王勇 陳祖金 駱書霞 劉玨蓬 陳麗

【摘要】 目的：探討氟哌啶醇和齊拉西酮單藥方案對首發(fā)未用藥精神分裂癥伴急性激越癥狀患者療效及安全性。方法：選取筆者所在醫(yī)院2016年1月-2018年6月收治首發(fā)未用藥精神分裂癥伴急性激越癥狀患者130例，隨機分為A組和B組，每組65例，分別采用氟哌啶醇和齊拉西酮治療。比較兩組近期療效、治療前后PANSS-EC量表評分、治療后TESS量表評分、不良反應發(fā)生率及治療前后QTc間期。結果：兩組總有效率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;兩組治療后PANSS-EC量表評分均顯著低于治療前（P<0.05）;兩組治療后PANSS-EC量表評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;兩組治療后TESS量表評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;B組震顫、靜坐不能、心動過速及逆轉性痙攣發(fā)生率均顯著低于A組（P<0.05）;兩組嗜睡、肌強直、惡心嘔吐及頭暈發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;兩組治療前后QTc間期比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結論：采用氟哌啶醇和齊拉西酮單藥治療首發(fā)未用藥精神分裂癥伴急性激越癥狀患者，病情控制效果相似，但齊拉西酮更有助于降低不良反應發(fā)生風險。

【關鍵詞】 氟哌啶醇 齊拉西酮 精神分裂癥 急性激越癥狀

[Abstract] Objective： To investigate the clinical efficacy and safety of Haloperidol and Ziprasidone monotherapy on first episode and untreated patients with acute agitation in schizophrenia. Method： A total of 130 first episode and untreated patients with acute agitation in schizophrenia were chosen from January 2016 to June 2018 in our hospital and randomly divided into the group A and the group B， 65 cases in each group， treated with Haloperidol and Ziprasidone respectively. And the clinical efficacy for short-term and the PANSS-EC scale scores before and after treatment， the TESS scale scores after treatment， the incidences of adverse reactions and QTc interval before and after treatment of two groups were compared. Result： The total efficiency rate was compared between the two groups， and the difference was not statistically significant （P>0.05）. The PANSS-EC scale scores after treatment of two groups were significantly lower than those before treatment （P<0.05）. The PANSS-EC scale scores after treatment were compared between the two groups， and the differences were not statistically significant （P>0.05）. The TESS scale scores after treatment were compared between the two groups， and the differences were not statistically significant （P>0.05）. The incidences of tremor， cathisophobia， tachycardia and retrograde spasm in the group B were significantly lower than those of the group A （P<0.05）. The incidences of somnolence， myotonia， nausea and vomiting and dizziness were compared between the two groups， and the differences were not statistically significant （P>0.05）. The QTc interval before and after treatment of two groups were compared， and the differences were not statistically significant （P>0.05）. Conclusion： Haloperidol and Ziprasidone monotherapy in the treatment of first episode and untreated patients with acute agitation in schizophrenia， the disease control effect is similar， but Ziprasidone is more helpful to reduce the risk of adverse reactions.

