董 毅 ，李 瑞

在新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）疫情中，多個國家（地區(qū)）的職業(yè)運(yùn)動員相繼受到感染。例如，西甲瓦倫西亞俱樂部發(fā)布官方通告，稱截至2020年3月17日，俱樂部約35%的雇員感染2019新型冠狀病毒（2019-nCoV）。在美國職業(yè)籃球聯(lián)賽中，包括魯?shù)稀じ曦悹?、凱文·杜蘭特等知名球星在內(nèi)的多名隊(duì)員新冠病毒檢測結(jié)果呈陽性。國內(nèi)，中國重劍隊(duì)于2020年3月20日發(fā)布通告，3名國家隊(duì)隊(duì)員確診感染新冠肺炎。研究發(fā)現(xiàn)，新冠肺炎在老年群體感染后的死亡率高于青年群體，并且淋巴細(xì)胞可能在其中發(fā)揮重要作用（Zhou et al.，2020）。這些現(xiàn)象引起人們對于如何提高免疫系統(tǒng)、抵抗病毒入侵的研究興趣。因此尋找較易實(shí)現(xiàn)且無副作用的方法來提高機(jī)體免疫系統(tǒng)功能成為亟待探索的重要問題。

免疫系統(tǒng)是細(xì)胞和分子組成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，其功能是保護(hù)宿主免受病毒和微生物侵襲，預(yù)防疾病。通過免疫因子殺滅被病毒感染的細(xì)胞和侵入的微生物，并可以殺滅腫瘤細(xì)胞。免疫細(xì)胞包括多種類型，其中自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞是機(jī)體最重要的免疫細(xì)胞之一，屬于大顆粒淋巴細(xì)胞，由骨髓中的早期先天性淋巴前體（EILP）發(fā)育而來，被認(rèn)為是先天性淋巴細(xì)胞（ILC）家族的創(chuàng)始成員。NK細(xì)胞以其強(qiáng)大的細(xì)胞毒性而聞名，并且具有通過自然的細(xì)胞毒性或通過抗體依賴性細(xì)胞毒性（ADCC）自發(fā)裂解腫瘤細(xì)胞的能力。20世紀(jì)70年代，NK細(xì)胞開始受到免疫學(xué)家的重視，并開展了運(yùn)動與NK細(xì)胞之間的交叉研究。例如，NK細(xì)胞與急性運(yùn)動或慢性運(yùn)動的關(guān)系。本文主要對運(yùn)動對NK細(xì)胞的影響以及NK細(xì)胞對下游病毒、炎癥等影響和機(jī)制作一個綜述，期望能對本次冠狀病毒感染疫情的防治提供有用的線索。

1 運(yùn)動對NK細(xì)胞的影響

一直以來，研究者主要從神經(jīng)內(nèi)分泌等角度對機(jī)體免疫系統(tǒng)的調(diào)控進(jìn)行研究，而運(yùn)動作為一種綜合性的能夠動員全身系統(tǒng)的方式，也能夠通過多種途徑對免疫系統(tǒng)，尤其是NK細(xì)胞產(chǎn)生影響。

1.1 運(yùn)動對NK細(xì)胞數(shù)量和活性的影響

研究表明，運(yùn)動能夠引起免疫系統(tǒng)的生理變化（何偉等，2002；黃孝瑛，1991；金錦萍 等，2007；劉淑慧 等，2002；馬濤 等，2010；陶瑀 等，2019；Simpson et al.，2015）。Nieman等（1989）的早期工作就引起了人們對運(yùn)動與免疫系統(tǒng)聯(lián)系的興趣，其研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)常中等強(qiáng)度鍛煉的人與久坐的人群相比，免疫力明顯增強(qiáng)，上呼吸道感染（URTI）的癥狀更少。對健身愛好者、跑步者的調(diào)查表明，經(jīng)常鍛煉的人群比久坐的人群更不易感冒（Nieman，2000；Shephard et al.，1995）。一項(xiàng)對547名成年人進(jìn)行的為期1年的流行病學(xué)研究表明，與不定期的中度到劇烈體育鍛煉的人相比，經(jīng)常性鍛煉的人患URTI的風(fēng)險降低了23%（Matthews et al.，2002）。此外，有研究證明，適度的運(yùn)動可以增加血液中NK細(xì)胞的百分比（王曉軍，2004）。因此，免疫力的增強(qiáng)可能是由于經(jīng)常鍛煉的人NK細(xì)胞的數(shù)量發(fā)生改變或功能得到了活化。在此方面，不少研究報(bào)告了不同的運(yùn)動類型、強(qiáng)度和時間對外周血中NK細(xì)胞數(shù)量和活性的影響。

