醫(yī)療方法結合用于治療特定疾??；在配方之前要進行處理；逐漸增加劑量以避免強烈的毒性作用；請勿單獨或長時間使用。在中醫(yī)藥的長期傳統(tǒng)使用中發(fā)展出一個“炮制”概念，炮制有許多功能，但是增效減毒是一個重要方面，也是中醫(yī)藥特色。近年來，由于自然資源的限制，假藥以各種形式出現(xiàn)，包括用其他材料代替正宗的草藥；摻雜造假以及使用不適當的加工方法（例如，硫熏蒸和染色）[22-23]等不一而足，這些不當的做法都會影響到中藥使用的安全性和有效性。

在世界范圍內，隨著植物藥越來越受歡迎，包括中藥在內的植物藥安全性和有效性越來越受到關注，相關的專論也不斷地發(fā)布。例如，德國Commission E、歐洲植物療法聯(lián)合會（European Scientific Cooperative on Phytotherapy，ESCOP）和世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）分別對植物藥的安全性和有效性進行了研究，并出版了相關專論[4]。這些專論雖然不具備法律約束力，但是已經被很多國家作為草藥安全性和有效性的重要信息來源。與這些專論不同，歐盟草藥專論具有法律約束力，已經被很多國家視為考查植物藥安全性和有效性的重要參考依據。歐盟草藥專論與《歐洲藥典》一起為歐洲的草藥產品的監(jiān)管提供了完整的標準體系，定義了歐洲草藥產品的基本規(guī)范（圖3）。

復方中草藥申請歐盟傳統(tǒng)植物藥注冊，歐盟植物藥專論會起到非常大的幫助作用。如果某個產品的歐盟植物藥專論已經建立，該中草藥申請注冊的應用范圍又包括在歐盟植物藥專論以內，那么該產品在申請歐盟傳統(tǒng)植物藥注冊時，它的傳統(tǒng)使用證據便不再需要。所以，整個藥品注冊過程會被極大地簡化。

總之，歐洲傳統(tǒng)植物藥指令為傳統(tǒng)植物藥的科學評估和市場銷售提供了強有力的法律保護。這個植物藥管理制度的設計對我們來說有許多值得借鑒的地方。對于制藥工業(yè)，尤其是歐盟以外的制藥工業(yè)，在其歐盟注冊程序中合理地使用歐盟植物藥專論會帶來巨大好處。同樣，對歐盟植物藥法律法規(guī)了解較少的來自非歐洲地區(qū)的監(jiān)管機構和政策研究人員，可能會受益于本文系統(tǒng)和深入的分析，有助于全球范圍內傳統(tǒng)草藥的安全使用，使消費者、醫(yī)療保健從業(yè)人員以及植物藥生產行業(yè)受益。

3 系統(tǒng)生物學為中醫(yī)診斷和中醫(yī)治療提供科學證據

本文主題討論的是復方中草藥進入歐盟的關鍵因素。前面提到，歐盟植物藥的管理分為歐盟傳統(tǒng)植物藥、固有應用植物藥和創(chuàng)新植物藥3大類。除了我們已經討論過的歐盟傳統(tǒng)植物藥注冊，另外2類植物藥注冊/市場準入許可申請也是進入歐洲市場的重要路徑。據EMA統(tǒng)計，在2004-2016年期間，歐盟各成員國發(fā)放固有應用植物藥市場準入許可859種，其中復方155種[8]。另有報道，歐盟已經有3種單方新植物藥按照完整注冊申請方式通過新藥審批獲準上市[24]。這3種新植物藥分別是茶多酚軟膏（veregen）、大麻噴劑（sativex）和樺樹皮膠（episalvan）。復方植物藥按完整注冊方式申請歐盟新植物藥還有待突破。總之，除了歐盟傳統(tǒng)植物藥注冊途徑之外，其他2類植物藥注冊申請方式也是復方中藥進入歐盟市場的途徑。只是這個途徑與歐盟傳統(tǒng)植物藥注冊要求不同，它們需要更完整的更準確的非臨床和臨床研究的科學證據。

西方制藥業(yè)往往傾向于從單一靶點的角度來研究植物藥，尋找具有某一生物活性的化合物。他們的基本想法是分離和確定活性化合物的結構，并將其用作為先導化合物和進一步研究藥物的模板。多年來，西方制藥業(yè)使用這種方法已經取得了巨大的成功。因為大多數藥物的基礎都是來自天然產物[25]。但是，這種藥物活性篩選方法消除了多組分的協(xié)同作用，而協(xié)同作用是中醫(yī)整體方法的基礎[26-28]。

