沈芳芳，寧 靜，徐勇勝，董春娟

(天津市兒童醫(yī)院 呼吸科，天津 300134)

2019年12月，中國湖北武漢出現(xiàn)了一系列病因不明的肺炎病例，臨床表現(xiàn)與病毒性肺炎非常相似且病例數(shù)迅速增加[1]。研究發(fā)現(xiàn)這是一種由新型冠狀病毒引起的呼吸道疾病，國際病毒分類委員會冠狀病毒小組將此病毒命名為"嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2)；同時，世界衛(wèi)生組織(WHO)宣布將新型冠狀病毒引發(fā)的疾病正式命名為2019冠狀病毒病(corona Virus Disease 2019, COVID-19)。SARS-CoV-2是除冠狀病毒229E，NL63，OC43，HKU1，中東呼吸綜合征相關(guān)冠狀病毒(middle East respiratory syndrome coronavirus, MERS-CoV)和嚴重急性呼吸綜合征相關(guān)冠狀病毒(severe acute respiratory syndromecoronavirus, SARS-CoV)之外的新型人類冠狀病毒。目前對新型冠狀病毒肺炎的認識仍不全面，其流行病學特征仍在變化、感染途徑及致病機制并未完全確定、疾病發(fā)展與轉(zhuǎn)歸尚不清楚，這些給臨床診治和疫情控制帶來很大困難。截止到4月20日，209個國家和地區(qū)累計確診COVID-19超過242萬例，死亡達16萬例，我國累計確診84239例，SARS-CoV-2在全球迅速蔓延。兒童由于免疫功能尚不成熟，已成為SARS-CoV-2感染的易感人群。本研究從冠狀病毒感染的發(fā)病機制、兒童感染的流行病學特點、臨床表現(xiàn)、輔助檢查、診斷與治療方面進行綜述。

1 發(fā)病機制

1.1冠狀病毒分類及致病機制 冠狀病毒是一種有包膜的RNA病毒, 可以引起多種哺乳動物、禽類以及人類患病[2]。根據(jù)冠狀病毒基因組結(jié)構(gòu)的差異, 冠狀病毒科分為α，β，γ和δ屬。而能夠感染人類的冠狀病毒(human coronavirus，HCoV)有7種, 包括: α屬的HCoV-229E和HCoV-NL63；β屬的HCoV-OC43, HCoV-HKU1, MERS-CoV，SARS-CoV[3]和SARS-CoV-2。研究顯示這7種可感染人類的冠狀病毒與人類細胞的不同受體結(jié)合[4-5]。HCoV-229E的受體為氨基肽酶N(APN)，HCoV-OC43和HCoV-HKU1都使用9-O-乙?；僖核嶙鳛槭荏w，SARS-CoV與HCoV-NL63有相同的特異性受體，均為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(ACE2)，MERS-CoV的受體為二肽基肽酶4(DPP4)。冠狀病毒通過S蛋白與細胞表面受體結(jié)合。進入細胞后翻譯復制轉(zhuǎn)錄酶，接著進行基因組轉(zhuǎn)錄和復制，結(jié)構(gòu)蛋白的翻譯，以及病毒粒子的組裝和釋放而在人體內(nèi)大量復制。冠狀病毒激活宿主的固有免疫、適應性免疫，通過誘導免疫細胞凋亡進行免疫逃逸，誘導宿主的呼吸道、腸黏膜、腎小管、神經(jīng)元等細胞凋亡等對人體造成損害[5]。

1.2SARS-CoV-2致病機制 SARS-CoV-2是β屬冠狀病毒的新成員，是COVID-19的致病原因。研究指出SARS-CoV-2的基因序列與SARS-CoV相似性約79.5%, 與MERS-CoV約50%相似性[6-7]。與SARS-CoV相同的是SARS-CoV-2也是通過ACE2受體進入細胞[7]。ACE2受體在肺泡上皮，小腸上皮等細胞中高表達[8]。這也與COVID-19明顯的肺炎與胃腸道癥狀相符合。