1.1.1 時間依賴性

研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動的持續(xù)時間對先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)都具有深遠(yuǎn)的影響，而且NK細(xì)胞的數(shù)量和功能具有明顯的時間依賴性。一些研究者首先對NK細(xì)胞在運(yùn)動前后的變化進(jìn)行了探討。在一項(xiàng)研究中，30名健康成年男性參加了4種不同時間和強(qiáng)度的騎行運(yùn)動：1）65%O2max，30 min；2）30%O2max，60 min；3）75%O2max，60 min；4）65%O2max，120 min。分別在鍛煉之前和之后的3 min、30 min、2 h、24 h抽血測試。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動停止后3 min NK細(xì)胞的百分比立即增加并達(dá)到頂峰，運(yùn)動后30 min下降至運(yùn)動前以下水平，2 h后下降至最低值，而運(yùn)動后24 h逐漸恢復(fù)至基線水平（Kendall et al.，1990）。Nieman等（1992）安排10名健康男性以最大力量運(yùn)動30 s。分別于運(yùn)動前，運(yùn)動后即刻和1 h采集血液樣本發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動后即刻N(yùn)K細(xì)胞數(shù)量顯著上升，而1 h后低于運(yùn)動前水平。10名年輕男性以高等（80%O2max）與中等（50%O2max）強(qiáng)度跑步機(jī)運(yùn)動45 min，在運(yùn)動前和運(yùn)動后即刻，以及運(yùn)動后1 h、2 h和3.5 h采集血樣，分析NK細(xì)胞的數(shù)量和活性。結(jié)果顯示，兩種強(qiáng)度下，運(yùn)動后即刻的NK細(xì)胞比例增加，運(yùn)動后1 h和2 h均低于運(yùn)動前水平，運(yùn)動后3.5 h又恢復(fù)運(yùn)動前水平（Nieman et al.，1993）。Strasner等（1997）對8名健康成年女性（21～33歲）以80%O2max和 40%O2max的強(qiáng)度進(jìn)行自行車運(yùn)動，分別于運(yùn)動前、運(yùn)動后即刻、運(yùn)動后90 min和3 h采集外周血，發(fā)現(xiàn)兩種強(qiáng)度下運(yùn)動后即刻N(yùn)K細(xì)胞的百分比上升至最高點(diǎn)，90 min后下降至最低點(diǎn)，3 h后恢復(fù)至運(yùn)動前基線水平。Boas等（1996）則觀察了兒童人群的情況，研究對16名進(jìn)行過游泳訓(xùn)練的兒童與17名未進(jìn)行過游泳訓(xùn)練的兒童進(jìn)行30 s的Wingate無氧試驗(yàn)，運(yùn)動前和運(yùn)動后3 min和60 min檢測NK細(xì)胞活性和細(xì)胞數(shù)量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動后3 min的NK細(xì)胞數(shù)量和活性顯著上升，運(yùn)動后60 min逐漸下降至運(yùn)動前以下水平。Gabriel等（1992）進(jìn)一步對職業(yè)運(yùn)動員進(jìn)行了觀察，11名自行車運(yùn)動員在功率自行車上運(yùn)動60 s，在運(yùn)動前、運(yùn)動后即刻、15 min、30 min、1 h、2 h、4 h和24 h分別采集血樣。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，NK細(xì)胞運(yùn)動后即刻達(dá)到峰值，30 min下降至基線水平，運(yùn)動后2 h下降至基線水平以下，24 h再次到達(dá)基線水平左右。此外，有研究者還觀察了10名經(jīng)驗(yàn)豐富的馬拉松運(yùn)動員，受試者在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行了3 h的鍛煉，并在運(yùn)動前和運(yùn)動中1 h以及運(yùn)動后5 min、1.5 h、6 h和21 h收集血液樣本，與基線值對比后發(fā)現(xiàn)，NK細(xì)胞數(shù)量在運(yùn)動后1.5 h和21 h與基線值相比顯著降低。NK細(xì)胞活性在運(yùn)動后的1.5 h內(nèi)明顯低于基線水平；運(yùn)動后6 h，NK細(xì)胞活性顯著下降；運(yùn)動后21 h，NK細(xì)胞活性與基線水平無明顯差異（Berk et al.，1990）。而對經(jīng)常運(yùn)動的人和久坐的人在自行車上進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)漸進(jìn)式力竭運(yùn)動進(jìn)行對比，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動后NK細(xì)胞活性都能立即達(dá)到最高水平，在120 min后降至最低點(diǎn)，繼而在20 h內(nèi)緩慢恢復(fù)至運(yùn)動前水平（Brahmi et al.，1985）。還有研究對10～12歲常規(guī)訓(xùn)練的青春期女體操運(yùn)動員與年齡和成熟程度相近且未經(jīng)訓(xùn)練的女性進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)30 s最大無氧運(yùn)動結(jié)束時NK細(xì)胞數(shù)量均顯著升高，運(yùn)動后24 h恢復(fù)至運(yùn)動前水平，但仍有升高趨勢（Wolach et al.，1998）。

還有研究對運(yùn)動持續(xù)中的NK細(xì)胞進(jìn)行了觀察。久坐的男性進(jìn)行60%O2max60 min的劇烈運(yùn)動，在運(yùn)動前、運(yùn)動中30 min和60 min及運(yùn)動后30 min和120 min采集外周靜脈血樣品，檢測發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動中NK細(xì)胞數(shù)量不斷升高，至運(yùn)動結(jié)束后的瞬間達(dá)到最高點(diǎn)，30 min后下降至最低點(diǎn)，運(yùn)動后2 h呈上升趨勢但沒有恢復(fù)運(yùn)動前水平（Rhind et al.，1996）。Gannon等（1998）則讓 10名健康男性以65%O2max進(jìn)行2 h的自行車運(yùn)動，在運(yùn)動前與運(yùn)動中30 min、60 min、90 min和120 min以及運(yùn)動后4 h和24 h采血發(fā)現(xiàn)，NK細(xì)胞絕對數(shù)量在運(yùn)動中已經(jīng)開始逐漸上升，運(yùn)動后即刻數(shù)量到達(dá)最高值，運(yùn)動后4 h在基線以下，而在24 h恢復(fù)至基線以上。與相應(yīng)的運(yùn)動前相比，每當(dāng)運(yùn)動持續(xù)30 min，NK細(xì)胞的自然殺傷細(xì)胞毒活性（NKCA）都會顯著升高，并在運(yùn)動后4 h下降至基線以下，運(yùn)動后24 h恢復(fù)至運(yùn)動前水平附近（Gannon et al.，1998）。對15名年輕健康的志愿者在75%O2max的情況下進(jìn)行60 min的自行車運(yùn)動，并在運(yùn)動前和運(yùn)動中的數(shù)分鐘以及運(yùn)動后的2 h和24 h采集血液樣本，測試發(fā)現(xiàn)，在自行車運(yùn)動期間，NK細(xì)胞活性已明顯升高，在2 h后降至最低，并在24 h內(nèi)恢復(fù)至鍛煉前水平。Shinkai等（1992）對21名年輕男性在60%O2max下進(jìn)行60 min自行車運(yùn)動，每30 min收集一次血樣，包括運(yùn)動中30 min、60 min和運(yùn)動后30 min、60 min、120 min，然后進(jìn)行免疫學(xué)測試。結(jié)果顯示，在整個運(yùn)動過程中NK細(xì)胞數(shù)量不斷增加，運(yùn)動后即刻到達(dá)頂峰，之后數(shù)值不斷下降，60 min下降至最低點(diǎn)，繼而開始緩慢上升，2 h后仍未恢復(fù)到運(yùn)動前水平。這些研究都表明，在運(yùn)動過程中，NK細(xì)胞數(shù)量隨著運(yùn)動的持續(xù)而增加。

也有研究的結(jié)果在時間依賴性上略有不同。比如，有研究發(fā)現(xiàn)，NK細(xì)胞增加在運(yùn)動后2 h內(nèi)即恢復(fù)正常（Pedersen et al.，1990）。Brenner等（1999）對 8名健康男性隨機(jī)分配進(jìn)行3種不同形式的運(yùn)動（離心運(yùn)動、短時間劇烈運(yùn)動和長期運(yùn)動），分別采集運(yùn)動前、運(yùn)動后即刻、運(yùn)動后3 h、24 h和72 h的血樣，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，NK細(xì)胞數(shù)量和活性在運(yùn)動后即刻達(dá)到最高值，運(yùn)動后3 h內(nèi)恢復(fù)至運(yùn)動前的基線值，隨后的24 h和72 h不斷上升并超越基線值，在觀察過程中，NK細(xì)胞數(shù)量從未低于運(yùn)動前基線水平。