系統(tǒng)生物學是一個多學科的綜合研究領域，它使用的技術平臺包括處于不同水平的轉錄組學、蛋白質組學和代謝組學；不同水平的研究是指在細胞水平、組織水平、器官水平和生物系統(tǒng)水平（圖4）。此外，要特別注意對身體體液生理和病理狀態(tài)的研究，這些反映身體健康狀況的數據或反映身體健康狀況的生化指標是觀察藥物作用和患者使用情況的重要信息來源。體液的研究為人類生理學病理學開辟了新的認知領域，尤其適合評估治療效果。典型的液體是尿液、血液、腦脊液、唾液、淋巴液和滑液等，特別是尿液和血液[29-30]，它們是蛋白質組學和代謝組學測量的重要部分[31-33]。在某些情況下，轉錄組學也可用于監(jiān)測研究[30]。至于傳統(tǒng)中醫(yī)藥，臨床應用情況復雜，存在著各種已知的和未知的變量。系統(tǒng)生物學能夠在擁有足夠多的患者臨床數據和傳統(tǒng)中醫(yī)藥質量數據的情況下成為一個“轉化平臺”[34]，為中醫(yī)診斷和治療奠定現(xiàn)代生物學基礎（圖4）。

系統(tǒng)生物學的研究方法通常包括如下幾個方面。首先對目標生物系統(tǒng)的所有組分進行分析檢測，描繪出該系統(tǒng)的基本結構，包括基因和蛋白的相互作用網絡、細胞內和細胞間的作用機制以及機體整體代謝物水平等，以此構造出一個初步的系統(tǒng)輪廓。接下來通過各種干預，如基因敲除和藥物干預等改變目標系統(tǒng)的內部組成結構，然后觀測在這些情況下系統(tǒng)組分或結構在基因、蛋白或代謝物水平上所發(fā)生的相應變化，并把得到的有關信息進行整合。第三步是把通過實驗得到的數據與根據模型預測的情況進行比較，并對初始模型進行修訂。第四步是根據修正后的模型的預測或假設，設定和實施新的改變系統(tǒng)狀態(tài)的實驗，實現(xiàn)系統(tǒng)論和實驗、計算方法整合的系統(tǒng)生物學概念。由此得到一個理想的模型來預測生物系統(tǒng)的動態(tài)變化。

圖4 系統(tǒng)生物學為中醫(yī)藥國際化提供科學證據.A：系統(tǒng)生物學的技術平臺（包括基因組學、蛋白組學和代謝組學）；B：轉化平臺，利用系統(tǒng)生物學技術平臺的數據，整合醫(yī)療和藥物資源的信息，將中醫(yī)診斷與系統(tǒng)生物學的組學技術平臺結合起來，形成轉化平臺；C：為中醫(yī)診斷提供科學證據，例如，代謝組學平臺把早期糖尿病患者血清中的代謝物按照中醫(yī)理論分為3個亞證型（氣陰兩虛、氣陰兩虛+痰濕和氣陰兩虛+血瘀）；D：為中藥治療提供科學證據，例如，復方中藥治療早期糖尿病.動物實驗顯示，第7周脂代謝圖譜的變化，治療組和非治療組有顯著性差異.

系統(tǒng)生物學可為中醫(yī)藥國際化提供科學證據[29，35-40]?，F(xiàn)舉例說明，圖4A是描述系統(tǒng)生物學的技術平臺（基因組學、蛋白組學和代謝組學）；圖4B利用系統(tǒng)生物學技術平臺的數據，整合醫(yī)療和藥物資源的信息，將中醫(yī)診斷與系統(tǒng)生物學的組學技術平臺結合起來，形成轉化平臺，其目的是為中藥的診斷和治療提供科學證據；圖4C介紹代謝組學平臺把早期糖尿病患者血清代謝物按照中醫(yī)理論分為3個亞證型（氣陰兩虛、氣陰兩虛+痰濕和氣陰兩虛+血瘀），為中醫(yī)診斷提供現(xiàn)代醫(yī)學的物質基礎；圖4D介紹復方中藥治療早期糖尿病，動物實驗顯示第7周脂代謝圖譜的變化，治療組和非治療組有顯著性差異。顯然，系統(tǒng)生物學可以在中藥和西藥的2種不同而又互補的學科之間發(fā)揮重要的橋梁作用[34]。因為它既可以揭示單一成分的藥物活性，又能夠解釋復雜的成分之間的協(xié)同作用[41]。