SARS-CoV-2可以引起免疫系統(tǒng)異常激活，最新一項研究表明，通過解剖一位COVID-19死亡患者發(fā)現(xiàn)，該患者體內(nèi)外周CD4+和CD8+T淋巴細胞的數(shù)量大大減少，細胞免疫被過度激活，表現(xiàn)為CD8+T細胞內(nèi)高濃度的細胞毒性顆粒，一定程度上解釋了該患者的嚴重免疫損傷，提示淋巴細胞的減少與COVID-19的嚴重程度和病死率相關(guān)[9]。通過SARS-CoV和SARS-CoV-2在兒童患者感染的研究發(fā)現(xiàn)，兒童CD4+、CD8+T細胞下降不明顯，因而兒童肺部病變較成人輕，可能與兒童時期免疫系統(tǒng)的特點、高頻次的病毒感染和預防接種有關(guān)。意大利的一項最新研究表明，與常見的病毒如鼻病毒、流感病毒、呼吸道合胞病毒不同，免疫抑制的兒童和成年人感染SARS-CoV-2，患嚴重肺部疾病的風險與普通人群相比并沒有增加，宿主的先天免疫反應可能是感染期間肺組織損傷的主要驅(qū)動力[10]。然而目前的數(shù)據(jù)較少，對于SARS-CoV-2的致病機制仍需進一步研究。

2 兒童冠狀肺炎流行病學現(xiàn)狀

2.1兒童冠狀病毒感染現(xiàn)狀 在感染人類的6種HCoV中，HCoV-NL63、HCoV-HKUl、HCoV-229E、HCoV-OC43這4種HCoV分布全球，不同的地點流行的季節(jié)不同，通常在冬春季達到高峰[11]。SARS與MERS是2003年與2012年才開始爆發(fā)的全球性嚴重傳染性疾病[12]。WHO的數(shù)據(jù)顯示，截止2003年7月31日，SARS全球總患病人數(shù)為8 096例，中國占總患病人數(shù)的91.8%[13]。兒童SARS患病率相對于成人低，報告的病例數(shù)較少，據(jù)估計兒童患者僅占患病總數(shù)的5%[14]，香港兒童病例占該地區(qū)的6%[15]。雖然SARS在中國的病死率為9.2%，但由于兒童患病基數(shù)低，且預后較好，尚未有兒童死亡的病例報道[14, 16]。

截至2019年12月，MERS的全球的病例數(shù)為2 502例，受累國家達27個，大多數(shù)病例來自沙特阿拉伯，占84.2%[17]。兒童患者在MERS中占也較低，截至2015年11月，報告的兒童病例僅35例[18]。在已確診的兒童患者中，平均年齡為8歲，最小年齡為36周[19]。WHO數(shù)據(jù)顯示，截止至2019年12月，MERS總死亡人數(shù)為861例，病死率高達34.4%。就目前的數(shù)據(jù)看來MERS兒童患者的病死率低于成人，數(shù)據(jù)顯示兒童患者病死率為9.09%～14.3%[19-20]。

2.2兒童SARS-CoV-2感染現(xiàn)狀 2019年12月，首例COVID-19患者在湖北省武漢市被確診，截至今日，SARS-CoV-2在全球感染的人數(shù)迅速增多，國內(nèi)確診人數(shù)約占全球的8.1%。鐘南山院士團隊研究顯示，SARS-CoV-2平均潛伏期一般為0～24天，中位潛伏期為3天[21]。在兒童患者中最小年齡為出生36小時的新生兒[22]。家庭內(nèi)密切接觸是兒童患病的關(guān)鍵。截止2020年4月3日，中國COVID-19的病死率為4.02%。中國疾病預防控制中心數(shù)據(jù)顯示，在72 314例確診病例中兒童確診病例為965例(2.1%)，病死率約為0.1%[23-24]。一項納入2 143例兒童確診或疑似新冠狀肺炎的研究指出，包含731例(34.1%)確診病例和1 412例(65.9%)疑似病例中，整體中位年齡為7歲，男孩數(shù)量為1 213例(56.6%)，明顯多于女孩；且僅有1例14歲男性患兒死亡[25]。武漢兒童醫(yī)院自2020年1月28號至2月26號收治的1 391例兒童中，共有171例(12.3%)被確診患有SARS-CoV-2感染，觀察至3月8號，有1例10月齡患有腸套疊的新冠狀肺炎患兒因多臟器衰竭死亡[26]。

