趙華新，楊森，郭獻靈，許青

0 引言

原發(fā)性食管惡性黑色素瘤（primary malignant melanoma of the esophagus,PMME）是一種非常罕見的疾病，易侵及血管，更易出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差?；颊咴\斷時多處于腫瘤晚期階段，目前尚無標準治療方案。本文介紹1例晚期食管胃惡性黑色素瘤經(jīng)過手術(shù)治療、化療聯(lián)合抗血管治療、免疫聯(lián)合抗血管治療，至今生存超過1年的個案，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻，供同行參考。

1 病例資料

患者，男，63歲，因進食梗咽不適3月就診。2018年6月22日胃鏡病理檢查：（食管距門齒37～45 cm）組織表面被覆復(fù)層鱗狀上皮，間質(zhì)內(nèi)見梭形細胞彌漫分布，細胞異型明顯，核分裂相罕見，考慮為間葉源性梭形細胞腫瘤。免疫組織化學(xué)：CK（-），CK7（-），CK20（-），p40（-），p63（-），Vimentin（+），CD34（-），Ki67 50%（+）。2018年7月9日上腹部CT示食管下段賁門、胃底占位，周圍淋巴結(jié)腫大。2018年7月17日全麻下行食管下端及胃底腫物切除術(shù)，術(shù)中探查食管下段及胃底分別捫及腫瘤各約3、4 cm直徑大小，周圍淋巴結(jié)腫大。術(shù)后病理：（下段食道及近端胃切除根治標本）惡性黑色素瘤（圖1～2），見腫瘤兩枚，位于食管下端近賁門處，大小分別為4.5 cm×3.8 cm×3.0 cm及5.0 cm×3.5 cm×2.8 cm，兩者相距約3.0 cm；另送“食管賁門切緣”和“胃底切緣”未見腫瘤累及；淋巴結(jié)情況：賁門旁組2/4，小彎側(cè)0/8，大彎側(cè)0/5有轉(zhuǎn)移；大網(wǎng)膜未見腫瘤累及；免疫組織化學(xué):CK（-）,CK7（-），CK20（-），CEA（-），Villin（-），p40（-），CK5/6（-），Vimentin（+）, A103（+），S-100（+），HMB45（-），CK8/18（-），p53（+），Ki67 50%（+）；BRAF、C-KIT基因檢測未見突變?；颊?013年因“左腎透明細胞癌”行左腎切除術(shù)，無高血壓及糖尿病病史，否認腫瘤家族史。

圖1 患者食管腫瘤切除術(shù)后病理HE染色圖片 (HE×100)Figure 1 Postoperative pathological HE staining pictures of patients esophageal tumor (HE×100)

圖2 患者食管腫瘤病理HE染色圖片可見色素沉著(HE×400)Figure 2 Pathological HE staining picture showed pigmentation (HE ×400)

2018年9月1日患者入院接受術(shù)后輔助化療，治療前進行基線評估，2018年9月3日上腹CT：肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移性病灶，見圖3。2018年9月1日乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase,LDH）171 u/L。依據(jù)2009版上呼吸道消化道黑色素瘤AJCC分期，患者診斷為PMME ⅣC期。因患者單腎，為保護患者腎功能，2018年9月3日、2018年9月25日開始兩療程替莫唑胺（300 mg,qd,d1～5）+恩度（15 mg,qd,d1～14）q3w聯(lián)合治療，而未加入鉑類化療，化療后無明顯不良反應(yīng)。兩療程后評估，2018年10月17日胸部CT示T9、10椎體及T12密度不均勻降低，考慮轉(zhuǎn)移性病變，見圖4，此時LDH 173 u/L，考慮患者出現(xiàn)新發(fā)骨轉(zhuǎn)移，評估疾病進展（progressive disease,PD），更改治療方案。定期行唑來膦酸骨修復(fù)治療。

