孫 博 陳星宇 王俊杰*

當(dāng)前，乳腺癌發(fā)病率增高，并呈現(xiàn)年輕化趨勢，早期乳腺癌保乳術(shù)后行全乳放射治療可增加局部控制率，但放射治療可能引起危及器官(organ at risk，OAR)的不良反應(yīng)，而靶區(qū)劑量的均勻性是影響美容效果的重要因素之一。目前，調(diào)強(qiáng)放射治療(intensity modulated radiation therapy，IMRT)計(jì)劃常用劑量體積(dose volume，DV)進(jìn)行劑量優(yōu)化，約束條件對劑量-體積直方圖(dose-volume histogram，DVH)上指定的點(diǎn)起作用，而不能對整個DVH曲線進(jìn)行優(yōu)化[3]。雖然優(yōu)化結(jié)果中靶區(qū)內(nèi)冷點(diǎn)區(qū)域可接受，但冷點(diǎn)的存在可能會導(dǎo)致腫瘤未控或復(fù)發(fā)。使用等效均勻劑量(equivalent uniform dose，EUD)進(jìn)行優(yōu)化，可以提高靶區(qū)內(nèi)冷點(diǎn)劑量，降低OAR受照劑量[4]。

本研究嘗試通過應(yīng)用EUD優(yōu)化，提高早期乳腺癌保乳術(shù)后調(diào)強(qiáng)計(jì)劃靶區(qū)劑量均勻性，減少靶區(qū)冷點(diǎn)導(dǎo)致的腫瘤未控或復(fù)發(fā)，提高腫瘤局部控制率和生存率，減少放射治療對患側(cè)肺和健側(cè)乳腺產(chǎn)生的不良反應(yīng)，同時也提高了美容效果。在OAR中使用EUD優(yōu)化可降低正常器官受照劑量，降低放射性肺炎的發(fā)生率，放射性心臟病和健側(cè)乳腺第二腫瘤的發(fā)生[3]。本研究對接受保乳術(shù)后調(diào)強(qiáng)放射治療的早期乳腺癌患者在計(jì)劃設(shè)計(jì)時使用EUD優(yōu)化的劑量學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行分析和比較。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

采用數(shù)表法隨機(jī)選取于2016年在北京大學(xué)國際醫(yī)院接受保乳術(shù)后行IMRT的15例左側(cè)早期乳腺癌患者，年齡35～50歲，中位年齡42歲；手術(shù)切緣為陰性，術(shù)后病理分期為pT1～2N0M0，卡氏評分(Karnofsky)狀態(tài)評分＞90分。根據(jù)PTV和OAR，按不同的優(yōu)化方法分為PTV組、PTV+EUD組和PTV+OAR+EUD組進(jìn)行計(jì)劃設(shè)計(jì)。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 儀器設(shè)備

采用590RT型大孔徑CT模擬定位機(jī)(美國GE公司)；Truebeam直線加速器(美國瓦里安公司)；Varian Eclipse治療計(jì)劃系統(tǒng)(treatment planning system，TPS)(美國瓦里安公司)。

1.3 治療方法

1.3.1 模擬定位

患者行仰臥位，采用頭臂托加真空墊固位，手臂置于頭臂托支架上，患側(cè)乳腺輪廓用鉛絲標(biāo)記。采用590RT型大孔徑CT模擬定位機(jī)在患者平靜呼吸下進(jìn)行CT掃描，掃描層厚5 mm，掃描范圍從環(huán)狀軟骨至肝臟的下緣。圖像傳輸至Varian Eclipse TPS進(jìn)行靶區(qū)和OAR勾畫。

1.3.2 靶區(qū)勾畫

由醫(yī)生勾畫靶區(qū)及OAR，臨床靶區(qū)(clinical target volume，CTV)為術(shù)后全部乳房，計(jì)劃靶區(qū)(planning target volume，PTV)為CTV在頭足方向外放1 cm，胸骨、腋窩及肺方向外放0.5 cm，皮膚方向不外放(限皮下0.5 cm)。OAR勾畫雙側(cè)肺、脊髓、心臟及健側(cè)乳腺。