通過以上不同運(yùn)動階段、不同性別、不同年齡段以及不同人群的研究可以發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動本身對NK細(xì)胞數(shù)量和活性的影響具有時間依賴性。大部分研究表明，在運(yùn)動期間NK細(xì)胞數(shù)量和活性不斷上升，至運(yùn)動后即刻達(dá)到頂峰，表明NK細(xì)胞在運(yùn)動期間被募集到外周血中，隨著時間推移，在運(yùn)動后的0.5～2 h之間下降到最低水平后出現(xiàn)拐點(diǎn)，從下降轉(zhuǎn)為上升趨勢，一般到24 h都能恢復(fù)至運(yùn)動前水平。結(jié)果提示，在免疫力受損的“打開窗口”期間（運(yùn)動后3～72 h之間），病毒和細(xì)菌可能會入侵，從而增加亞臨床和臨床感染的風(fēng)險。因此，提倡在運(yùn)動結(jié)束后，尤其是長時間大強(qiáng)度的運(yùn)動后，應(yīng)做好一系列防護(hù)措施，如保暖，補(bǔ)充谷氨酰胺、維生素C/D和碳水化合物等（李家盈，1984；萬月紅等，2015），以保證身體在恢復(fù)期防止疾病的侵襲。

1.1.2 強(qiáng)度依賴性

除了時間依賴性外，研究發(fā)現(xiàn)，NK細(xì)胞的數(shù)量與運(yùn)動強(qiáng)度之間也存在一定的聯(lián)系。同等時間內(nèi)的不同強(qiáng)度的運(yùn)動對NK細(xì)胞的數(shù)量與活性有著不同的影響。

以上研究數(shù)據(jù)表明，運(yùn)動強(qiáng)度是影響NK細(xì)胞活性和數(shù)量的重要因素。強(qiáng)度越大，NK細(xì)胞數(shù)量和活性動員越多。但大強(qiáng)度訓(xùn)練后應(yīng)保證足夠的休息，避免在運(yùn)動后免疫功能處于低水平時病毒和細(xì)菌的攻擊。

1.1.3 運(yùn)動類型和模式依賴性

在運(yùn)動時間和強(qiáng)度依賴性的基礎(chǔ)上，國內(nèi)外運(yùn)動免疫學(xué)家還對不同運(yùn)動類型和不同運(yùn)動模式與NK細(xì)胞的關(guān)系進(jìn)行了探討。Brenner等（1999）對8名成年男性分別實(shí)施了 4 組實(shí)驗(yàn)：1）5 min，90%O2max，自行車；2）力量訓(xùn)練（臥推、肱二頭肌彎舉）3組，每組10次，60%～70%RM；3）2 h，60%O2max，自行車；4）靜坐組。在前3種鍛煉中，NK細(xì)胞數(shù)量和活性均顯著增加，但在運(yùn)動后3 h內(nèi)恢復(fù)至鍛煉前的基線值。其中在運(yùn)動后即刻N(yùn)K細(xì)胞數(shù)量增加最多的是第1組，其次是第3組，最后是第2組；NK細(xì)胞活性增加最多的是第3組，其次是第1組，最后是第2組。但是在所有類型的鍛煉中，每個NK細(xì)胞的細(xì)胞溶解活性都沒有明顯改變，表明細(xì)胞活性的變化主要取決于NK細(xì)胞數(shù)量的變化（Brenner et al.，1999）。

短時間無氧運(yùn)動模式：11名健康的運(yùn)動員在自行車測功機(jī)上進(jìn)行了60 s的劇烈運(yùn)動，運(yùn)動后即刻N(yùn)K細(xì)胞數(shù)量比運(yùn)動前增加了5倍（Gabriel et al.，1992）。10～12歲訓(xùn)練有素的女體操運(yùn)動員和未經(jīng)訓(xùn)練的女孩進(jìn)行30 s的全力無氧運(yùn)動，運(yùn)動后即刻N(yùn)K細(xì)胞數(shù)量增加了3倍左右（Wolach et al.，1998）。16名兒童進(jìn)行30 s的全力自行車運(yùn)動，運(yùn)動后即刻N(yùn)K細(xì)胞數(shù)量增加了大約5倍（Boas et al.，1996）。29名受試者參加了上下150個臺階的簡短訓(xùn)練，運(yùn)動后即刻N(yùn)K細(xì)胞數(shù)量大約增加了4倍（Millard et al.，2013）。這些研究表明，短時間無氧運(yùn)動模式能夠迅速增加NK細(xì)胞數(shù)量。

其他運(yùn)動模式：國內(nèi)學(xué)者虞定海等（2008）以中小強(qiáng)度的有氧運(yùn)動“健身氣功和五禽戲”為運(yùn)動模式，每天26～39 min，每周最少4次，持續(xù)鍛煉6個月，6個月后與運(yùn)動之前比較，實(shí)驗(yàn)組女性受試者NK細(xì)胞活性增加了19.52%，男性受試者顯著增加了32%。王曉軍（2004）對老年受試者進(jìn)行6個月的太極拳訓(xùn)練，血液NK細(xì)胞含量增加了7.18%，較對照組明顯提高；老年受試者在6個月的鍛煉后進(jìn)行了一次太極拳鍛煉，運(yùn)動前后血液NK細(xì)胞百分含量增加了16.48%，說明一次適量的運(yùn)動對于提高老年人的免疫機(jī)能，促進(jìn)身體健康，預(yù)防疾病具有積極的意義。

通過對以上文獻(xiàn)分析發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)類型和模式的運(yùn)動后即刻，NK細(xì)胞數(shù)量顯著升高并達(dá)到最高點(diǎn)（圖1），但不同的運(yùn)動類型和模式后升高的水平不一樣。升高值從高到低依次是長時間高強(qiáng)度運(yùn)動、短時間無氧運(yùn)動、抗阻運(yùn)動、中等強(qiáng)度運(yùn)動。長時間的中等強(qiáng)度運(yùn)動可使免疫細(xì)胞分布更加廣泛，功能也能持續(xù)提高，而長時間的劇烈運(yùn)動可能會導(dǎo)致免疫參數(shù)的輕微損害，例如，中性粒細(xì)胞功能、血清和粘膜免疫球蛋白水平、血漿谷氨酰胺濃度，以及自然殺傷細(xì)胞細(xì)胞毒性。這可能也是本次新冠肺炎疫情中職業(yè)運(yùn)動員感染率較高的原因之一。

圖1 運(yùn)動中免疫細(xì)胞的動員情況和影響因素（Idorn et al.，2016）Figure 1. Mobilization of Immune Cells and Influencing Factors during Exercise