2018年10月22日、2018年11月12日開始行第一、二療程免疫聯(lián)合抗血管生成治療：帕博利珠單抗（100 mg,d1）+安羅替尼（12 mg,qd,d1～14）q3w。治療前檢查甲狀腺、肝腎功能正常，無免疫性基礎(chǔ)疾病。治療不良反應(yīng)：骨關(guān)節(jié)酸痛，余無明顯不適。兩療程治療后進行評估，2018年11月29日LDH 272 u/L，病情評估疾病穩(wěn)定（stable disease,SD）。2018年12月3日、2018年12月24日行第三、四療程免疫加抗血管生成治療后行療效評估，2019年1月7日上腹部增強CT示右側(cè)腎上腺轉(zhuǎn)移性病灶，見圖5。2019年1月8日LDH 356 u/L。患者出現(xiàn)右側(cè)腎上腺新發(fā)轉(zhuǎn)移，肝臟病灶較前增多，病情評估PD。后患者因達到帕博利珠單抗及安羅替尼贈藥，要求繼續(xù)原方案治療，2019年1月14日、2019年2月3日行第五、六療程免疫加抗血管生成治療，劑量同前。治療后再次評估，2019年2月21日療效評估PD，此時LDH 698 u/L，治療過程中患者有反酸不適。

2019年2月22日、2019年3月22日行兩療程白蛋白紫杉醇（200 mg,d1,d8）+安羅替尼（12 mg,qd,d1～14）q3w聯(lián)合治療。不良反應(yīng)：Ⅳ度骨髓抑制（中性粒細胞絕對值 0.36×109/L），后行升白細胞治療后恢復(fù)至正常水平。兩療程后療效評估為SD。因患者出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制，后將安羅替尼治療劑量下調(diào)，2019年4月12日繼續(xù)行第三療程白蛋白紫杉醇（200 mg,d1,d8）+安羅替尼（10 mg,qd,d1～14）q3w聯(lián)合治療。2019年5月7日繼續(xù)第四療程白蛋白紫杉醇（200 mg,d1,d8）+安羅替尼（10 mg,qd,d1～14）q3w方案治療，治療后白細胞Ⅱ度降低，升白細胞治療后恢復(fù)正常，余無明顯乏力等不適反應(yīng)。2019年5月29日LDH 373 u/L，療效評估仍為SD?；颊唧w力狀況（KPS）評分80分，生活質(zhì)量較好。

2 討論

PMME是一種侵襲性較高的惡性腫瘤，該疾病易發(fā)生轉(zhuǎn)移，多數(shù)PMME確診時已有40%～49%發(fā)生轉(zhuǎn)移，周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移占40%～80%，肝轉(zhuǎn)移占31%，縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移占19%，肺轉(zhuǎn)移占18%，腦轉(zhuǎn)移占13%[1]。一項包括21例Ⅲ～Ⅳ期PMME患者研究中，總生存期為1～40月，中位生存時間為10月，所有患者均無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移[2]。另一項研究存在遠處轉(zhuǎn)移PMME患者，中位生存期3.7月，1年和3年總生存期（overall survival,OS）分別為18%和0[3]。一例晚期食管-胃黑色素瘤患者在術(shù)后1月發(fā)生復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，術(shù)后3.5月死亡[4]。原發(fā)胃惡性黑色素瘤全世界報道案例較少，本例患者食管及胃底病灶較近，考慮為PMME移行轉(zhuǎn)移至胃可能性較大，診斷肝轉(zhuǎn)移至今超過1年，目前仍存活并接受治療中，較既往報道生存期明顯延長，顯示較好的治療效果。

圖3 腹部CT示肝臟轉(zhuǎn)移Figure 3 Abdominal CT showed liver metastasis

圖4 胸部CT示骨轉(zhuǎn)移Figure 4 Chest CT showed bone metastasis

圖5 腹部CT示右腎上腺轉(zhuǎn)移Figure 5 Abdominal CT showed right adrenal metastasis

手術(shù)是最常報道的治療方法。一項研究中報道，初次手術(shù)和復(fù)發(fā)間隔僅為4.5月[2]，本例患者術(shù)后至發(fā)生肝轉(zhuǎn)移僅1.5月，反映了PMME較強的侵襲性。研究報告了較高區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率77.78%，且區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者中位生存期較短[2]。另一項研究顯示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是患者術(shù)后生存的一項獨立預(yù)后不良因素[5]，本例患者術(shù)后病理顯示賁門旁淋巴結(jié) 2/17轉(zhuǎn)移，提示患者預(yù)后較差。