1.3.3 計(jì)劃設(shè)計(jì)

采用Eclipse TPS13.5治療計(jì)劃系統(tǒng)，使用Truebeam直線加速器，采用6 MV X射線治療。根據(jù)PTV和OAR，按不同的優(yōu)化方法分3組進(jìn)行計(jì)劃設(shè)計(jì)。①PTV組，對PTV及OAR進(jìn)行DV優(yōu)化；②PTV+EUD組，對PTV進(jìn)行DV和EUD優(yōu)化，OAR進(jìn)行DV優(yōu)化；③PTV+OAR+EUD組，對PTV及OAR進(jìn)行DV和EUD優(yōu)化。計(jì)劃設(shè)計(jì)布野角度外側(cè)范圍為115°～140°，內(nèi)側(cè)角度范圍為290°～320°。3種方式均設(shè)計(jì)4野調(diào)強(qiáng)計(jì)劃，從乳腺切線方向布野，角度間隔為15°[5-6](見圖1)。

圖1 乳腺切線方向布野角度

計(jì)算網(wǎng)格大小為2.5 mm。為提高靶區(qū)適形度，在患者體內(nèi)形成1.5 cm×3.5 cm的距靶區(qū)限量環(huán)(R1)。

1.3.4 計(jì)劃優(yōu)化

(1)DV優(yōu)化。PTV及OAR優(yōu)化條件包含最大劑量、最大體積、最小劑量和最小體積，PTV處方劑量均為50 Gy，單次2 Gy，共25次。靶區(qū)要求100%處方劑量包繞95%的PTV，110%處方劑量的體積為0，優(yōu)化權(quán)重為150。OAR限量患側(cè)肺受到20 Gy劑量照射的肺體積(V20)＜15%，心臟V30＜10%，健側(cè)乳腺最大劑量(Dmax)＜5 Gy，優(yōu)化權(quán)重為100。

(2)EUD優(yōu)化。在DV優(yōu)化基礎(chǔ)上添加的優(yōu)化，包括最大EUD，最小EUD，a值。PTV靶區(qū)Dmina=-30，Dmaxa=35?；紓?cè)肺和心臟的Dmaxa=2。健側(cè)乳腺的Dmaxa=15。

(3)EUD。用于評價某一腫瘤組織或者正常組織受到不均勻劑量照射的生物學(xué)效應(yīng)[7-8]。EUD計(jì)算為公式1：

式中N是一個組織結(jié)構(gòu)中體素數(shù)目；Di是第i個體素的劑量；a是該組織的生物學(xué)參數(shù)(對DV反應(yīng)的描述，a表示一定照射劑量或受累劑量對腫瘤和OAR的生物效應(yīng))。a＜0時用于腫瘤組織，越小代表腫瘤組織的生物效應(yīng)受到劑量冷點(diǎn)的影響越大；當(dāng)a＞0時，用于控制高劑量，a值越大組織對高劑量熱點(diǎn)的影響越大[9-10]。

1.4 評價指標(biāo)

計(jì)劃滿足100%的劑量包繞95%的PTV，對PTV組分別與PTV+EUD和PTV+OAR+EUD組的靶區(qū)的最大劑量(Dmax)，2%體積的劑量(D2%)，平均劑量(Dmean)，中位劑量(Dmedian)，最小劑量(Dmin)，超過處方劑量105%的體積V105，適形度指數(shù)(conformity index，CI)和均勻度指數(shù)(homogeneity index，HI)。OAR肺V20、V10和V5的平均肺部劑量(mean lung dose，MLD)，心臟(V25，V30，V40，Dmean)[11]和健側(cè)乳腺(V5，Dmean)的受照劑量進(jìn)行評價比較。CI和HI計(jì)算為公式2和公式3：

式中Vt，ref為參考等劑量線面所包繞的靶區(qū)體積，Vt為靶區(qū)體積，Vref為參考等劑量線面所包繞的體積[13]。CI值范圍是 0～1，值越大，表示適形度越好。

式中D2為PTV2%體積接受的劑量，D98為PTV 98%體積接受的劑量，D50為PTV 50%體積接受的劑量，HI越接近于0，均勻性越好。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