2 運(yùn)動對NK效應(yīng)的作用機(jī)制

NK細(xì)胞受運(yùn)動的影響很大，運(yùn)動引起的NK細(xì)胞功能變化的機(jī)制主要涉及神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)之間的聯(lián)系。交感神經(jīng)系統(tǒng)活動的增加以及兒茶酚胺（例如，腎上腺素和去甲腎上腺素）的分泌是運(yùn)動過程中某些淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞亞型動員的主要原因。此外，運(yùn)動會增加下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）的活性，導(dǎo)致釋放促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素、腎上腺皮質(zhì)激素和皮質(zhì)醇，這些物質(zhì)對淋巴細(xì)胞的運(yùn)輸具有深遠(yuǎn)的影響（Okutsu et al.，2008）。研究表明，生理劑量的腎上腺素給藥，除了降低促分裂原反應(yīng)性外，還會導(dǎo)致外周血淋巴細(xì)胞亞群相對比例發(fā)生變化，因此可以模擬體內(nèi)的部分情況（Crary et al.，1983）。總之，運(yùn)動對免疫功能具有重要的調(diào)節(jié)作用。這些影響是由多種因素介導(dǎo)的，包括多種應(yīng)激激素、運(yùn)動誘導(dǎo)的炎癥細(xì)胞因子釋放以及血液流體動力學(xué)導(dǎo)致的細(xì)胞重新分布。下面根據(jù)運(yùn)動對NK細(xì)胞的幾種不同影響分別闡述其可能的機(jī)制。

2.1 運(yùn)動導(dǎo)致NK細(xì)胞數(shù)量升高的機(jī)制

普遍認(rèn)為，在血壓和心輸出量增加的基礎(chǔ)上所引起的切應(yīng)力作用，是外周淋巴計(jì)數(shù)增加的機(jī)制之一（Walsh et al.，2011）。研究發(fā)現(xiàn)，腎上腺素是在體育鍛煉和其他身體應(yīng)激期間將NK細(xì)胞募集到血液中的主要原因。一定強(qiáng)度和時間的運(yùn)動可使血液中的去甲腎上腺素（NE）和腎上腺素（E）升高，進(jìn)而作用于腎上腺素受體中的β2受體，該受體分布于血管平滑肌，能夠介導(dǎo)血管擴(kuò)張并影響免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞的運(yùn)輸和功能（Murray et al.，1992）。同時，運(yùn)動引起的急性交感刺激，導(dǎo)致免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞選擇性釋放到循環(huán)中，隨后使得細(xì)胞免疫功能發(fā)生改變。此外，運(yùn)動還可能通過增加的切應(yīng)力和不依賴于脾臟的β2腎上腺素能機(jī)制，將NK細(xì)胞從邊緣池轉(zhuǎn)移到血液中，此過程僅需數(shù)分鐘（Pedersen et al.，2000）。另有研究報(bào)道，NK細(xì)胞和單核細(xì)胞的迅速增加可能是由血流量和兒茶酚胺濃度增加而導(dǎo)致的（Gabriel et al.，1992）。

2.2 運(yùn)動導(dǎo)致NK細(xì)胞數(shù)量降低的機(jī)制

當(dāng)運(yùn)動結(jié)束后，血液重新分布到全身各個器官和組織，因此運(yùn)動后血液中NK細(xì)胞數(shù)量的快速下降可能歸因于歸巢機(jī)制。然而尚不清楚運(yùn)動后最初幾個小時內(nèi)NK細(xì)胞向哪個隔室或器官發(fā)生了遷移（Gabriel et al.，1992）。

2.3 運(yùn)動導(dǎo)致NK細(xì)胞活性升高的機(jī)制

研究發(fā)現(xiàn)，β-內(nèi)啡肽和運(yùn)動均可刺激NK細(xì)胞活性。一項(xiàng)研究對8名健康年輕女性進(jìn)行自行車運(yùn)動，并在隨機(jī)條件下在體內(nèi)注射安慰劑和阿片樣物質(zhì)拮抗劑納洛酮。安慰劑注射后的運(yùn)動伴隨著NK細(xì)胞活性的急劇增加，而注射納洛酮運(yùn)動后NK細(xì)胞活性不再顯著升高，這表明阿片樣物質(zhì)系統(tǒng)可能在生理應(yīng)激期間參與NK細(xì)胞的調(diào)節(jié)（Fiatarone et al.，1988）。動物實(shí)驗(yàn)表明，長期向腦內(nèi)注入β-內(nèi)啡肽可增強(qiáng)體內(nèi)NK細(xì)胞的活性，而納洛酮可消除這種作用（Jonsdottir et al.，1996）。而且體外實(shí)驗(yàn)也觀察到β-內(nèi)啡肽對NK細(xì)胞活性有明顯的刺激作用。如果與人外周血單核細(xì)胞或NK細(xì)胞一起孵育，β-內(nèi)啡肽會增強(qiáng)NK的活性（Mathews et al.，1983）。

有研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動期間NK細(xì)胞活性增加還與兒茶酚胺的分泌相關(guān)。高強(qiáng)度運(yùn)動條件下，升高的兒茶酚胺刺激NK細(xì)胞流入循環(huán)血中，這可通過外周血NK細(xì)胞活性的增加來反映。兒茶酚胺濃度隨著運(yùn)動逐漸升高，在運(yùn)動結(jié)束時達(dá)到最高點(diǎn)，隨后逐漸下降，到運(yùn)動后90 min時兒茶酚胺濃度與運(yùn)動前的基線水平相當(dāng)（Strasner et al.，1997）。在自行車運(yùn)動期間，腎上腺素增加，導(dǎo)致NK細(xì)胞活性增加和單核細(xì)胞亞群的重新分布，從而導(dǎo)致NK細(xì)胞功能改變。向8位健康受試者皮下注射0.2 mg腎上腺素后，外周單核細(xì)胞的NK細(xì)胞活性在15～30 min內(nèi)增加，而在接受0.2 ml生理鹽水注射的3名對照受試者中，未觀察到NK細(xì)胞活性的變化（Tonnesen et al.，1984）。

此外，細(xì)胞因子在NK細(xì)胞的功能中也發(fā)揮了重要作用。當(dāng)BMNC與干擾素-α（IFN-α）、白介素-2（IL-2）一起預(yù)孵育時，運(yùn)動期間的NK細(xì)胞活性均顯著增加，表明細(xì)胞因子具有刺激NK細(xì)胞毒性活性的作用（Pedersen et al.，1988）。