3 臨床特征

3.1冠狀病毒感染的臨床表現(xiàn) 冠狀病毒感染呈全球性分布，人群普遍易感，特別是α屬的HcoV-229E和HcoV-NL63, β屬的HcoV-OC43和HcoV-HKU1, 在人類往往引起上呼吸道感染，多是自限性的，但在嬰幼兒、老年人或免疫缺陷患者也可引起嚴重的下呼吸道感染，表現(xiàn)為喘息、氣促，甚至支氣管肺炎、支氣管哮喘急性發(fā)作等。有研究表明，幾乎100%的兒童均曾感染過HcoV-229E和HcoV-NL63[27]。臨床癥狀一般無明顯發(fā)熱，或僅為低熱, 主要以流涕、咽喉腫痛、咳嗽、頭痛等癥狀為主[11, 28-30]。β屬的另外兩種冠狀病毒SARS-CoV和MERS-CoV則有明顯的臨床癥狀, 病情進展迅速，甚至引起死亡。

感染SARS-CoV的患者初始癥狀為發(fā)燒，肌痛，頭痛，畏寒，病情嚴重的患者可快速進展為呼吸困難呼吸窘迫，最終出現(xiàn)多器官功能衰竭從而危及生命。SARS-CoV還可以累及胃腸道，肝臟，腎臟等器官[31-33]。MERS-CoV感染的起始癥狀為發(fā)燒，咳嗽，畏寒，肌痛和關(guān)節(jié)痛，然后迅速發(fā)展為肺炎，并伴有急性呼吸窘迫，敗血性休克和導致死亡的腎衰竭，1/3的患者出現(xiàn)胃腸道癥狀，例如腹瀉和嘔吐[34-35]。MERS-CoV的病死率高達40%[36]。

3.2兒童COVID-19的臨床表現(xiàn) COVID-19疾病譜廣, 有輕有重, 既可以在臨床上表現(xiàn)為無癥狀感染, 也可以導致重癥肺炎甚至危重癥肺炎, 危及生命。國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的“關(guān)于做好兒童和孕產(chǎn)婦新型冠狀病毒感染的肺炎疫情防控工作的通知”[37]，明確指出兒童是SARS-CoV-2易感人群。

COVID-19患兒表現(xiàn)以發(fā)熱、咳嗽較為常見，一項包含134例確診患兒的研究[38]顯示，有發(fā)熱癥狀的患兒占76%，熱程多為2～3天，最長8天，多在1周內(nèi)消失。其余癥狀包括乏力、肌痛、鼻塞、流涕、噴嚏、咽痛、頭痛、頭暈、嘔吐、腹痛等表現(xiàn)，少數(shù)患兒可以無發(fā)熱，僅表現(xiàn)為咳嗽或腹瀉。嬰幼兒常伴隨精神萎靡或煩躁不安、喂養(yǎng)困難、少吃、少哭、少動等表現(xiàn)。

3.3兒童COVID-19的臨床分型 無癥狀感染：SARS-CoV-2核酸檢測陽性但患兒無任何臨床癥狀和體征，胸部影像學檢查正常。急性上呼吸道感染：僅表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、咽痛、鼻塞、乏力、頭痛、肌痛或不適等，無膿毒性癥表現(xiàn)，影像學無肺炎改變。輕癥肺炎：有或無發(fā)熱，伴咳嗽等呼吸道癥狀，胸部影像學檢查有肺炎改變，但未達到重癥肺炎的表現(xiàn)。重癥肺炎：符合以下情況之一：①呼吸頻率增快：1歲以下RR≥70次/min，1歲以上RR≥50次/min，除外發(fā)熱和哭鬧的影響；②氧飽和度<92%；③有缺氧表現(xiàn)：輔助呼吸(呻吟、鼻翼扇動、三凹癥)，發(fā)紺，間歇性呼吸暫停；④意識障礙：出現(xiàn)嗜睡、昏迷、驚厥；⑤拒食或喂養(yǎng)困難，有脫水征。危重型：符合以下情況之一：需入重癥監(jiān)護室(ICU)監(jiān)護治療者：①出現(xiàn)呼吸衰竭，且需要機械通氣；②出現(xiàn)休克；③合并其他器官功能衰竭[38-39]。