利用SPSS22統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，采用配對t檢驗(yàn)分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)符合正態(tài)分布。選擇95%置信區(qū)間(confidence interval，95%CI)，用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 靶區(qū)劑量學(xué)比較

PTV+EUD組的PTV的CI和HI均優(yōu)于PTV組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=5.002，t=5.668；P＜0.05)，PTV+EUD組較PTV組Dmin提升了5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-3.909，P＜0.05)，V105體積降低了26.8%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=6.74，P＜0.05)。PTV+OAR+EUD組PTV的CI和HI均劣于PTV組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4.154，t=-4.265，P＜0.05)，PTV+OAR+EUD組較PTV組Dmin劑量提升了4.8%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-2.713，P＜0.05)，V105體積增加了36.4%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-3.102，P＜0.05)，見表1。

表1 三組計(jì)劃各項(xiàng)指標(biāo)靶區(qū)劑量比較(±s)

表1 三組計(jì)劃各項(xiàng)指標(biāo)靶區(qū)劑量比較(±s)

注：表中*為PTV+OAR+EUD組與PTV組各項(xiàng)指標(biāo)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-2.67，t=-3.127，t=-3.953，t=-4.03，t=-2.713，t=-3.102，t=4.154，t=-4.265；P＜0.05)

表2 三組OAR劑量參數(shù)比較(±s)

表2 三組OAR劑量參數(shù)比較(±s)

注：①表中*為PTV+OAR+EUD組與PTV組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t患側(cè)肺=5.95，t=4.172，t=4.156，t=7.182；t心臟=2.73，t=3.8，t=4.041，t=3.79；t健側(cè)乳腺=1.844，t=2.351；P＜0.05)；②MLD為平均肺部計(jì)量

2.2 OAR劑量學(xué)比較

同側(cè)肺受照劑量比較中，PTV+EUD組的V20、V10、MLD高于PTV組計(jì)劃，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-5.000，t=-2.202，t=-3.914；P＜0.05)，PTV+OAR+EUD組的V20、V10、V5、MLD低于PTV組計(jì)劃，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=5.95，t=4.172，t=4.156，t=7.182；P＜0.05)。心臟的受照劑量體積比較中PTV+EUD組的V40、V30、V25、Dmean均高于PTV組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-4.098，t=-3.924，t=-3.444，t=3.567；P＜0.05)；PTV+OAR+EUD組的V40、V30、V25、Dmean均低于PTV組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.730，t=3.800，t=4.041，t=3.790；P＜0.05)。健側(cè)乳腺的受照劑量體積比較中，PTV+EUD組的V5、Dmean均高于PTV組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-2.938，t=-3.006；P＜0.05)；PTV+OAR+EUD組的V5、Dmean均低于PTV組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.844，t=2.351；P＜0.05)，見表2。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，PTV+EUD組與PTV組比較，PTV的Dmin、V105評價指標(biāo)明顯均優(yōu)于PTV組，具有顯著性差異。但同時也增加了OAR的受照劑量。PTV+OAR+EUD組與PTV組相比，PTV+OAR+EUD組靶區(qū)的CI和HI值變差，除健側(cè)乳腺V5以外OAR的受照劑量均有降低，PTV的冷點(diǎn)劑量有提升，且PTV熱點(diǎn)劑量升高[14-16]。若只針對患側(cè)肺和PTV進(jìn)行DV與EUD優(yōu)化后，其他OAR使用DV優(yōu)化，患側(cè)肺的受量降低，PTV的Dmin略有降低，PTV其他評價指標(biāo)與DV優(yōu)化無差異[17]。DV優(yōu)化可以根據(jù)臨床要求確切的給出優(yōu)化條件，但EUD優(yōu)化是整體優(yōu)化，臨床做計(jì)劃時，對于要降低多個劑量體積限制的OAR，可以先用EUD優(yōu)化，對于不達(dá)標(biāo)的某一劑量體積限值的OAR，輔助增加使用DV優(yōu)化。