激越癥狀是精神分裂癥急性期常見并發(fā)癥之一。流行病學報道顯示，激越癥狀發(fā)生率為20%～35%，且多見于新住院患者[1]。精神分裂癥伴急性激越癥狀多不可預知，患者主要表現(xiàn)為興奮、沖動及攻擊行為等，具有顯著危害性[2]。國內外指南推薦精神分裂癥急性期伴激越癥狀采用一線抗精神病藥物如氟哌啶醇、齊拉西酮等，且首選注射治療以快速達到鎮(zhèn)靜效果[3]。氟哌啶醇和齊拉西酮均對急性激越癥狀具有良好控制效果，但經肌肉注射氟哌啶醇易加重錐體外系不良反應。研究表明，齊拉西酮可能增加心血管系統(tǒng)不良反應發(fā)生風險[4]。目前，醫(yī)學界對于精神分裂癥伴急性激越癥狀治療藥物選擇方面尚無統(tǒng)一標準。本次研究通過分析氟哌啶醇和齊拉西酮單藥方案對首發(fā)未用藥精神分裂癥伴急性激越癥狀患者療效及安全性，旨在為后續(xù)臨床制定藥物治療方案提供更多參考，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取筆者所在醫(yī)院2016年1月-2018年6月收治首發(fā)未用藥精神分裂癥伴急性激越癥狀患者130例。納入標準：（1）符合精神分裂癥診斷標準[5];（2）年齡18～50歲;（3）首次發(fā)作未用藥;（4）PANSS量表總分≥70分;（5）PANSS-EC量表中P4、P7、G4、G8及G14總分≥14分，且至少1項≥4分;（6）CGI-S評分>4分。排除標準：（1）QT間期≥450 ms;（2）嚴重軀體性疾病;（3）雙向情感障礙;（4）精神發(fā)育遲緩;（5）低鉀血癥;（6）過敏體質;（7）妊娠、哺乳期女性;（8）臨床資料不全。隨機分為A組和B組，每組65例。A組男7例，女58例;年齡為（34.92±4.07）歲;病程為（45.67±6.92）個月;BMI為（22.64±3.19）kg/m2;CGI-S評分為（5.27±0.98）分;PANSS量表總分為（94.81±8.15）分;受教育水平：初中及以下14例，高中31例，大專及以上20例;婚姻狀態(tài)：單身42例，已婚23例。B組男9例，女56例;年齡為（34.30±3.98）歲;病程為（46.82±7.40）個月;BMI為（22.38±3.26）kg/m2;CGI-S評分為（5.27±0.98）分;PANSS量表總分為（93.99±8.15）分;受教育水平：初中及以下16例，高中34例，大專及以上15例;婚姻狀態(tài)：單身39例，已婚26例。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。研究方案經醫(yī)院倫理委員會批準，且患者或家屬知情同意。

1.2 方法

A組采用氟哌啶醇注射液（湖南洞庭藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H43020555）肌肉注射，10 mg/次，2～3次/d;B組采用甲磺酸齊拉西酮注射液（重慶圣華曦藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20060346）肌肉注射，20 mg/次，8 h后可重復注射，注射次數(shù)≤2次/d。兩組均治療3 d。治療過程中不加用其他抗精神病藥物、情緒穩(wěn)定劑、苯二氮卓類、抗錐體外系藥物或無抽搐電休克。對于出現(xiàn)急性肌力障礙者可加用氫溴酸東莨菪堿注射液（成都第一制藥有限公司，國藥準字H51022122），0.3 mg/次，肌肉注射;對于不合作者行適當保護性約束。

1.3 觀察指標及評價標準

（1）近期療效：無效：PANSS-EC量表評分減分率<25%;進步：PANSS-EC量表評分減分率為25%～50%;顯著進步：PANSS-EC量表評分減分率為51%～75%;治愈：PANSS-EC量表評分減分率>75%[6]。PANSS-EC量表評分減分率=（治療前評分-治療后評分）/總評分×100%。總有效率=（治愈+顯著進步+進步）/總例數(shù)×100%。（2）采用PANSS-EC量表評價癥狀改善情況，共4個項目，每個項目為1～7分，嚴重程度與分值成正比[6]。（3）采用TESS量表評價不良反應程度，共34項癥狀歸納為6組，包括行為不良反應、實驗室檢查、神經系統(tǒng)反應、自主神經系統(tǒng)癥狀、心血管系統(tǒng)癥狀及其他，評分分為嚴重程度和處理兩部分，嚴重程度分值為0～4分，無記為0分，可疑或極輕記為1分，輕度記為2分，中度記為3分，重度記為4分;處理分值為0～6分，無記為0分，加強觀察記為1分，給予拮抗劑記為2分，減少劑量記為3分，減少劑量并給予拮抗劑記為4分，暫停治療記為5分，終止治療記為6分[6]。（4）不良反應包括嗜睡、肌強直、惡心嘔吐、頭暈、震顫、靜坐不能、心動過速及逆轉性痙攣。（5）采用24 h動態(tài)心電圖記錄治療前后QTc間期水平，包括治療前，治療后第1、2、3天。

1.4 統(tǒng)計學處理

選擇SPSS 22.0軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗或Fisher確切概率法。檢驗水準α=0.05，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組近期療效比較