由于其罕見性，PMME尚無標準治療。國內(nèi)一項恩度或安慰劑聯(lián)合達卡巴嗪一線治療無法手術(shù)切除的ⅢC期或Ⅳ期黑色素瘤患者的多中心雙盲、隨機對照Ⅱ期臨床研究中入組患者110例，按1:1的比例隨機分為A組（達卡巴嗪250 mg/m2d1～5+安慰劑d1）和B組（達卡巴嗪250 mg/m2d1～5+恩度7.5 mg/m2d1～14）每21天為1周期。安慰劑組和恩度組的中位無進展生存期（progression free survival,PFS）分別為1.5和4.5月，兩組中位OS分別為8.0和12.0月，1年生存率分別為22.5%和49.7%。兩組不良反應(yīng)相似，總體治療耐受性良好，表明恩度聯(lián)合達卡巴秦較達卡巴嗪單藥可明顯延長無進展生存及總生存[6]。結(jié)合本例患者有左腎切除史，用藥過程中需保護患者腎臟功能，我們治療中未聯(lián)合使用鉑類藥物。首次治療使用替莫唑胺聯(lián)合恩度，治療兩周期后患者出現(xiàn)新發(fā)骨轉(zhuǎn)移考慮疾病進展，但治療中LDH基本穩(wěn)定。在帕博利珠單抗聯(lián)合安羅替尼治療進展后，再次使用白蛋白紫杉醇化療聯(lián)合安羅替尼抗血管生成治療中，患者首次達到3月疾病穩(wěn)定過程。鹽酸安羅替尼是我國自主研發(fā)的一種新型的口服酪氨酸激酶抑制劑，能有效抑制血管內(nèi)皮生長因子受體、血小板衍生生長因子受體、纖維母細胞生長因子受體、干細胞因子受體等激酶，具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的雙重作用[7]。患者在兩個階段的化療聯(lián)合抗血管生成治療過程中LDH水平無上升趨勢，疾病控制穩(wěn)定，表明患者對化療聯(lián)合抗血管生成治療有效。

關(guān)于免疫檢查點抑制劑抗PD-1治療，在皮膚惡性黑色素瘤中取得較好的療效，而在黏膜惡性黑色素瘤中研究較少。一項研究包含12例PMME使用抗PD-1治療效果分析，治療反應(yīng)率為75%，中位反應(yīng)持續(xù)時間11.4月[8]。國內(nèi)一項PD-1單抗（JS001）聯(lián)合阿昔替尼治療黏膜型黑色素瘤的Ⅰ期臨床研究報告了兩藥聯(lián)合客觀緩解率高達50%，疾病控制率為87.5%，總體不良反應(yīng)可耐受[9]。本例患者在首次化療進展后，調(diào)整治療中使用PD1＋安羅替尼聯(lián)合治療，共行六周期治療，過程中患者疾病持續(xù)進展，肝臟病灶持續(xù)增大，新發(fā)腎上腺轉(zhuǎn)移，且LDH持續(xù)升高，表明本例患者PD-1治療效果較差。這與另一項研究結(jié)果相似，研究表明PD-1檢查點抑制劑單藥治療在黏膜黑色素瘤患者，特別是有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者（ORR 17.6%）治療效果不理想[10]。雖然PMME免疫治療報道案例較少，且療效有差異，還需更多的病例驗證其療效，但免疫治療仍為轉(zhuǎn)移性和不可切除疾病患者提供一定的機會。

PMME患者中有一定比例患者發(fā)生BRAF、C-KIT基因突變，對于基因突變者采用相應(yīng)的維莫非尼、伊馬替尼等顯示較好療效[11]，本例患者未發(fā)生相關(guān)BRAF、C-KIT基因突變而未使用相關(guān)靶向治療。

LDH是惡性黑色素瘤的一項腫瘤標志物。本例患者在兩階段化療聯(lián)合抗血管生成治療中LDH水平相對平穩(wěn)，并且在白蛋白紫杉醇聯(lián)合安羅替尼用藥過程中有下降趨勢，見圖6，而在免疫治療聯(lián)合安羅替尼過程中明顯升高，表明該患者對化療聯(lián)合抗血管生成治療較免疫聯(lián)合抗血管治療顯示較好的療效。

圖6 患者乳酸脫氫酶水平Figure 6 Lactate dehydrogenase levels of patient

PMME是一種高度侵襲性腫瘤，容易發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，預(yù)后極差。單一用藥效果較差，聯(lián)合用藥應(yīng)該是未來治療的方向。本例患者在發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移后，在考慮保護腎臟功能用藥情況下，生存期至目前超過1年，顯示治療相對成功，有一定參考價值。