李新海，汪龍慶，李紅偉

(遼寧省健康產(chǎn)業(yè)集團(tuán)撫礦總醫(yī)院 影像診斷中心，遼寧 撫順 113008)

食管癌為我國(guó)高發(fā)惡性腫瘤之一，嚴(yán)重威脅著我國(guó)人民的生命健康[1-2]，由于前期發(fā)病隱匿，臨床就診時(shí)多數(shù)食管癌患者已為中晚期而失去手術(shù)的機(jī)會(huì)，放(化)療為此部分患者的主要治療方法。雖然近年來(lái)放療技術(shù)取得了快速的進(jìn)步，化療藥物也取得了較大的進(jìn)展，但食管癌患者總體5年生存率僅為30%左右[3]，其治療失敗的主要原因?yàn)槭彻馨┑膹?fù)發(fā)或和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[4]。因此，降低或消除其治療失敗是提高患者預(yù)后的關(guān)鍵，而提前預(yù)測(cè)可能是一個(gè)有效的舉措。研究認(rèn)為，腫瘤局部因素指標(biāo)與腫瘤的發(fā)展息息相關(guān)[5-6]，而目前臨床應(yīng)用最廣，且最符合中國(guó)國(guó)情的食管癌患者局部因素指標(biāo)檢測(cè)的手段主要為CT掃描，為進(jìn)一步明確由CT掃描所得食管癌患者腫瘤局部因素指標(biāo)與患者近期療效和預(yù)后的關(guān)系，我們對(duì)單中心接受根治性放(化)療的271例臨床無(wú)轉(zhuǎn)移(cT1-4N0M0)的食管癌患者進(jìn)行了回顧性分析。

1 資料與方法

1.1病例選擇 2006年1月至2015年12月我院放療科接受根治性放(化)療的患者271例，男163例，女108例；年齡41～87歲，中位年齡68歲；頸段、胸上段、胸中段和胸下段食管癌者分別為17、79、121和54例；食管病變X線鋇餐造影長(zhǎng)度為1.0～17.5 cm，中位長(zhǎng)度5.0 cm；依據(jù)我國(guó)食管癌臨床分期標(biāo)準(zhǔn)草案[7]進(jìn)行分期，T1、T2、T3和T4期患者分別為6、105、53和107例。

1.2入組標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)我院或外院電子胃鏡檢查并病理學(xué)證實(shí)為食管鱗狀細(xì)胞癌患者；治療前基線檢查證實(shí)患者無(wú)淋巴結(jié)或和遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移，即患者臨床分期為T1-4N0M0；Karnofsky(KPS)功能狀態(tài)評(píng)分≥80分；所有患者接受并按計(jì)劃完成根治性放(化)療；患者臨床、病理和隨訪資料齊全。

1.3腫瘤局部因素指標(biāo)計(jì)算 治療前應(yīng)用美國(guó)通用電氣公司GE Lightspeed Pro 32排或西門子公司Smatom Volume Zoom 64排螺旋CT進(jìn)行掃描。患者取常規(guī)仰臥位，對(duì)其下頸部至肝下緣水平部位進(jìn)行連續(xù)掃描。掃描參數(shù)為120 KV，90 mAs，準(zhǔn)直2.5～5.0 mm，螺距25 mm，床速50 mm/s，層距3.0～5.0 mm，層厚3.0～5.0 mm。常規(guī)平掃后，經(jīng)肘靜脈團(tuán)注非離子型造影劑60～100 ml(1.5～2 ml/kg)，注射速率3.0～4.0 ml/s，注藥后延遲30 s開(kāi)始掃描。掃描所得圖像由我院局域網(wǎng)傳輸進(jìn)入放療科的Pinnacle3 8.0治療計(jì)劃系統(tǒng)，由影像科和放療科醫(yī)生對(duì)食管癌的大體腫瘤(gross tumor volume, GTV)進(jìn)行確認(rèn)和勾畫，并由計(jì)劃系統(tǒng)進(jìn)行自動(dòng)計(jì)算，主要觀測(cè)的腫瘤局部因素指標(biāo)包括GTV最大橫徑(GTV-maximum transverse diameter，GTV-D)、GTV長(zhǎng)度(GTV-length，GTV-L)、GTV體積(GTV-volume，GTV-V)和GTV體積/長(zhǎng)度(GTV-volume/length，GTV-V/L)。腫瘤與周圍正常組織、器官的關(guān)系判斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)既往文獻(xiàn)[8-9]，本研究有109例患者出現(xiàn)氣管、支氣管，胸主動(dòng)脈，心包或和椎前三角受侵。