兩組總有效率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表1。

2.2 兩組治療前后PANSS-EC量表評分比較

兩組治療后PANSS-EC量表評分均顯著低于治療前，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;兩組治療后PANSS-EC量表評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表2。

2.3 兩組治療后TESS量表評分比較

兩組治療后TESS量表評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表3。

2.4 兩組不良反應發(fā)生率比較

B組震顫、靜坐不能、心動過速及逆轉性痙攣發(fā)生率均顯著低于A組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;兩組嗜睡、肌強直、惡心嘔吐及頭暈發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表4。

2.5 兩組治療前后QTc間期比較

兩組治療前后QTc間期比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表5。

3 討論

精神分裂癥急性期患者較易出現(xiàn)幻覺、妄想及激越等病理狀態(tài)，給自身、他人及社會帶來嚴重危害;其中精神分裂癥伴急性激越癥狀大多起病急驟，多表現(xiàn)為陽性癥狀和情感癥狀，而部分晚發(fā)者臨床癥狀以幻覺和妄想為主[7]。有研究顯示，精神分裂癥通過早期、全程及聯(lián)合醫(yī)療干預可有效改善遠期預后，縮短住院時間[8]。因此，近年來越來越多學者開始認識到激越癥狀早期控制的重要性。

精神分裂癥伴急性激越癥狀需采取積極藥物治療，其中第一代和第二代抗精神病藥物均可有效控制急性期精神分裂癥狀[9]。但相關回顧性報道提示，首發(fā)未用藥患者更易出現(xiàn)神經系統(tǒng)不良反應[10]。氟哌啶醇是一類典型抗精神病藥物，但用藥后錐體外系反應發(fā)生風險較高。齊拉西酮屬于新型非典型抗精神病藥物，主要作用機制為阻斷D2、5-HT2A、5-HT2C，5-HT1A、5-HT1B及5-HT1D等多種受體，對于5-HT2A/D2受體具有更高親和性，故出現(xiàn)錐體外系不良反應風險理論上應更低，且有助于增強抗精神病作用[11-12]。

本次研究結果中，兩組近期療效比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;兩組治療后PANSS-EC量表評分均顯著低于治療前（P<0.05）;兩組治療后PANSS-EC量表評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。提示將氟哌啶醇和齊拉西酮肌肉注射用于首發(fā)未用藥精神分裂癥伴急性激越癥狀患者治療中均能有效緩解相關臨床癥狀，且總體療效接近，與Klein等[13]研究結果基本相符。盡管兩組治療后TESS量表評分無顯著差異，但因不同類型抗精神病藥物的藥理學作用機制差異顯著，導致不良反應也不同。B組震顫、靜坐不能、心動過速及逆轉性痙攣發(fā)生率均顯著低于A組（P<0.05），進一步證實齊拉西酮在預防錐體外系不良反應方面具有優(yōu)勢，可能與其對5-HT2A/D2受體高親和力有關。此外有研究證實，齊拉西酮對于女性患者體重、泌乳素及月經周期等影響較小，有助于提高此類人群服藥依從性[14]。

國外研究證實，藥物誘發(fā)QTc間期延長是導致室性心律失常及心源性猝死主要原因，其中超過30%是因精神類藥物所致[15]。因此，在使用抗精神病藥物治療過程中應密切觀察患者QTc間期變化情況。本次研究中，兩組治療前后QTc間期比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），表明齊拉西酮肌肉注射并未導致精神分裂癥伴急性激越癥狀患者QTc間期顯著延長。有研究表明，齊拉西酮注射治療后患者心電圖異常發(fā)生率與氟哌啶醇相當，但心臟傳導系統(tǒng)發(fā)生異常風險更高，且主要表現(xiàn)為QTc間期延長[16]。筆者認為，形成這一差異可能原因包括注射頻率、劑量及判定標準;在采用齊拉西酮治療精神分裂癥伴急性激越癥狀時仍需密切監(jiān)測心電圖和實驗室指標水平變化情況，對于既往合并心臟疾病、治療前出現(xiàn)QTc間期顯著延長及低血鉀者，應避免采用齊拉西酮肌肉注射。