這些研究結(jié)果表明，運(yùn)動可以通過多種途徑提高NK細(xì)胞的活性。

2.4 運(yùn)動導(dǎo)致NK細(xì)胞活性降低的機(jī)制

研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動后2 h由于NK細(xì)胞亞群（CD16+）比例分布正常，而單核細(xì)胞比例增加了兩倍，因此NK細(xì)胞活性下降可能并非由于NK細(xì)胞池大小的變化。這一發(fā)現(xiàn)提示，單核細(xì)胞在劇烈運(yùn)動期間釋放的前列腺素是NK細(xì)胞活性下降的原因（Pedersen et al.，1988）。體外研究表明，藥理學(xué)濃度的甲基潑尼松龍和氫化可的松可抑制NK細(xì)胞功能，部分是通過抑制效應(yīng)細(xì)胞對靶細(xì)胞的粘附來實(shí)現(xiàn)的（Pedersen et al.，1986）。大劑量皮質(zhì)類固醇抑制NK細(xì)胞活性，其抑制的程度與類固醇濃度直接相關(guān)，與效應(yīng)細(xì)胞的數(shù)量成反比（Parrillo et al.，1978；Pedersen et al.，1984）。這些研究提示，單核細(xì)胞和皮質(zhì)醇是降低NK活性的主要因素。這可能是運(yùn)動導(dǎo)致NK細(xì)胞活性降低的機(jī)制。

總之，運(yùn)動能夠影響NK細(xì)胞的數(shù)量和活性（表1）。作為其中的潛在介質(zhì)，如兒茶酚胺、皮質(zhì)醇以及β-內(nèi)啡肽，其作用值得進(jìn)一步研究。在分子水平上，表觀遺傳學(xué)改變可能與NK細(xì)胞的功能變化有關(guān)。目前，由于使用了不同的運(yùn)動方式（類型，持續(xù)時間，強(qiáng)度和頻率），而且不同的測量時間點(diǎn)以及不同的檢測方法都限制了對NK細(xì)胞功能的研究。因此，有待進(jìn)一步深入研究以確定運(yùn)動對NK細(xì)胞功能影響的機(jī)制，更重要的是，應(yīng)進(jìn)一步研究運(yùn)動后NK細(xì)胞分布目的地。

3 NK細(xì)胞對健康的作用及其機(jī)制

NK細(xì)胞通過對病毒、腫瘤、炎癥等靶標(biāo)進(jìn)行作用，從而實(shí)現(xiàn)機(jī)體抗病毒、抗炎等功能，為防治類似冠狀病毒的感染起作用。

表1 運(yùn)動影響NK細(xì)胞數(shù)量與活性的機(jī)制Table 1 The Mechanisms underlying the Effect of Exercise on the Number and Activity of NK Cells

3.1 NK細(xì)胞對健康的作用

NK細(xì)胞是人體重要的免疫細(xì)胞，與抗腫瘤、抗病毒感染和免疫調(diào)節(jié)密切相關(guān)，在人體預(yù)防疾病發(fā)生和治療相關(guān)疾病中也起著關(guān)鍵的作用。

3.1.1 NK細(xì)胞與病毒

NK細(xì)胞是天然免疫系統(tǒng)的效應(yīng)細(xì)胞，在控制病毒感染中扮演著重要角色。最新研究表明，NK細(xì)胞可直接對病毒做出反應(yīng)，可在初次病原體接觸或接種疫苗后發(fā)展出記憶樣反應(yīng)，還具有形成適應(yīng)性免疫反應(yīng)的潛力。研究已經(jīng)明確，NK細(xì)胞通過非中和抗體介導(dǎo)的ADCC作為保護(hù)性疫苗反應(yīng)途徑的重要性（Haynes et al.，2012）。更為重要的是，與其他免疫細(xì)胞相比，NK細(xì)胞可以有效地區(qū)分病毒感染的細(xì)胞與正常細(xì)胞，而且無需事先致敏，并具有在適應(yīng)性免疫發(fā)生之前殺死病毒感染細(xì)胞的能力。因此NK細(xì)胞被募集和激活后，能夠在控制冠狀病毒、艾滋病毒（HIV）、乙型肝炎病毒（HBV）和淋巴細(xì)胞脈絡(luò)叢腦膜炎病毒（LCMV）、小鼠巨細(xì)胞病毒（MCMV）、急性登革熱病毒（DENV）感染中起著關(guān)鍵作用。

3.1.1.1 NK細(xì)胞與冠狀病毒

嚴(yán)重非典型呼吸綜合征（SARS）的一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查顯示，該病死亡率隨著年齡的增長變化很大。其病程似乎在兒童中很少導(dǎo)致致命結(jié)果，但老年人的死亡率卻很高，其中病死率為60歲以下的患者為13.2%，而60歲或以上的患者為43.3%，主要原因可能與年齡越大的人群免疫抵抗力越弱有關(guān)（Donnelly et al.，2003）。對新冠肺炎的流行病學(xué)調(diào)查顯示，新冠肺炎死亡患者具有以下特點(diǎn)：淋巴細(xì)胞減少，年齡普遍較大，存在多項(xiàng)慢性基礎(chǔ)疾?。ǜ哐獕骸⑻悄虿?、冠心病、凝血功能異常等）。而老年人治療效果較差可能是由于免疫系統(tǒng)減弱和炎癥增加（Zhou et al.，2020）。這兩次冠狀病毒疫情流調(diào)結(jié)果提示，淋巴細(xì)胞（包括NK細(xì)胞）可能在其中發(fā)揮重要作用。

3.1.1.2 NK細(xì)胞與HIV

NK細(xì)胞的成熟和發(fā)育可以進(jìn)一步增強(qiáng)HIV特異的ADCC活性（Parsons et al.，2014）。因此，ADCC是NK細(xì)胞控制HIV感染的有效因素。而通過治療性疫苗接種重建T細(xì)胞功能可以增強(qiáng)慢性HIV-1感染者的NK細(xì)胞活性。該發(fā)現(xiàn)為研究HIV-1免疫所涉及的適應(yīng)性免疫機(jī)制和先天性免疫機(jī)制之間的相互作用提供了新的見解，并揭示了在未來針對HIV-1的治療性疫苗策略中利用NK細(xì)胞功能的可能性（Jost et al.，2014）。

在HIV-1感染的情況下，NK細(xì)胞的功能并不局限于靶細(xì)胞的細(xì)胞毒性消除。通過識別感染HIV-1的細(xì)胞激活NK細(xì)胞，可能導(dǎo)致γ干擾素（IFN-γ）和巨噬細(xì)胞炎性蛋白-1β（MIP-1β）的分泌，影響抗病毒反應(yīng)并限制病毒傳播。在HIV感染的人源化小鼠模型中，以NK細(xì)胞依賴性方式使用IL-15超激動劑（IL-15與可溶性IL-15Rα結(jié)合）可有效阻斷HIV感染（Seay et al.，2015）。