DV優(yōu)化是以劑量或者劑量體積為基礎(chǔ)，EUD優(yōu)化與放射治療的生物效應(yīng)有關(guān)，根據(jù)公式(1)，EUD的優(yōu)化是對目標(biāo)函數(shù)所有體素的優(yōu)化，EUD優(yōu)化a值的不同，產(chǎn)生的劑量分布結(jié)果不同。a＜0時，用于腫瘤組織優(yōu)化，a值越小，對于靶區(qū)Dmin的作用力越強(qiáng)[7]。當(dāng)a＞0時，用于靶區(qū)和OAR，a值越大，對于靶區(qū)的Dmax的作用力越強(qiáng)。Eclipse TPS13.5的a值推薦范圍是-40≤a≤40，如a＜-10時，用于靶區(qū)，隨著a值的減小，Dmin值增大，當(dāng)a≥-25時，對于冷點(diǎn)的作用效果不明顯，當(dāng)a＜-25時，Dmin值增大明顯[18]。a=1時用于OAR的優(yōu)化，相當(dāng)于限制Dmean。a取較小值時，如a＜4時，用于并行器官，當(dāng)a值趨近于1時，DVH上體現(xiàn)為劑量均勻減少，當(dāng)a值越大時，高劑量區(qū)域的劑量降低明顯。串行器官a取較大值時，如a＞8，8＜a≤25時，隨a值的增大Dmax減小明顯，25＜a≤40時，Dmax減小幅度平緩；對于PTV，DV優(yōu)化基礎(chǔ)上單獨(dú)使用EUD降低熱點(diǎn)時，不論a值為多少，對于Dmax作用均不明顯。但使用EUD提高Dmin時，若不同時使用EUD降低Dmax，則隨a值的減小，Dmax增大明顯[19]。此外，EUD優(yōu)化可簡化優(yōu)化參數(shù)，與DV優(yōu)化相比，EUD優(yōu)化使用單一目標(biāo)函數(shù)，可以降低DVH上某一體積范圍的受照劑量。例如，在乳腺癌保乳術(shù)后的計(jì)劃中，限制肺20 Gy以內(nèi)的體積時，單獨(dú)使用物理函數(shù)需使用至少3個劑量體積限值，若使用EUD優(yōu)化，可用劑量10 Gy，a取1.5～2.5[15，20]。所以使用EUD優(yōu)化，可減少優(yōu)化時間，提高優(yōu)化效率。

本研究中根據(jù)15例乳腺癌保乳術(shù)后病例，因切線野調(diào)強(qiáng)技術(shù)比其他技術(shù)更能提高靶區(qū)的適形度和降低OAR受照劑量，因此采取切線固定野滑窗技術(shù)。但在優(yōu)化過程中，調(diào)整心臟和患側(cè)肺的受照劑量對PTV評價參數(shù)的影響較大，同時乳腺彎曲程度的不同，患側(cè)肺和心臟的受照劑量差異較大，尤其是心臟的高劑量區(qū)域，以及靶區(qū)的V105、Dmean、Dmedian、CI和HI的變差，與計(jì)劃實(shí)施技術(shù)有關(guān)。對于乳腺體積較小且彎曲度較大的病例，可使用VMAT技術(shù)，提高靶區(qū)的均勻性和適形度，但OAR低劑量區(qū)的受照劑量會增高，根據(jù)臨床病例要求分析后選擇相應(yīng)技術(shù)[20-21]。

4 結(jié)論

DV優(yōu)化是目前常用的優(yōu)化函數(shù)，使用這種優(yōu)化方法可以達(dá)到臨床較滿意的效果。使用EUD優(yōu)化可以提高優(yōu)化效率，對有劑量體積限制的OAR進(jìn)行優(yōu)化可以簡化條件。在PTV的DV優(yōu)化的基礎(chǔ)上增加EUD優(yōu)化，可提高靶區(qū)劑量均勻性和Dmin，不符合劑量限制要求的OAR使用EUD優(yōu)化可降低受照劑量。目前基于EUD優(yōu)化目標(biāo)函數(shù)，a值是參照等效生物函數(shù)方程擬合還是通過多次實(shí)驗(yàn)結(jié)果得到，還需要大量的臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來驗(yàn)證。