本次研究存在一定不足：（1）納入樣本量較少，可能存在選擇偏倚;（2）隨訪時間不足，故遠期療效仍有待進一步觀察;（3）齊拉西酮不同劑型間可能存在明顯療效差異，具體原因尚不明確，后續(xù)可探討在肌肉注射后序貫口服方案對總體療效及安全性影響。

綜上所述，采用氟哌啶醇和齊拉西酮單藥治療首發(fā)未用藥精神分裂癥伴急性激越癥狀患者，病情控制效果相似，但齊拉西酮更有助于降低不良反應發(fā)生風險。

參考文獻

[1] Zhou J S，Zhong B L，Xiang Y T，et al.Prevalence of aggression in hospitalized patients with schizophrenia in China：a meta-analysis[J].Asia Pac Psychiatry，2016，8（1）：60-69.

[2] Crespofacorro B，Ortizgarcia F V，Suarezpinilla P，et al.Effects of Aripiprazole，Quetiapine and Ziprasidone on plasma prolactin levels in individuals with first episode nonaffective psychosis：analysis of a randomized open-label 1 year study[J].Schizophrenia Research，2017，189（11）：134-141.

[3] Zun L S.Evidence-based review of pharmacotherapy for acute agitation.Part 2：safety[J].The Journal of Emergency Medicine，2018，54（4）：522-532.

[4] Stip E，Cherbal A，Luck D，et al.A neuroimaging study of emotion-cognition interaction in schizophrenia：the effect of Ziprasidone treatment[J].Psychopharmacology，2017，234（7）：1045-1058.

[5]美國精神醫(yī)學學會.精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊[M].北京：北京大學出版社，2016：102-103.

[6]李華芳.精神藥物臨床研究常用量表[M].上海：上?？萍冀逃霭嫔?，2011：1-13，122-124.

[7]陳如夢，王琰，陳劍華，等.ICD-11精神與行為障礙（草案）關于精神分裂癥和其他原發(fā)性精神障礙診斷標準的進展[J].中華精神科雜志，2017，50（5）：33-35.

[8] Ismail Z，Peters-Strickland T，Miguelez M，et al.Aripiprazole once-monthly in the treatment of acute psychotic episodes in schizophrenia[J].Journal of Clinical Psychopharmacology，2017，37（3）：347-350.

[9] Blanthornhazell S，Gracia A，Roberts J，et al.A survey of caregiver burden in those providing informal care for patients with schizophrenia or bipolar disorder with agitation：results from a European study[J].Annals of General Psychiatry，2018，17（1）：8-14.

[10] Bai Z，Wang G，Cai S，et al.Efficacy，acceptability and tolerability of 8 atypical antipsychotics in Chinese patients with acute schizophrenia：a network meta-analysis[J].Schizophrenia Research，2017，185（7）：73-79.

[11] Zhu Y，Krause M，Huhn M，et al.Antipsychotic drugs for the acute treatment of patients with a first episode of schizophrenia：a systematic review with pairwise and network meta-analyses[J].Lancet Psychiatry，2017，4（9）：694-701.

[12] Lyv D，Zhao M，Chen L，et al.An inter-ethnic comparison study of Ziprasidone plasma levels，dosage and clinical response in patients with schizophrenia[J].Psychiatry investigation，2017，14（3）：360-367.

[13] Klein L R，Driver B E，Miner J R，et al.Intramuscular Midazolam，Olanzapine，Ziprasidone，or Haloperidol for treating acute agitation in the emergency department[J].Annals of Emergency Medicine，2018，72（4）：374-385.

[14] J?rgensen T R，Emborg C，Dahlen K，et al.Patient preferences for medicine administration for acute agitation：results from an internet-based survey of patients diagnosed with bipolar disorder or schizophrenia in two Nordic countries[J].Psychology Health & Medicine，2018，23（1）：30-38.

[15] Roberts J，Gracia A C，Blanthornhazell S，et al.Characterizing the experience of agitation in patients with bipolar disorder and schizophrenia[J].BMC Psychiatry，2018，18（1）：104-111.

[16] Beach S R，Celano C M，Sugrue A M，et al.QT prolongation，torsades de pointes，and psychotropic medications：a 5-year update[J].Psychosomatics，2018，59（2）：105-122.

（收稿日期：2019-12-02） （本文編輯：李盈）