1.4治療 所有患者均接受三維適形放射治療，處方劑量為56～66 Gy，中位60 Gy，常規(guī)分割。有83例患者接受了化療，其中同期放化療者61例，序貫放化療者22例?；煼桨钢饕?LFP(亞葉酸鈣200 mg/次，替加氟1 g/次，順鉑20 mg/次，第1～5天，)和TP(紫杉醇240 mg/次，第1天，順鉑20 mg/次，第1～5天)化療療程為2～6個(gè)周期，中位4周期。

1.5胸腔內(nèi)-區(qū)域性復(fù)發(fā)診斷標(biāo)準(zhǔn) 主要診斷手段包括影像學(xué)報(bào)告、病理或和細(xì)胞學(xué)的報(bào)告等，胸腔內(nèi)復(fù)發(fā)指縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、原食管瘤床復(fù)發(fā)；區(qū)域失敗根據(jù)國(guó)際抗癌聯(lián)盟2009年分期標(biāo)準(zhǔn)中區(qū)域淋巴結(jié)范圍制定，包括鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(包括胃左和肝總、脾門及腹腔動(dòng)脈周圍淋巴結(jié))；淺表部位腫大淋巴結(jié)多數(shù)經(jīng)細(xì)胞學(xué)或切除術(shù)后病理證實(shí)；其余部位淋巴結(jié)CT診斷標(biāo)準(zhǔn)：①淋巴結(jié)軸面短徑≥10 mm，對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)軸面短徑≥8 mm，特殊部位如食管旁、氣管食管旁溝淋巴結(jié)短徑≥5 mm；②或淋巴結(jié)較小但其形態(tài)不規(guī)整、中央出現(xiàn)低密度壞死灶；③3個(gè)以上的淋巴結(jié)聚集"成團(tuán)"或"成簇"；④淋巴結(jié)包膜侵犯與周邊脂肪間隙缺乏分界。

1.6隨訪 隨訪方式主要包括門診復(fù)查、電話和戶籍查詢等，患者治療后第1年為每3～6月復(fù)查1次，隨后每6～12個(gè)月復(fù)查1次?？傮w生存時(shí)間定義為行放射治療至死亡或末次隨訪時(shí)間，局部無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間定義為行放射治療至復(fù)發(fā)、死亡或末次隨訪時(shí)間，隨訪截至2019年6月31日或死亡日期。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)，繪制受試工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲線，評(píng)估腫瘤局部因素指標(biāo)預(yù)測(cè)患者復(fù)發(fā)的能力；多因素分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型，并用進(jìn)入篩選法評(píng)估獨(dú)立的預(yù)后因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1腫瘤局部因素計(jì)算結(jié)果 依據(jù)治療計(jì)劃系統(tǒng)自動(dòng)計(jì)算結(jié)果和研究者計(jì)算結(jié)果，患者GTV-D大小為1.52～7.14 cm，中位3.51 cm；GTV-L大小為1.80～25.50 cm，中位6.90 cm；GTV-V大小為4.69～236.82 cm3，中位35.17 cm3；GTV-V/L大小為1.30～17.16 cm2，中位5.24 cm2。

2.2患者治療失敗分析 271例患者出現(xiàn)單純胸腔內(nèi)-區(qū)域復(fù)發(fā)107例(39.5%)，出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移39例(14.4%)，復(fù)發(fā)合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移27例(10.0%)；累計(jì)復(fù)發(fā)134例，累計(jì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移66例。

2.3腫瘤局部因素預(yù)測(cè)患者復(fù)發(fā)分析 以患者是否復(fù)發(fā)為狀態(tài)變量，患者腫瘤局部測(cè)量指標(biāo)為檢測(cè)變量進(jìn)行ROC曲線分析，結(jié)果顯示GTV-D、GTV-L、GTV-V、GTV-V/L和X線造影長(zhǎng)度等指標(biāo)的大小均與復(fù)發(fā)顯著性相關(guān)。見(jiàn)圖1，表1。