此外，HIV感染的控制也與NK細(xì)胞有關(guān)，在刺激多功能CD8αPOSNK細(xì)胞后，NK細(xì)胞顯示出強(qiáng)有力的細(xì)胞毒性功能，并激活 IFN-γ的表達(dá)（Vieillard et al.，2010）。同時NK細(xì)胞在急性HIV感染早期在外周血中擴(kuò)張，可以在體外抑制HIV復(fù)制，還可以在感染者體內(nèi)調(diào)節(jié)免疫壓力，從而導(dǎo)致病毒逃逸（Alter et al.，2007）?；仡櫺匝芯孔C明，高功能CD8（+）NK細(xì)胞的數(shù)量與HIV相關(guān)的疾病標(biāo)志物呈負(fù)相關(guān)，并與疾病進(jìn)展延遲有關(guān)，這表明CD8（+）NK細(xì)胞代表了一種新NK細(xì)胞衍生的先天性免疫，與HIV感染的臨床轉(zhuǎn)歸有關(guān)（Ahmad et al.，2014）。

3.1.1.3 NK細(xì)胞與HBV

急性乙型肝炎和慢性乙型肝炎患者的肝臟中均富含NKp46陽性NK細(xì)胞。急性乙型肝炎患者外周血NK細(xì)胞比慢性乙型肝炎患者和健康人群外周血NK細(xì)胞表達(dá)更高水平的活化受體和更低水平的抑制受體，從而顯示出細(xì)胞溶解活性和IFN-γ產(chǎn)生的增加；急性乙型肝炎患者血清促炎細(xì)胞因子和趨化因子水平也較慢性乙型肝炎患者和健康人群升高。因此，在急性乙型肝炎患者中，IFN-γ和NKCA的增加與肝損傷和病毒清除有關(guān)（Zhao et al.，2012）。

將過表達(dá)顆粒酶H的NK細(xì)胞過繼轉(zhuǎn)移到HBV感染的小鼠中，能夠清除HBV（Tang et al.，2012）。而在感染了HBV的患者中發(fā)現(xiàn)，活化性受體NKG2D在HBV感染過程中部分也能通過激活NK細(xì)胞來調(diào)節(jié)免疫炎癥和抗病毒反應(yīng)（Wang et al.，2017）。通過阻斷免疫抑制細(xì)胞因子（包括IL-10和TGF-b）也可增強(qiáng)NK細(xì)胞在慢性HBV感染中的抗病毒功能（Peppa et al.，2010）。這些研究表明，NK細(xì)胞是針對B型肝炎免疫療法的有效靶標(biāo)。

3.1.1.4 NK細(xì)胞與LCMV、MCMV、DENV

在感染持續(xù)性LCMV的小鼠中，NK細(xì)胞的耗竭可能增強(qiáng)病毒特異性T細(xì)胞群的增殖或抗病毒活性，這表明NK細(xì)胞耗竭療法是提高免疫功能的有效途徑（Waggoner et al.，2014）。

NK細(xì)胞的反應(yīng)控制了IFN-α/β的正、負(fù)效應(yīng)與其他先天性細(xì)胞因子之間的平衡，以優(yōu)化MCMV免疫反應(yīng)的協(xié)調(diào)，表明NK細(xì)胞對MCMV感染的早期反應(yīng)能力至關(guān)重要（Robbins et al.，2007）。

DENV感染患者癥狀首次出現(xiàn)后，NK細(xì)胞被強(qiáng)烈激活并增殖。DENV感染患者的血漿和誘導(dǎo)的皮膚水泡中IL-18水平的升高，以及IL-18R下游伴隨的信號傳導(dǎo)，相應(yīng)的NK細(xì)胞亞群可以在急性感染早期定位于皮膚，這些結(jié)果代表了人類急性病毒感染期間NK細(xì)胞以前未出現(xiàn)的特征（Zimmer et al.，2019）。

這些研究結(jié)果表明，NK細(xì)胞對防治病毒感染具有非常重要的意義，也為進(jìn)行NK細(xì)胞治療提供了依據(jù)。

3.1.2 NK細(xì)胞與腫瘤

由于NK細(xì)胞具有無需事先致敏便有效區(qū)分和殺死異常細(xì)胞的能力，因此能夠?qū)δ[瘤發(fā)生產(chǎn)生作用。這種識別并迅速殺死腫瘤細(xì)胞的能力，提示NK細(xì)胞具有作為抗癌“活體藥物”的潛力。NK細(xì)胞控制癌癥的發(fā)展，主要在惡性轉(zhuǎn)化的初始階段，但在特定的腫瘤發(fā)生背景下，也可以在腫瘤轉(zhuǎn)化的最后階段起作用（Della Chiesa et al.，2016）。目前NK細(xì)胞介導(dǎo)癌癥治療的策略主要有以下幾個方面。

3.1.2.1 基于補(bǔ)體或抗體的治療

急性髓細(xì)胞性白血?。ˋML）：研究發(fā)現(xiàn)，使用臍血干細(xì)胞衍生的CD16（+）NK細(xì)胞在使用抗CD47抗體治療時，有效促使急性淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞凋亡（Valipour et al.，2020）；使用NKG2D配體MICA和抗CD20scfv嵌合蛋白可增強(qiáng)NK細(xì)胞介導(dǎo)的抗白血病細(xì)胞毒性重組蛋白，能通過NK細(xì)胞特異地裂解白血病細(xì)胞（Zou et al.，2018）；人原代急性髓系白血病細(xì)胞移植小鼠，經(jīng)CD16+NK-92細(xì)胞和抗CD123單克隆抗體照射后，存活率高于經(jīng)CD16+NK-92細(xì)胞和同型對照抗體照射的小鼠，因此，CD16+NK-92細(xì)胞系與以白血病干細(xì)胞抗原為靶點(diǎn)的抗體結(jié)合，可以提高AML相關(guān)臨床前模型的生存率（Williams et al.，2018）。

3.1.2.2 細(xì)胞因子修飾刺激NK細(xì)胞聯(lián)合過繼轉(zhuǎn)移的治療

肺癌：在細(xì)胞因子刺激的NK細(xì)胞和T細(xì)胞聯(lián)合過繼轉(zhuǎn)移后，能夠延長非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的生存期（Zhang et al.，2014）。此外，在同種異體、離體細(xì)胞因子刺激下或冷凍手術(shù)后的NK細(xì)胞過繼轉(zhuǎn)移后，晚期NSCLC患者的免疫細(xì)胞功能得到改善，生活質(zhì)量明顯提高（Iliopoulou et al.，2010；Lin et al.，2017）。