科學地詮釋中醫(yī)藥對疾病的治療作用是當今生命科學研究中最復雜的挑戰(zhàn)之一。用系統(tǒng)生物學研究中醫(yī)藥對人類健康的作用機制是非常有前景的。用科學語言解釋復方中草藥的安全性和有效性，為中藥申請歐盟固有應用植物藥和創(chuàng)新植物藥市場準入許可提供科學證據，到那時，中藥國際化和現(xiàn)代化水平將會得到極大的躍升。系統(tǒng)生物學的技術平臺，不但可以為創(chuàng)新中藥提供科學證據，而且可以把西醫(yī)的病和中醫(yī)的證候結合起來。這樣在適應證和治療疾病方面也對傳統(tǒng)植物藥歐盟注冊成功提供了科學證據，為產品國際化打下科學基礎。

4 中藥的歐洲市場前景

當今社會，健康生活的概念發(fā)生了巨大變化，人們越來越追求自然和生活質量。中醫(yī)藥的獨特作用不僅受到國內的重視，而且在國際上也引起了廣泛的關注。歐盟擁有全面完整的植物藥法律法規(guī)管理體系，植物藥在歐盟分為歐盟傳統(tǒng)植物藥、固有應用植物藥和創(chuàng)新植物藥3大類。中草藥歐盟注冊后，也是屬于這3類植物藥其中的1種。不同的申報途徑決定了它們在分類上屬于哪一類。無論在法規(guī)上它們屬于哪一類，在市場上它們有1個統(tǒng)一的名稱，即植物藥。

人們經常會問歐盟的中草藥市場有多大，但是往往很難得到一個準確的答案。其實，中藥歐盟注冊以后才可進入歐盟OTC藥物市場，這個市場包括化藥和注冊后的植物藥/中藥，這是主流藥物市場，與在歐洲的傳統(tǒng)中醫(yī)診所以醫(yī)帶藥的銷售方式不同。所以，想具體了解注冊中藥的歐盟市場有多大，需要將歐盟主流藥物市場進一步細化分析。

關于2017年歐洲OTC市場治療咳嗽和感冒的產品信息見圖5。德國是歐盟咳嗽和感冒藥的市場領導者，銷售額約為15.57億歐元；緊隨其后的是意大利，咳嗽和感冒藥銷售額為7.178億歐元；咳嗽和感冒產品銷量最低的國家是拉脫維亞，為630萬歐元（圖5）[42]。2017年歐洲OTC市場治療胃腸道疾病產品的銷售額見圖6。2017年，在歐洲的胃腸道疾病產品市場德國也是領導者，銷售額為7.12億歐元；緊隨其后的意大利，銷售額是4.39億歐元；克羅地亞銷售額最低，為1400萬歐元（圖6）[42]。2017年歐洲OTC市場治療皮膚病產品的銷售額（圖7）。德國在歐盟治療皮膚病產品市場上居于領先地位，銷售額為5.63億歐元；緊隨其后的是意大利，銷售額是2.36億歐元；法國、波蘭和西班牙分列第3，4和5位，銷售額分別是2.21億、1.87億和1.51億歐元（圖7）[42]。2017年歐洲OTC市場止痛藥的銷售額見圖8。意大利是歐盟治療皮膚病產品市場的領導者，銷售額為5.15億歐元；德國緊隨其后，銷售額是4.76億歐元；法國、波蘭和西班牙分列第3，4和5位，銷售額分別是4.72億、3.56億和3.18億歐元（圖8）[42]。

圖5 2017年歐洲OTC市場治療咳嗽和感冒產品銷售額[42].

圖6 2017年歐洲OTC市場治療胃腸道疾病產品銷售額[42].

圖7 2017年歐洲OTC市場治療皮膚病產品銷售額[42].

圖8 2017年歐洲OTC市場止痛藥銷售額[42].

5 結語與展望

中藥不同于西藥，它有自己的藥性理論，如四氣五味、升降浮沉、歸經、有毒無毒、配伍和禁忌等。但是，無論中醫(yī)藥還是西醫(yī)藥，都是研究人體的生命科學，它們只是從不同的角度，運用不同的概念、不同的理論體系和方法，研究的是同一生命體。因此，在我們認知它們不同的時候，其實它們還有很多共同點，比如藥物的療效概念、安全性概念和質量概念，無論是中藥、西藥還是其他現(xiàn)代或傳統(tǒng)植物藥都是如此。我們想特別強調地指出，中醫(yī)藥從其產生開始，便是一個開放的體系，經過2000多年不斷的發(fā)展，兼收并蓄，從單味藥到配伍應用，是通過很長的實踐與認識過程逐漸積累豐富起來的，它已經是成熟和完善的治療體系，為中華民族的健康和繁衍昌盛做出巨大貢獻。