圖1 腫瘤局部因素預(yù)測(cè)患者復(fù)發(fā)的ROC曲線

表1 腫瘤局部相關(guān)指標(biāo)大小與復(fù)發(fā)關(guān)系的ROC曲線分析

2.4271例食管癌患者臨床資料與5年生存及局部控制率分析 患者年齡、病變?cè)煊癤線長(zhǎng)度、病變周圍組織/器官受侵、GTV-D、GTV-L、GTV-V、GTV-V/L、臨床T分期和近期療效對(duì)患者5年總生存率及局部控制率均有顯著影響，見(jiàn)表2。

2.5影響患者預(yù)后的因素分析 將生存率及局部控制率作為自變量，可能影響患者預(yù)后的因素作為協(xié)變量納入COX回歸模型，結(jié)果顯示患者GTV-D、GTV-L、臨床T分期、有無(wú)化療和近期療效為影響患者生存率的影響因素；患者年齡、病變部位、GTV-V/L、臨床T分期和近期療效為影響患者局部控制率的影響因素，見(jiàn)表3。

表2 271例食管癌患者臨床資料與5年生存及局部控制率分析(例)

表3 影響患者預(yù)后的因素分析

3 討 論

食管癌為我國(guó)常見(jiàn)惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和病死率均較高，患者治療失敗的主要原因?yàn)閺?fù)發(fā)或和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，既往臨床研究結(jié)果顯示食管癌患者的多個(gè)因素與其預(yù)后密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示患者的年齡、病變部位、臨床分期和有無(wú)化療等均與患者的預(yù)后密切相關(guān)，這與以往報(bào)道結(jié)果相似[10-12]。本研究的重點(diǎn)在于探討CT掃描所得食管癌患者腫瘤局部指標(biāo)與患者預(yù)后的關(guān)系，目的是為接受根治性放(化)療的食管癌患者在其治療前進(jìn)行預(yù)后的預(yù)測(cè)提供理論依據(jù)。

接受根治性放(化)療的食管癌患者其近期療效為其主要預(yù)后影響因素之一，沈文斌等[13]對(duì)236例接受根治性放(化)療的臨床無(wú)轉(zhuǎn)移食管癌患者的預(yù)后進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示患者的近期療效為影響患者預(yù)后的獨(dú)立性指標(biāo)之一。任雪嬌等[14]對(duì)529例接受根治性放(化)療的食管癌患者進(jìn)行了分析，其結(jié)果顯示無(wú)論是依據(jù)X線食管鋇餐造影來(lái)判斷患者的近期療效，還是應(yīng)用CT結(jié)合鋇餐造影來(lái)判斷患者的近期療效，結(jié)果均顯示近期療效為患者的重要預(yù)后影響因素。依據(jù)食管癌患者的近期療效判斷標(biāo)準(zhǔn)[15-17]，近期療效的好壞預(yù)示著患者治療結(jié)束后原發(fā)病灶和轉(zhuǎn)移病灶消退的情況，而腫瘤殘留既是惡性腫瘤患者的重要預(yù)后影響因素[18]，也是患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)或和轉(zhuǎn)移的重要影響因素[13, 19]。本研究顯示近期療效為影響患者的預(yù)后指標(biāo)，同時(shí)腫瘤局部因素與患者的近期療效均顯著相關(guān)。理論上認(rèn)為腫瘤體積越大，表明患者的瘤負(fù)荷較大，腫瘤細(xì)胞數(shù)目較多，可能導(dǎo)致腫瘤內(nèi)血運(yùn)障礙，從而出現(xiàn)瘤體中間的乏氧、液性壞死等改變，而這些的出現(xiàn)會(huì)導(dǎo)致腫瘤的放(化)療抗拒性增加，導(dǎo)致其療效降低。陳明秋等[20]也認(rèn)為食管癌腫瘤局部因素與患者的近期療效顯著性相關(guān)。因此，我們認(rèn)為腫瘤局部因素在一定程度上可以預(yù)測(cè)患者的近期療效，從而預(yù)測(cè)患者的預(yù)后。

