陳夢雪，葛獻(xiàn)，周誅妍，陳嘉希，黃倩，李學(xué)良

0 引言

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine tumor,NET）是一組起源于全身的肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的罕見腫瘤，具有復(fù)雜的臨床表現(xiàn)，胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（gastro-entero-pancreatic neuroendocrine tumor,GEP-NET）臨床較為常見[1]。隨著診療技術(shù)的發(fā)展和人們健康意識的提高，GEPNET的檢出率在近十年中不斷提高[2]。在亞洲直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（rectal neuroendocrine tumor,RNET）發(fā)病率占GEP-NET的37.4%。直腸是胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（gastrointestinal neuroendocrine tumor,GI-NET）的好發(fā)部位。

內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection,ESD）是一種內(nèi)鏡下的微創(chuàng)治療，在治療早期消化道癌及癌前病變中比外科手術(shù)具有更好的安全性和術(shù)后生活質(zhì)量[3]。本研究擬對ESD術(shù)治療RNET的效果及預(yù)后進(jìn)行回顧性評價。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2011年1月—2017年12月因直腸黏膜下腫瘤在江蘇省人民醫(yī)院行直腸ESD治療、治療后免疫組織化學(xué)證實為RNET的80例患者為研究對象；回顧性分析患者臨床資料（91處病變）及檢查結(jié)果。其中男48例，女32例，平均年齡52.65±11.59歲。僅1處病變患者72例，多處病變患者8例，腫瘤直徑2～20 mm。

所有病灶均完整切除。所有病例治療前均行超聲內(nèi)鏡（endoscopic ultrasound,EUS）檢查確認(rèn)病變位置，超聲內(nèi)鏡顯示3例病變局灶浸潤至固有肌層，其余均位于黏膜下層以內(nèi)，即T1期占96.7%，T2期占3.3%。均經(jīng)全腹部CT檢查排除淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

1.2 臨床癥狀

80例患者中，57例表現(xiàn)為非特異性臨床癥狀，部分患者有多發(fā)癥狀，表現(xiàn)為大便次數(shù)增多（5/57）、大便不成形（15/57）、腹痛（23/57）、腹脹（5/57）、腹瀉（8/57）、肛門墜脹（7/57），少數(shù)患者有納差（1例）、血便（3例）等癥狀；首發(fā)癥狀從出現(xiàn)到確診的中位時間為4月（2天～20年不等）。余23例為體檢時發(fā)現(xiàn)。

1.3 治療方法

患者均采用靜脈麻醉，病灶周邊氬氣標(biāo)記，基底部抬舉后，dual刀切開病灶邊緣，逐步分離，完整切除病灶。標(biāo)本四周固定，測量大小后送病理檢測。本研究根據(jù)經(jīng)驗將腫瘤組織距切緣＜100 μm納為切緣可疑陽性。

1.4 診斷及治療標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)世界衛(wèi)生組織（World Health Organization,WHO）2010年分級及2018年美國國家綜合癌癥網(wǎng)（NCCN）NET指南，G1級核分裂相數(shù)<2個/10高倍視野和（或）Ki-67≤2%。G2級核分裂相數(shù)高至（2～20個）/10高倍視野和（或）Ki-67為3%～20%。G3級核分裂相數(shù)>20個/10高倍視野和（或）Ki-67>20%。當(dāng)兩者不一致時，取高者[4-5]。根據(jù)2016年中國GEP-NET專家共識，推薦直徑<10 mm的G1、G2級RNET T1期采用內(nèi)鏡下切除，T2期采用局部完整切除。直徑10～20 mm的G1、G2級RNET T1期患者采用經(jīng)肛切除，T2期及以上患者及存在區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者采用直腸前切除術(shù)（anterior resection,AR）或者全直腸系膜切除術(shù)（total mesorectal excision,TME）[6]。

1.5 隨訪方法

通過電話咨詢方式，對患者的生存狀態(tài)、復(fù)發(fā)及死亡情況進(jìn)行隨訪。生存時間為病理確診至死亡時間或末次隨訪時間。隨訪截止至 2018年12月。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，具有獨立性的組間使用方差分析比較連續(xù)變量，分類變量運用χ2檢驗或連續(xù)校正χ2檢驗。構(gòu)建多變量邏輯回歸模型，以確定切緣可疑陽性及陽性的危險因子。P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