4 輔助檢查

4.1實驗室檢查 最新研究表明，COVID-19發(fā)病早期患者外周血白細胞總數(shù)正?；驕p少，淋巴細胞計數(shù)減少，嚴重者D-二聚體升高、外周血淋巴細胞進行性減少。重型、危重型患者常有炎癥因子升高。然而，與成人患者不同的是兒童COVID-19患者外周血白細胞計數(shù)和淋巴細胞絕對值大多正常，少數(shù)患兒可出現(xiàn)白細胞總數(shù)減少，淋巴細胞絕對值減少。C反應蛋白正?；蜉p度升高，危重癥患兒可出現(xiàn)C反應蛋白、乳酸脫氫酶、鐵蛋白明顯升高[26, 38]。

病原檢測上，實時熒光RT-PCR是目前檢測新型冠狀病毒RNA的有效檢測手段。鼻咽拭子、痰和其他下呼吸道分泌物、血液、糞便、肛拭子等指標均可進行檢測[39]。為提高核酸檢測陽性率，盡可能留取痰液，實施氣管插管患者采集下呼吸道分泌物，標本采集后盡快送檢[39]。但核酸檢測技術(shù)仍存在一定局限性，有患兒出現(xiàn)連續(xù)三次咽拭子檢測病毒核酸陰性[40]。因此對于臨床高度疑似的新冠肺炎病例需要做謹慎的隔離觀察并治療[41]。新型冠狀病毒血清特異性抗體IgM和IgG檢測雙陽性有助于確診，還可用于回顧性輔助診斷和血清流行病學調(diào)查。

HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63和HCoV-HKU1致病性較低，一般只引起呼吸道癥狀，類似普通感冒，可不進行特殊的實驗室診斷[3]。對于復雜的病程和嚴重的呼吸道感染，可使用實時逆轉(zhuǎn)錄酶聚合酶鏈反應(RT-PCR)進行冠狀病毒的檢測，且根據(jù)臨床情況，咽拭子或上呼吸道分泌物是最有效的檢測標本。由于以上4種病毒感染后的人體只能產(chǎn)生暫時的免疫，存在頻繁感染及再感染的可能，因此只有病情復雜且普通檢測手段不能識別分型，才基于抗體檢測冠狀病毒感染[42]。MERS-CoV和SARS-CoV也可通過實時熒光RT-PCR直接檢測病毒RNA[43]。主要檢測物為下呼吸道分泌物(支氣管肺泡灌洗液，吸出物，痰液)，以往研究表明這些分泌物的病毒濃度較高[44-46]。

4.2影像學檢查 影像學檢查是檢測冠狀病毒肺炎快速、有效的檢查手段，在患者不能及時獲得準確病原學診斷的情況下，采用CT和X線篩查可以達到早診斷、早隔離、早治療的目的[39]。

4.2.1SARS放射學特征 SARS放射學特征與其他社區(qū)獲得性肺炎的放射學特征相似。最初的胸部X光片正常，但很快發(fā)展為多發(fā)片狀陰影，主要集中胸膜下及肺外帶。在CT影像上有不同程度的片狀或斑片狀浸潤影，磨玻璃影是主要表現(xiàn)，發(fā)病第2周可出現(xiàn)網(wǎng)狀改變[47]?？斩?、淋巴結(jié)腫大和胸腔積液不常見[48]。兒童SARS-CoV肺炎的X線表現(xiàn)為：①肺實變影，多為不對稱局灶性浸潤影，可為單側(cè)或雙側(cè)。②肺部病灶變化隨病情進展加重，部分患兒由單側(cè)發(fā)展為雙側(cè)。③病情好轉(zhuǎn)后，病灶可在2周到1個月時間逐漸消退，無慢性纖維化的表現(xiàn)[49]。

4.2.2MERS放射學特征 MERS早期可在在胸部CT上發(fā)現(xiàn)肺外帶磨玻璃影。且重癥死亡患者中的胸腔積液和氣胸比輕癥康復患者更常見[50]。恢復后，影像學可表現(xiàn)出明顯改善，但肺纖維化改變?nèi)匀淮嬖赱51]。