骨髓瘤：在高度危險的復(fù)發(fā)性骨髓瘤患者中注入新鮮NK細(xì)胞，然后每天給予IL-2后發(fā)現(xiàn)，在7名可評估的患者中，沒有與NK細(xì)胞輸注有關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，而同時大部分患者的疾病進(jìn)展速度顯著降低（Szmania et al.，2015）。

3.1.2.3 NK細(xì)胞募集和活化

胃癌：融合蛋白NKG2D-IL-15可以通過NK細(xì)胞的募集和活化，控制小鼠異種移植胃癌的生長（Chen et al.，2017）。

黑色素瘤：人dsNKG2D-IL-15可通過激活和募集小鼠NK細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞來延遲移植黑色素瘤的生長。

乳腺癌：活化的NK細(xì)胞抑制了腫瘤的形成和器官轉(zhuǎn)移，表明NK細(xì)胞負(fù)責(zé)抑制小鼠中乳腺細(xì)胞逐漸生長為腫瘤細(xì)胞。

3.1.2.4 聯(lián)合治療

通過常規(guī)放射、化學(xué)、靶向療法、離體刺激、基因修飾、抗體的組合使用，聯(lián)合自體或同種異體NK細(xì)胞和靶向NK細(xì)胞，可能會發(fā)現(xiàn)治療腫瘤更為有效的方法。例如，白血病：通過使用FMS樣酪氨酸激酶3（FLT3）特異地嵌合抗原受體（CAR）的自然殺傷細(xì)胞可以有效對B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病進(jìn)行靶向治療（Oelsner et al.，2019）。神經(jīng)母細(xì)胞瘤：研究發(fā)現(xiàn)，過繼的NK細(xì)胞療法與m3F8（鼠單克隆抗體）結(jié)合使用是安全的，并且在較高的細(xì)胞劑量下具有抗神經(jīng)母細(xì)胞瘤的作用（Modak et al.，2018）。

盡管腫瘤可能發(fā)展出多種機(jī)制來抵抗內(nèi)源性NK細(xì)胞的攻擊，但NK細(xì)胞的離體激活、擴(kuò)增和基因修飾都可以極大地提高其抗腫瘤活性，并使它們具有抵抗腫瘤微環(huán)境的能力。這些方法中的一些已被轉(zhuǎn)化為臨床試驗(yàn)，并支持在血液系統(tǒng)惡性腫瘤或?qū)嶓w瘤患者中進(jìn)行NK細(xì)胞輸注的臨床治療，已取得令人鼓舞的結(jié)果。除免疫療法外，最新研究表明，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞衰老的分子靶向藥物可以引發(fā)NK細(xì)胞監(jiān)控程序，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡（Ruscetti et al.，2018）。進(jìn)一步表明，NK細(xì)胞可能是未來多模式癌癥治療方法中的關(guān)鍵角色。

3.1.3 NK細(xì)胞與細(xì)菌

細(xì)菌廣泛分布于土壤和水中，或與其他生物（包括人類）共生。細(xì)菌對環(huán)境、人類和動物既有好處又有危害。細(xì)菌作為病原體，可導(dǎo)致破傷風(fēng)、傷寒、肺炎等疾??；也可用于制造食品，如奶酪、泡菜、醬油、醋、酒等。NK細(xì)胞在先天性免疫中非常重要，一般NK細(xì)胞能夠很快發(fā)現(xiàn)入侵的微生物并對其進(jìn)行清除或中和轉(zhuǎn)化，還能及時清除已經(jīng)被病毒感染的細(xì)胞。后來，人們發(fā)現(xiàn)NK細(xì)胞也能夠識別并響應(yīng)細(xì)菌感染的細(xì)胞。NK細(xì)胞在細(xì)菌感染中的作用已被明確確立，具有先天的抗菌免疫功能（Souza-Fonseca-Guimaraes et al.，2012）。

益生菌：有研究指出，益生菌顯著誘導(dǎo)NK細(xì)胞分裂，導(dǎo)致細(xì)胞因子大量分泌，在細(xì)胞分化和炎癥消退中起到重要作用。細(xì)菌的這種潛在平衡作用能夠?qū)⒒罨盘柋３衷谝粋€合理的區(qū)間，從而防止NK細(xì)胞過度或過低活化。益生菌還可調(diào)節(jié)活化的NK細(xì)胞，控制癌癥干細(xì)胞的分化，從而抑制腫瘤的生長，并減少炎癥性細(xì)胞因子的釋放。這些研究表明，非致病性細(xì)菌在人外周血單核細(xì)胞中誘導(dǎo)了獨(dú)特的免疫反應(yīng)（Bui et al.，2015）。

肺炎克雷伯菌：肺炎克雷伯菌的外膜蛋白A和鞭毛蛋白分別通過Toll樣受體2（TLR2）和Toll樣受體5（TLR5）發(fā)出信號，直接刺激人體NK細(xì)胞，誘導(dǎo)NK細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ，并在參與識別病原體相關(guān)分子模式誘導(dǎo)的激活中與IL-2和促炎性細(xì)胞因子協(xié)同作用。高度純化的NK細(xì)胞通過Toll樣受體TLR直接識別并響應(yīng)病原體成分，導(dǎo)致病原體死亡（Chalifour et al.，2004）。

金黃色葡萄球菌：通過采用野生型（WT）、IL-15基因敲除（KO）和NK細(xì)胞耗盡的小鼠模型，肺部被金黃色葡萄球菌感染后，WT小鼠氣道腔中的活化NK細(xì)胞顯著增加，并在肺中產(chǎn)生IL-15。因此確定了NK細(xì)胞在宿主防御肺部細(xì)胞外細(xì)菌感染中的關(guān)鍵作用，并暗示IL-15通過對NK細(xì)胞而非其他先天細(xì)胞的作用參與了這一過程（Small et al.，2008）。

分枝桿菌：從健康供體新鮮分離的NK細(xì)胞和NK細(xì)胞株中發(fā)現(xiàn)，NK細(xì)胞對結(jié)核分枝桿菌感染的單核細(xì)胞的裂解程度大于未感染的單核細(xì)胞，說明NK細(xì)胞對結(jié)核分枝桿菌感染的單核細(xì)胞具有殺傷活性（Vankayalapati et al.，2002）。NK細(xì)胞對感染的單核細(xì)胞的裂解能夠降低分枝桿菌感染的活力，表明NK細(xì)胞在預(yù)防或應(yīng)對分枝桿菌感染中非常重要（Katz et al.，1990）。

3.1.4 NK對自身免疫性疾病的影響

NK細(xì)胞屬于大型的粒狀淋巴細(xì)胞，是先天性和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)之間的重要紐帶，因此其功能、數(shù)量及活性的改變與多種自身免疫性疾病有關(guān)。