2.1.1 并發(fā)癥 術(shù)中部分患者少量出血，經(jīng)處理停止。未發(fā)生術(shù)中嚴(yán)重出血、術(shù)后出血、穿孔、狹窄甚至死亡等并發(fā)癥。

2.1.2 病理分級 91處病變，G1級占80.22%（73/91），G2級占19.78%（18/91），無G3級病變。

2.1.3 切緣情況 切緣陽性19例，切緣可疑陽性32例，40處基底切緣及側(cè)切緣均為陰性，見表1。

表1 91處病例切緣情況Table 1 Different margins of 91 lesions

2.2 長期隨訪結(jié)果

2.2.1 癥狀改善情況 有癥狀的患者術(shù)后3天～2月癥狀均有不同程度緩解。

2.2.2 復(fù)發(fā)及死亡情況 中位隨訪時間3 4（12～94）月。2例患者分別因垂直切緣陽性、垂直切緣可疑陽性ESD術(shù)后行經(jīng)肛門內(nèi)鏡微創(chuàng)手術(shù)（transanal endoscopic microsurgery,TEM），術(shù)后定期復(fù)查，未復(fù)發(fā)。

隨訪期間，1例患者因肺癌死亡，1例自然死亡，死亡率2.20%（2/91）。3例患者（4處病變）復(fù)發(fā)，其中1例患者2處復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率4.40%（4/91）。復(fù)發(fā)的時間分別為術(shù)后13、26、30月。4處病變中，2處術(shù)后病理證實為垂直切緣陽性、水平切緣陰性，2處為水平、垂直切緣均可疑陽性。3例患者均再次行直腸ESD治療。復(fù)發(fā)的3例患者中，2例男性，1例女性。有2例患者本身為多處病變，其中1例2處病變，1例4處病變。3例復(fù)發(fā)患者隨訪至今，均無再次復(fù)發(fā)。

2.3 安全性

本研究切緣可疑陽性及陽性率達(dá)56.0 4%（51/91）。根據(jù)切緣情況分為切緣陽性（19/91）、切緣可疑陽性（32/91）、切緣陰性（40/91）三組，分析臨床病理因素與切緣情況的關(guān)系，見表2。單因素分析結(jié)果顯示，腫瘤≥10 mm、腫瘤處于G2級與切緣可疑陽性及陽性相關(guān)（P<0.05）。多因素分析中，腫瘤處于G2級為切緣可疑陽性及陽性的獨立危險因素，見表3。

表2 91處病變經(jīng)ESD治療后切緣陽性及可疑陽性的影響因素Table 2 Influencing factors of positive and suspicious positive margins in 91 lesions treated with ESD

表3 91處病變經(jīng)ESD治療后切緣陽性及可疑陽性的危險因素Table 3 Risk factors of positive and suspicious positive margins in 91 lesions treated with ESD

3 討論

以往認(rèn)為RNET是少見病，其生化、腫瘤指標(biāo)等均無特異性，影像學(xué)檢查也無法很好地與其他疾病鑒別。RNET患者無明顯家庭聚集傾向，無特異性臨床表現(xiàn)，多數(shù)患者為體檢時無意發(fā)現(xiàn)[7]。近年來，內(nèi)鏡技術(shù)革新，使得該疾病得到越來越多的診斷和治療，其主要治療方法為ESD及TEM。由于該疾病大多起源于黏膜下層，術(shù)前往往無法診斷，最終依賴術(shù)后病理及免疫組織化學(xué)才能明確診斷。本研究中也僅有1例患者術(shù)前證實為RNET。如果術(shù)前想要獲得明確的病理診斷結(jié)果，需要深挖活檢。但是，有研究表明，深挖活檢后的病變，因局部形成纖維化而影響治療時的完整切除，因此建議對于考慮行內(nèi)鏡下切除的病變，盡量少咬檢[8]。另一方面，因其直徑大多數(shù)不超過10 mm，易造成漏診。

