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        魯拉西酮的合成工藝研究

        2020-06-08 15:49:48陳學(xué)文李志永
        關(guān)鍵詞:合成工藝優(yōu)化

        陳學(xué)文 李志永

        【摘要】魯拉西酮是新型抗精神病藥物,通過(guò)查閱文獻(xiàn)進(jìn)行路線篩選,并進(jìn)行工藝優(yōu)化,通過(guò)工藝改進(jìn),提高了魯拉西酮的生產(chǎn)收率,工藝更適合工業(yè)化生產(chǎn)。

        【關(guān)鍵詞】魯拉西酮;合成;工藝優(yōu)化

        【中圖分類(lèi)號(hào)】R94 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】ISSN.2095.6681.2020.5..02

        2010年10月28日FDA批準(zhǔn)了由日本住友公司開(kāi)發(fā)的全新分子化合物新藥魯拉西酮(lurasidone),該藥于2019年1月24日NMPA批準(zhǔn)上市。魯拉西酮用于治療精神分裂癥,為國(guó)內(nèi)患者提供了新的治療選擇。

        目前已有文獻(xiàn)報(bào)道的鹽酸魯拉西酮合成工藝,根據(jù)環(huán)己烷片段上碳的手性引入的順序不同,可分為縮合前拆分和縮合后拆分兩條路線。

        路線一①,后拆分,該路線總收率為14.1%(以trans-1,2-環(huán)己烷二酸計(jì)),由于后拆分對(duì)原料3-哌嗪基-1,2-苯并異噻唑(SM-4)和外型-降冰片亞胺(SM-5)消耗量大,成本較高,不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

        路線二②-⑥,前拆分,該路線首先對(duì)trans-1,2-環(huán)己烷二酸進(jìn)行拆分,得到1R,2R-環(huán)己烷二甲酸,再經(jīng)甲酯化,鈉硼氫還原,甲磺酸酯化,然后與3-哌嗪基-1,2-苯并異噻唑和外型-降冰片亞胺縮合得到魯拉西酮base,最后成鹽得到鹽酸魯拉西酮。

        綜合比較不難發(fā)現(xiàn),路線二對(duì)于3-哌嗪基-1,2-苯并異噻唑和外型-降冰片亞胺的消耗量小,合成方法經(jīng)濟(jì)環(huán)保,筆者在該路線基礎(chǔ)上進(jìn)行了優(yōu)化,以開(kāi)發(fā)出更經(jīng)濟(jì)、環(huán)保,利于工業(yè)化生產(chǎn)的工藝,路線圖如圖1。

        步驟1 1R,2R-環(huán)己烷二甲酸的制備

        反應(yīng)釜中加入10 kg乙醇,1.5kg trans-1,2-環(huán)己烷二甲酸,1kg R-(+)-α-苯乙胺,室溫?cái)嚢?小時(shí),過(guò)濾,濾餅50℃真空干燥12 h得白色固體1R,2R-環(huán)己烷二甲酰胺鹽約2 kg。

        再將12 kg無(wú)水乙醇、13 kg甲苯和2 kg trans-環(huán)己烷二甲酸胺鹽在反應(yīng)罐中攪拌加熱回流1小時(shí),反應(yīng)液冷卻至室溫析晶1小時(shí),過(guò)濾,濾餅50℃真空干燥12 h得白色固體1R,2R-環(huán)己烷二甲酰胺鹽700 g。

        將得到的二甲酰胺鹽和5 kg 1N鹽酸與反應(yīng)罐中攪拌3小時(shí)后,加入10 kg×2甲基叔丁基醚萃取,無(wú)水硫酸鎂干燥2 h,過(guò)濾,濾液35℃濃縮得到1R,2R-環(huán)己二甲酸固體。

        步驟2 1R,2R-環(huán)己二酸二甲酯的制備

        反應(yīng)罐中加入5 kg甲醇,室溫下滴加100 g濃硫酸,加熱至回流。反應(yīng)結(jié)束后,35℃減壓濃縮得油狀物,加入3 kg×1水和4kg二氯甲烷,分層收集有機(jī)相,有機(jī)相經(jīng)1 kg×2飽和碳酸氫鈉洗,3 kg×1純化水洗,3 kg×1飽和氯化鈉洗后,2 kg無(wú)水硫酸鎂干燥2 h,過(guò)濾,濾液35℃減壓濃縮得油狀物1R,2R-環(huán)己二甲酸二甲酯。

        步驟3 1R,2R-環(huán)己二甲醇的制備

        上述反應(yīng)罐中加入2 kg THF和200 g NaBH4,加熱至50℃,滴加300 g甲醇,滴加完回流反應(yīng)5 h。反應(yīng)結(jié)束后35℃減壓濃縮,加入5 kg二氯甲烷,并冷卻至0℃,滴加3kg 7.4%HCl,調(diào)pH值至1~2,再用10%NaOH調(diào)節(jié)pH至中性,攪拌半小時(shí),過(guò)濾,濾液分層,水層用3 kg二氯甲烷萃取;合并二氯甲烷層,用2 kg飽和氯化鈉溶液洗滌一次,有機(jī)相1 kg無(wú)水硫酸鎂干燥2 h后過(guò)濾,濾液35℃減壓濃縮至干后加入200 g正己烷打漿,過(guò)濾,濾餅50℃真空干燥12 h得1R,2R-環(huán)己二甲醇300 kg。