中醫(yī)用藥的主要形式是配伍應用，即復方。這符合中醫(yī)藥理論體系的整體觀念和辨證施治。通過藥性之間的相須、相使、相畏、相殺、相惡和相反的性質進行合理調配，達到個性化治療和精準治療的目的。單方和復方的應用，主要決定于病情和藥性。

中醫(yī)作為一種獨立于西方醫(yī)學之外的醫(yī)療體系，因其療效確切已經為廣大民眾所接受；中藥與中醫(yī)相伴相生，隨著中醫(yī)的腳步已經遍布了世界各地。但是，在西方的主流醫(yī)藥界，中醫(yī)藥還沒有被完全接受。盡管有各種困難和各種質疑，但中醫(yī)藥國際化的腳步從來未停止過。目前，單方中草藥歐盟傳統(tǒng)植物藥注冊已經有突破，但復方中草藥的歐盟傳統(tǒng)植物藥注冊我們還沒有進展，這方面我們落后于我們的鄰居日本，他們已將復方中藥六君子湯成功完成歐盟傳統(tǒng)植物藥注冊。

復方中草藥歐盟傳統(tǒng)植物藥注冊最主要的影響因素就是質量。復方中草藥的質量控制與單方中草藥相比更復雜、技術條件要求更高，對中醫(yī)藥國際化現(xiàn)代化也更有意義。中藥質量的提高，一定要標準先行。因此，《歐洲藥典》、《德國藥品法典》和其它歐盟成員國藥典的植物藥專論以及EMA的歐盟植物藥專論，包括質量、安全性和療效方面的內容，都是非常好的參考和借鑒的樣本。另外，除了標準之外，良好的生產管理GXP的落實，對于保證產品質量具有舉足輕重的作用。EMA頒布實施的植物藥生產涉及到的GACP，GMP，GDP和GLP等管理規(guī)范對完善中藥的生產質量管理、保障產品質量提供了管理的參考范本，也為復方中草藥進入歐盟市場創(chuàng)造了有利條件。

對于復方中草藥歐盟傳統(tǒng)植物藥注冊，由于不需要提供臨床試驗數據和大部分的非臨床實驗數據，因此，歐盟至少15年使用證據和歐盟以外至少30年使用證據極為關鍵。不過隨著時間的推移，歐盟成員國中醫(yī)診所越來越注意保留使用證據，海關管理也越來越完善。所以，尋找歐盟中藥使用證據的難度也逐漸變小。另外，如果EMA已經建立了歐盟植物藥專論，這種情況下申請歐盟傳統(tǒng)植物藥注冊則不再需要使用證據。對于復方中草藥歐盟固有應用植物藥和創(chuàng)新植物藥的市場準入申請，則需要提供非臨床和臨床的科學證據。

系統(tǒng)生物學方法是一種多維的化學和藥理學方法，能夠將植物藥復雜代謝特征與生物學效應聯(lián)系起來。過去20年在生命科學領域中誕生的基因組學、蛋白質組學和代謝組學等系統(tǒng)生物學方法，為疾病診斷和治療更加側重于整體性的觀點提供了強大支持，個體化醫(yī)學日益受到關注。尤其是對中醫(yī)藥的科學性進行更加準確的評價成為可能[29，34]，并且也能夠為復方中草藥申請歐盟固有應用植物藥和創(chuàng)新植物藥的市場準入提供非臨床和臨床的科學證據。

從消費者角度來看，藥品是用來治病救人的，植物藥也是藥，所以療效和安全性是消費者必然要考慮的內容。通常中藥是在中醫(yī)理論指導下用藥，但是，在歐盟的OTC藥物市場里，怎樣指導歐洲消費者合理地使用中藥？我們認為，系統(tǒng)生物學可以橋接傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論與現(xiàn)代醫(yī)學理論，幫助西方消費者合理地使用中藥，這對保證中藥的有效性和安全性至關重要。系統(tǒng)生物學可為中醫(yī)藥治療提供科學證據，從而使西方消費者也能夠正確使用中草藥。

中藥歐盟注冊之后將進入歐盟的OTC市場。所以，當我們研究歐盟中藥市場規(guī)模的時候，應該細化分析歐盟OTC藥物市場的規(guī)模，這樣的結果會對評估中藥在歐盟市場的規(guī)模更有意義。本文分別對2017年的歐洲OTC市場治療咳嗽和感冒、治療胃腸道疾病、治療皮膚病和止痛藥的銷售額進行了介紹，希望這些數據為正確分析評估中藥注冊之后的歐盟OTC相應的藥品市場提供幫助。