4.2.3COVID-19放射學特征 COVID-19的肺部薄層CT檢查，影像學早期呈現(xiàn)多發(fā)小斑片影及肺間質(zhì)改變，以肺外帶最明顯。進而發(fā)展為雙肺多發(fā)磨玻璃影、浸潤影，嚴重者可出現(xiàn)肺實變，但胸腔積液少見。重型患者肺CT顯示典型新冠狀肺炎表現(xiàn)，且在24～48小時內(nèi)病灶明顯進展超過50%[39]。兒童COVID-19的X線早期多無異常改變，隨病情進展可表現(xiàn)為支氣管炎或局限性斑片狀影。胸部CT早期多呈現(xiàn)小結(jié)節(jié)磨玻璃影或斑片影，多累及單個或兩個葉段。進展期發(fā)展為雙肺多發(fā)實變影、磨玻璃影及肺間質(zhì)改變，以雙肺下葉多見，小葉間隔增厚及纖維化，嚴重患兒可出現(xiàn)大片肺實變影，甚至呈白肺樣改變[38, 52]?？偨Y(jié)來說，兒童COVID-19的CT表現(xiàn)形式多樣，病灶多位于肺底胸膜下，多數(shù)為局限性、小范圍病灶，少數(shù)范圍廣[53]。

病毒性肺炎的影像學改變與病毒感染的發(fā)病機制有關(guān)。因為相同病毒科的病毒具有相似的發(fā)病機理，所以大多數(shù)病毒性肺炎的呈現(xiàn)模式具有相似性。盡管不能僅根據(jù)影像學特征做出明確診斷，但臨床和影像學檢查的結(jié)合可以顯著提高病毒性肺炎診斷的準確性[54]。

5 診斷

SARS-CoV-2引起的新型冠狀病毒肺炎的確診一般根據(jù)流行病學史，臨床表現(xiàn)，輔助檢查以及病原檢測綜合判斷。

5.1流行病學史 包括：①發(fā)病前14天內(nèi)有武漢市及周邊地區(qū)，或其他有病例報告社區(qū)的旅行史或居住史。②發(fā)病前14天內(nèi)與新型冠狀病毒感染者(病原核酸檢測陽性者)有接觸史。③發(fā)病前14天內(nèi)曾接觸過來自武漢市及周邊地區(qū)，或來自有病例報告社區(qū)的發(fā)熱或有呼吸道癥狀的患者。④聚集性發(fā)病。⑤確診新型冠狀病毒感染的產(chǎn)婦所分娩的新生兒。

5.2臨床表現(xiàn) 包括：①發(fā)熱和(或)呼吸道癥狀；一些兒科患者可能沒有發(fā)熱。②有上述胸部影像學特征。③白細胞總數(shù)正常或減低或淋巴細胞計數(shù)減少[38]。

有流行病學史上的任何一條，且符合臨床表現(xiàn)的任意2條；或無明確流行病史但符合臨床表現(xiàn)3條則診斷為疑似病例，確診需要在疑似病例的基礎上，符合以下任1條：①實時熒光RT-PCR檢測SARS-CoV-2核酸陽性；②病毒基因測序與SARS-CoV-2同源；③血清特異性抗體IgM和IgG雙陽性；④血清特異性抗體IgG由陰性轉(zhuǎn)為陽性或恢復期較急性期4倍及以上升高[39]。

6 治療

目前尚無針對兒童COVID-19的有效抗病毒藥物, 可以應用干擾素-α2b霧化[55]，在病毒感染初期使用可降低病毒載量[56]。成人抗病毒藥物可選用洛匹那韋/利托那韋、利巴韋林(建議與干擾素或洛匹那韋/利托那韋聯(lián)合使用)、磷酸氯喹等，有效性及安全性尚在臨床試驗評價之中，不應在兒童病例中推廣應用。不建議同時應用3種及以上抗病毒藥物，且藥物使用不超過10天，并且要關(guān)注藥物的相互作用及不良反應[39]。最新研究顯示，在我國進行的多中心臨床試驗中，磷酸氯喹顯示出對COVID-19相關(guān)性肺炎的明顯療效和可接受的安全性[57-58]。對于重癥和危重癥病例，還要積極防治并發(fā)癥，治療基礎疾病，及時進行器官功能支持治療。

7 結(jié)語

自2019年12月新型冠狀肺炎感染人數(shù)迅速增加，人類冠狀病毒又重新回到了大眾視野。COVID-19與SARS和MERS相比，雖然病死率較低，但傳染性更強。雖然對新型冠狀肺炎病毒的了解逐步加深，但其發(fā)病機制仍然有很多的不明確之處，針對COVID-19的治療仍缺乏有效的治療方案。因此需要繼續(xù)進行更深入的研究，進一步提高對COVID-19的認識，以指導臨床工作。