本研究中發(fā)現(xiàn)切緣陽性和可疑陽性組中各有2處病變復(fù)發(fā)，切緣陰性組中無病變復(fù)發(fā)。Jeon等的研究中，10例切緣陽性未接受額外治療的患者在22.4±16.7月的隨訪期間均未顯示局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移[9]。本研究也有47例切緣陽性及緊鄰陽性的無額外治療患者隨訪期間均未復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。這可能歸因于在手術(shù)期間發(fā)生的電灼效應(yīng)。

本研究發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑≥10 mm、腫瘤處于G2級與切緣可疑陽性或陽性相關(guān)。尺寸較大的病變增加了剝離的難度，可能導(dǎo)致剝離時有殘留。本文18處病變處于G2級，其中7處腫瘤直徑≥10 mm。73處病變處于G1級，其中12處直徑≥10 mm，G2級中腫瘤直徑≥10 mm的病變數(shù)量與G1級差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.036），說明處于G2級的腫瘤較G1級更易導(dǎo)致腫瘤直徑變大。腫瘤分級和腫瘤大小這兩者是否有因果關(guān)系，還有待繼續(xù)擴大樣本量進(jìn)行探討。因RNET均處于較好的臨床分級，本研究復(fù)發(fā)的病例少，2例男性，1例女性。未凸顯出男女預(yù)后優(yōu)勢。有研究顯示女性患者的預(yù)后優(yōu)于男性患者，性別可能是影響患者預(yù)后的獨立危險因素[10]，這可能與女性性激素對免疫系統(tǒng)的作用有一定關(guān)系。

Untch等發(fā)現(xiàn)，腫瘤分級和腫瘤大小是重要的預(yù)后變量。對于大多數(shù)分化良好/低度分化、腫瘤長徑<20 mm的NET患者，預(yù)計長期存活[11]。本研究納入的RNET病例均處于G1、G2級，無G3級。相較于其他部位的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，RNET的惡性程度稍低[12]。隨訪期間，3例患者復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)的4處病變均處于T1期，其中3處病變直徑小于10 mm，1處直徑等于10 mm。復(fù)發(fā)的時間分別為13、26、30月，盡管存在切緣陽性，因殘留腫瘤組織較小，復(fù)發(fā)時間均超過1年。91處病變，71處病變符合2016年中國GEP-NET專家共識推薦的治療方案，20處病變超出ESD推薦的治療范圍。20處病變中，3處病變處于T2期，其中2處直徑≥10 mm。T1期中有17處病變直徑≥10 mm；采用ESD治療后經(jīng)過15～91月隨訪，患者均未復(fù)發(fā)。ESD方法治療RNET，大部分安全有效，但存在殘留可能，由于腫瘤多數(shù)位于黏膜下層，部分與固有肌層緊貼，導(dǎo)致手術(shù)時為避免傷及固有肌層而產(chǎn)生切緣殘留，須引起注意。考慮到本文中標(biāo)本切緣陽性率達(dá)20.88%，可能與未嚴(yán)格掌握適應(yīng)證及ESD早期手術(shù)技術(shù)不成熟有關(guān)。

本研究證實，ESD在直徑小于20 mm的無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的T1期直腸G1級和G2級的患者中具有良好療效，與Nakamura等的研究相似[13]。盡管透射電子顯微鏡顯示出比ESD和內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)更高的療效，但對于RNET，內(nèi)鏡治療似乎是TEM的可替代方案[9]。本研究發(fā)現(xiàn)，單發(fā)的患者占90%（72/80），多發(fā)的占10%（8/80），復(fù)發(fā)的3例患者中，有2例為多發(fā)病變（P=0.04），多發(fā)病變者更易復(fù)發(fā)。這也提示，多發(fā)的患者術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險高，行ESD治療時應(yīng)擴大切除范圍。

總之，ESD在治療直徑小于20 mm的G1級和G2級的RNET患者中具有良好療效。對于ESD術(shù)后顯示切緣陽性及可疑陽性的RNET患者，密切隨訪暫不實施其他治療似乎是一個可行方案。