重癥肌無力（EAMG）：研究發(fā)現(xiàn)，NK細(xì)胞的過繼轉(zhuǎn)移通過抑制濾泡輔助性T細(xì)胞（Tfh）和生發(fā)中心B細(xì)胞來改善EAMG癥狀。NK細(xì)胞還可以通過誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡抑制 CD4+T細(xì)胞和 Tfh（Yang et al.，2019）。而且采用IFN-α治療重癥肌無力后，患者體內(nèi)NK細(xì)胞的活性增強(qiáng)（Bolay et al.，1998）。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）：通過對SLE患者NK細(xì)胞表型分析發(fā)現(xiàn)，部分患者NK細(xì)胞表達(dá)增殖標(biāo)記物Ki67出現(xiàn)頻率明顯高于健康供體。而且研究表明，細(xì)胞因子IL-15能夠促進(jìn)NK細(xì)胞Ki67的誘導(dǎo)。這些結(jié)果提示，NK細(xì)胞在調(diào)節(jié)SLE免疫介導(dǎo)的病理過程中起著重要作用，同時也為SLE的治療干預(yù)提供了可能的靶點(diǎn)（Hudspeth et al.，2019）。SLE患者血液中NK細(xì)胞的比例和總數(shù)量顯著降低，在SLE腎炎患者中更為明顯（Park et al.，2009）。這與血清IFN-α水平升高有關(guān)，IFN-α是一種細(xì)胞因子，可促進(jìn)SLE患者激活誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡（Huang et al.，2011）?；加谢顒有許LE的患者中CD56brightNK細(xì)胞的比例增加，這表明NK細(xì)胞在疾病的活躍期具有降低細(xì)胞毒性的能力，但增加了細(xì)胞因子的產(chǎn)生（Schepis et al.，2009）。

3.1.5 NK對炎癥的影響

NK細(xì)胞不僅是抵抗病毒感染和癌癥的第一道防線，還參與維持組織穩(wěn)態(tài)。近年來對NK細(xì)胞活化的研究表明，它們能夠?qū)M織損傷引起的炎癥刺激做出反應(yīng)，并有助于炎癥的發(fā)展和消退。

實(shí)驗(yàn)表明，小鼠自限性過敏性氣道炎癥模型在停止接觸過敏原后，嗜酸性粒細(xì)胞和T細(xì)胞被清除，同時肺和縱隔淋巴結(jié)NK細(xì)胞數(shù)量增加?？v隔淋巴結(jié)NK細(xì)胞被激活，開始表達(dá) CD27、CD11b、CD69、CD107a和 IFN-γ。同時NK細(xì)胞表達(dá)CMKLR1（一種促分解介質(zhì)resolvin E1的受體）并消耗NK細(xì)胞以降低了resolvin E1介導(dǎo)的過敏性炎癥的分解（Haworth et al.，2011）。

在丙型肝炎病毒（HCV）感染的情況下，肝細(xì)胞和庫普弗細(xì)胞（KC）均能夠釋放IL-1β和IL-18，而KC可以通過這種機(jī)制激活NK細(xì)胞（Pan et al.，2016；Zannetti et al.，2016）。雖然肝細(xì)胞死亡會加劇肝臟炎癥，但I(xiàn)L-18可以發(fā)揮保護(hù)功能從而限制肝臟損傷，IL-18的保護(hù)作用部分是由于激活NK細(xì)胞，并誘導(dǎo)激活程序性死亡受體1（PDL1）和凋亡相關(guān)因子配體（FasL）引起NK細(xì)胞記憶（Terme et al.，2012，Van den Boorn et al.，2016）。 NK細(xì)胞還可以通過在炎癥過程中分泌TNF-α和IL-22，而對肝組織再生產(chǎn)生有益作用，刺激肝細(xì)胞增殖以替代垂死的肝細(xì)胞（Cosgrove et al.，2008，Park et al.，2011）。

此外，NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性活性可以通過NKG2D受體與早期活化的HSC表達(dá)的RAE-1配體結(jié)合，從而殺死HSC衍生的成纖維細(xì)胞，抑制纖維化的發(fā)展（Melhem et al.，2006）。

3.2 NK細(xì)胞清除細(xì)胞靶標(biāo)的機(jī)制

NK細(xì)胞清除靶標(biāo)的機(jī)制主要包含以下途徑：1）釋放含有細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)酶的細(xì)胞毒性囊泡，包括絲氨酸蛋白酶顆粒酶B和造孔蛋白穿孔素，靶細(xì)胞上的受體結(jié)合和攝取這些囊泡后，導(dǎo)致細(xì)胞溶解；2）在激活受體結(jié)合后通過Fas配體或TRAIL死亡受體進(jìn)行信號傳導(dǎo)，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；3）釋放具有有效抗病毒和抗腫瘤活性的細(xì)胞因子（包括 IL-2、IL-15、IL-12和 IL-18）；4）IgG 抗體的恒定（Fc）結(jié)構(gòu)域，通過FcγRIIIA受體（CD16）與NK細(xì)胞結(jié)合而觸發(fā)ADCC。

4 結(jié)論

運(yùn)動與NK細(xì)胞之間具有緊密的直接聯(lián)系。運(yùn)動鍛煉增加了循環(huán)血中NK細(xì)胞的數(shù)量和活性，而NK細(xì)胞對運(yùn)動時間、強(qiáng)度和類型/模式都有一定的依賴性，如大強(qiáng)度長時間訓(xùn)練后的免疫抑制比其他運(yùn)動形式嚴(yán)重。因此，應(yīng)根據(jù)運(yùn)動對NK細(xì)胞的影響，合理安排訓(xùn)練計(jì)劃，并在訓(xùn)練后做好身體防護(hù)措施。未來的研究需要進(jìn)一步解決運(yùn)動誘導(dǎo)的NK細(xì)胞募集與循環(huán)的機(jī)制。更重要的是，應(yīng)探明運(yùn)動動員NK細(xì)胞后的目的地。NK細(xì)胞在宿主應(yīng)對病毒、炎癥、癌癥、自身免疫性疾病等方面有著突出的殺傷能力。目前，利用NK細(xì)胞開發(fā)的免疫療法越來越多，臨床試驗(yàn)的結(jié)果也令人鼓舞。未來通過運(yùn)動訓(xùn)練激活NK細(xì)胞可以作為一種抗病毒、腫瘤等疾病的預(yù)防和治療方法，從而預(yù)防類似冠狀病毒感染的疫情。將運(yùn)動訓(xùn)練與免疫功能、疾病的控制聯(lián)系起來，將可能成為未來的研究熱點(diǎn)之一。