影響接受根治性放(化)療食管癌患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)的因素多種多樣，但腫瘤局部因素為其主要影響因素之一[5-6, 21]。本研究結(jié)果顯示，當(dāng)腫瘤局部因素指標(biāo)的值大于界點(diǎn)值時(shí)，其復(fù)發(fā)率顯著性增加，曾靜等[22]研究結(jié)果亦顯示GTV-T體積與食管癌局部復(fù)發(fā)呈正相關(guān)關(guān)系，且各腫瘤局部因素指標(biāo)的界點(diǎn)值可作為預(yù)估食管癌放療失敗風(fēng)險(xiǎn)的臨界值。高紅梅等[23]對(duì)174例食管癌患者進(jìn)行了分析，研究結(jié)果顯示基礎(chǔ)CT掃描所得的GTV-D和GTV-V為影響患者局部控制率的獨(dú)立因素。這與本研究結(jié)果相似，我們認(rèn)為腫瘤局部因素在一定程度上可以預(yù)測(cè)患者的治療后復(fù)發(fā)情況。

GTV-D與腫瘤浸潤(rùn)深度相關(guān)，GTV-D越大則預(yù)示腫瘤浸潤(rùn)深度越深，依據(jù)目前AJCC/UICC食管癌分期標(biāo)準(zhǔn)，GTV-D與患者T分期關(guān)系較GTV體積更為密切。腫瘤浸潤(rùn)深度與患者10年生存相關(guān)，且認(rèn)為腫瘤浸潤(rùn)深度應(yīng)該作為預(yù)測(cè)患者預(yù)后的重要指標(biāo)[24]。GTV-D為患者預(yù)后的獨(dú)立性影響因素，且認(rèn)為該因素可作為接受放(化)療的食管癌患者的預(yù)測(cè)指標(biāo)[25]。由于食管腫瘤多數(shù)為偏心性生長(zhǎng)，這造成在勾畫食管癌腫瘤靶區(qū)和計(jì)算其體積時(shí)會(huì)出現(xiàn)不同程度的偏差，而且CT掃描下勾畫所得腫瘤長(zhǎng)度與其它測(cè)量方式相比也有所偏差[26-27]，為了減少這些偏差，因此本文應(yīng)用了GTV-V/L這一指標(biāo)，結(jié)果顯示GTV-V/L不但可以很好地預(yù)測(cè)患者復(fù)發(fā)情況，還是其獨(dú)立性影響指標(biāo)之一。遺憾的是目前針對(duì)于食管癌患者GTV-V/L與患者預(yù)后的關(guān)系的文獻(xiàn)報(bào)道不多見(jiàn)。依據(jù)既往相關(guān)研究和本研究結(jié)果我們認(rèn)為放療前基于CT掃描所得的GTV-D、GTV-L和GTV/L不但可作為預(yù)測(cè)患者復(fù)發(fā)的指標(biāo)，且可以預(yù)測(cè)患者的預(yù)后。

既往相關(guān)研究結(jié)果顯示GTV-V與食管癌患者的預(yù)后顯著相關(guān)[28-29]，但本研究多因素分析結(jié)果顯示GTV-V與患者的預(yù)后無(wú)顯著相關(guān)性，導(dǎo)致該結(jié)果的可能有以下幾點(diǎn)原因：本研究為回顧性研究，在病例選擇上有其固有的偏倚性；本研究收集病例僅為臨床無(wú)轉(zhuǎn)移患者，雖然排除了轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)對(duì)腫瘤體積的干擾，但也忽略了轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)本身為預(yù)后不良的重要指標(biāo)；另外本研究中的GTV-V/L指標(biāo)中包含了體積和長(zhǎng)度兩個(gè)因素，在進(jìn)行多因素分析時(shí)，會(huì)有相關(guān)因素之間的排除，因此會(huì)在一定程度影響了統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果。

綜上所述，基礎(chǔ)CT掃描所得的腫瘤局部因素指標(biāo)可以有效的預(yù)測(cè)接受根治性放(化)療的臨床N0期食管鱗癌患者腫瘤復(fù)發(fā)的情況，且可以通過(guò)其閾值的定量方式來(lái)確定危險(xiǎn)人群，以便進(jìn)行相應(yīng)臨床治療，從而降低患者局部復(fù)發(fā)率；另外GTV-D、GTV-L和GTV-V/L可作為影響患者預(yù)后的獨(dú)立性指標(biāo)，在臨床實(shí)踐中，應(yīng)該重視GTV-D、GTV-L和GTV-V/L較大的患者，并加強(qiáng)治療后的隨訪，以便及時(shí)對(duì)癥治療。因?yàn)楸狙芯繛榛仡櫺苑治觯虼嗽摻Y(jié)論還需進(jìn)行前瞻性研究結(jié)果證實(shí)。