        步驟4 1R,2R-環(huán)己二甲基二甲磺酸酯的制備

        將二醇中間體300 g、二氯甲烷2 kg,三乙胺500 g,投入反應(yīng)罐中,冷卻至-10℃,滴加500 g甲基磺酰氯,滴加完攪拌反應(yīng)2 h,加3 kg水?dāng)嚢璺謱?,水層? kg二氯甲烷萃取,合并二氯甲烷層,分別用4 kg×2飽和碳酸氫鈉洗,3 kg×1純化水洗,2 kg×1飽和氯化鈉洗,1kg無(wú)水硫酸鎂干燥2 h,過(guò)濾,濾液35℃減壓濃縮至干后加入1 kg乙酸乙酯加熱回流溶解,攪拌1 h后冷卻至室溫滴加1 kg正己烷,攪拌析晶2 h,過(guò)濾,收集濾餅,50℃真空干燥12 h得淡黃色固體約500 g。

        步驟5 魯拉西酮粗品的制備

        反應(yīng)罐中投入500 g1R,2R-環(huán)己二甲基二甲磺酸酯和300 g 3-哌嗪基-1,2-苯并異噻唑哌嗪,20 g四正丁基硫酸氫銨,5 kg甲苯,100 g碳酸鉀,加熱攪拌回流反應(yīng)8 h,冷卻至室溫,過(guò)濾,濾餅35℃真空干燥12 h得季銨鹽約600 g。

        將600 g季銨鹽、250 g外型-降冰片亞胺,200 g碳酸鉀和10 kgDMF加入反應(yīng)罐,加熱至130℃,攪拌反應(yīng)3 h。降溫至60℃濾去碳酸鉀,濾液倒入40 kg純化水中析出固體,過(guò)濾,濾餅50℃真空干燥12 h得魯拉西酮粗品約500 g。

        將500 g魯拉西酮粗品和2 kg DMF加入到反應(yīng)罐中,攪拌加熱至80℃,攪拌0.5 h后降溫至室溫,過(guò)濾,濾餅適量丙酮淋洗,濾餅50℃真空干燥12 h得精品魯拉西酮約400 g。

        步驟6 魯拉西酮的精制

        步驟7 鹽酸魯拉西酮的制備

        400 g魯拉西酮、1 kg丙酮加入反應(yīng)罐中,攪拌加熱至50℃,滴加1 kg 6%稀鹽酸,攪拌反應(yīng)1 h,冷卻至5~10℃析晶1h,過(guò)濾,濾餅50℃真空干燥12 h得白色固體鹽酸魯拉西酮約400 g。

        以上,優(yōu)化后的魯拉西酮制備工藝以trans-1,2-環(huán)己烷二酸為原料,用R-(+)-α-苯乙胺為拆分劑,得到(1R,2R)-二羧酸中間體,拆分工藝簡(jiǎn)單穩(wěn)定,在既保證收率的同時(shí)又確保了光學(xué)純度;用硫酸和甲醇進(jìn)行甲酯化反應(yīng),反應(yīng)條件溫和,收率提高至97%;制備魯拉西酮的縮合反應(yīng)中用DMF替代甲苯作為溶劑,產(chǎn)品的純度大幅提高,經(jīng)HPLC分析,有關(guān)物質(zhì)總雜<0.2%,單雜<0.1%;光學(xué)純度>99.9%,未檢出其對(duì)映異構(gòu)體及其它異構(gòu)體。整體工藝穩(wěn)定,條件溫和,適合工業(yè)化大生產(chǎn)。

        參考文獻(xiàn)

        [1] 鹽酸魯拉西酮的合成研究進(jìn)展[J].朱凌峰,張連第,李? ?瑞,曹成跑,尤啟冬.北方藥學(xué).2017(09).

        [2] 鹽酸魯拉西酮的合成工藝研究[J].李玉龍,陳年根,潘勤鶴,張萬(wàn)科.廣州化工.2016(20).

        [3] 鹽酸魯拉西酮的合成[J].柳? ?青,王進(jìn)敏,趙國(guó)磊,賴宜生.中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志.2015(06).

        [4] 新型非典型抗精神病藥魯拉西酮及其臨床應(yīng)用進(jìn)展[J].高? ?燕,王? ?彬,翟金國(guó),陳? ?敏,張現(xiàn)鋒,趙靖平.中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志.2014(02).

        [5] 鹽酸魯拉西酮(lurasidone hydrochloride)[J].汪? ?超,孫鐵民.中國(guó)藥物化學(xué)雜志.2011(03)178.

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